Этические и правовые вопросы применения технологий редактирования генома в медицине (обзор)

Введение

Технологии редактирования генома (ТРГ): ZFNs, TALENs и CRISPR/Cas9 и другие являются мощными инструментами для внесения направленных изменений в геномную ДНК, а универсальность генетического кода позволяет подвергать модификации любых представителей живой природы: от бактерий и вирусов до высших растений, животных и человека. Это открывает широкие возможности для создания новых штаммов микроорганизмов-продуцентов, сортов растений и пород животных, обладающих особо ценными свойствами и устойчивых к болезням и неблагоприятным факторам [1, 2]. Новые методы позволяют находить решение актуальных медицинских проблем, таких как выяснение молекулярных механизмов заболеваний, диагностика и терапия ранее неизлечимых болезней (ВИЧ, онкологические и орфанные заболевания), а также контроль за распространением переносчиков трансмиссивных инфекционных заболеваний (малярии, сонной болезни, лихорадки и т.п.) [3, 4].

Однако такие беспрецедентные возможности ТРГ и механизмы их международного регулирования были скомпрометированы выполнением наследуемого редактирования генома зигот человека и рождением детей с измененным геномом в 2018 г. в Китае [5]. Оправданные опасения о возможном значимом влиянии ТРГ на экологию, социум и здоровье человека неизбежно будут находить отражение в ужесточении механизмов контроля, как внутренних, так и внешних (позиция академического сообщества и совершенствование нормативной базы соответственно). При этом достижение международного консенсуса по правовым и этическим вопросам применения ТРГ сильно осложнено большой вариабельностью социокультурных условий и уровня развития биологических наук в разных странах. Несмотря на всю остроту проблемы, часть стран по-прежнему не выработала четкой позиции по законодательному регулированию ТРГ.

Растущая популярность ТРГ и необходимость понимания исследователями этических и правовых аспектов их применения побудили нас обобщить имеющуюся информацию по биоэтическим и нормативно-правовым аспектам применения ТРГ в области медицины в Российской Федерации и в мире. Следует отметить, что представленные в обзоре данные не претендуют на всеобъемлемость и доскональность, поскольку сами ТРГ и регулирующие их нормативные акты постоянно развиваются и совершенствуются.

Обоснование необходимости и основные подходы к этическому и правовому регулированию технологий редактирования генома

В 2015 г. выпускник Чикагского университета Джошуа Зайнер (Josiah Zayner) наладил выпуск коммерческих наборов из инструментов и материалов, которые позволяют в домашних условиях редактировать геномы бактерий, дрожжей и других организмов с использованием системы CRISPR/Cas9 [6]. Сам по себе выпуск данных наборов был направлен на популяризацию последних достижений генной инженерии, опасности они не представляли, однако прекрасно продемонстрировали ту легкость, с которой ТРГ могут быть использованы вне лабораторий, в том числе как потенциальное биологическое оружие. Настороженность общества переросла в ощущение прямой угрозы, исходящей от ТРГ, после получения из Китая сообщений о рождении в 2018 г. девочек-близнецов с отредактированным геномом [5]. Стремительное развитие ТРГ и наличие прецедента их недобросовестного применения для наследуемого редактирования генома человека потребовали оперативного принятия строгих, недвусмысленных и продуманных национальных и международных правовых норм, которые в то же время не препятствовали бы развитию ТРГ, справедливому и обоснованному их применению в науке и в медицине.

По праву одним из первых шагов к регуляции генно-инженерных технологий можно считать конференцию 1975 г. в Асиломаре (США). В ходе ее работы были выработаны критерии безопасности и механизмы ее обеспечения при внесении изменений в генетическую программу живых организмов [7]. Сформулированные принципы и критерии могут служить основой и для создания современных рекомендаций по надлежащей работе с ТРГ [7–9]. Однако для сохранения актуальности и обеспечения условий добросовестного и осторожного использования данных технологий эти регуляторные принципы нуждаются в своевременном пересмотре и дополнении.

Колоссальный рост интереса к ТРГ вкупе с отсутствием четкого понимания места новых технологий в правовом поле подтолкнули мировое сообщество к необходимости проведения международных саммитов по редактированию генома человека (1^st and 2^nd International Summit on Human Genome Editing, 2015 и 2018 гг.) [10, 11] с целью разработки международных правовых и этических норм, регулирующих ТРГ, а также создания ряда институтов для контроля за их соблюдением. В то же время основными препятствиями для достижения мирового консенсуса являются национальные особенности подхода к оценке потенциально опасных продуктов и технологий, различные технические возможности и несхожие точки зрения на некоторые ключевые этические вопросы в разных странах.

Прежде всего каждое государство согласно существующей системе правового регулирования самостоятельно решает, как контролировать новые технологии/продукты: считать их опасными или безопасными до тех пор, пока не доказано обратное [12]. С одной стороны, поспешная трансляция перспективной, но недостаточно изученной технологии в клинику порой может привести к трагедии. Так, в 1999 г. во время проведения клинических исследований по аденовирусной доставке гена орнитин-транскарбамилазы в результате нежелательной иммунной реакции в университете Пенсильвании погиб один из испытуемых — Джесси Гелсингер [8, 13]. Известно и о случаях развития лейкемии у реципиентов, которым в ходе клинических исследований терапии Х-сцепленного тяжелого комбинированного иммунодефицита (SCID-X1) трансплантировали гематопоэтические стволовые клетки, модифицированные с помощью интегрирующихся в геном ретровирусов (доставка гена IL-2Rγ) [9, 14]. Эти случаи значительно замедлили внедрение в клинику вирусных векторов для генной терапии.

С другой стороны, переоценка рисков и чрезмерно жесткие законодательные ограничения препятствуют накоплению научного знания [15] и ограничивают развитие фундаментальных и трансляционных исследований. Так, в начале 2000-х гг. результаты дискуссии о человеческих эмбриональных стволовых клетках в США привели к запрету ряда работ с использованием эмбрионального материала человека, что, по мнению многих специалистов, негативно повлияло на развитие этой области науки [16]. В настоящее время во многих странах ограничены работы по редактированию герминативных клеток, зигот и эмбрионов, что обусловлено недостаточной изученностью отдаленных последствий применения ТРГ. Однако полный запрет научных исследований в данной области сузит возможности разработки новых подходов к терапии наследственных заболеваний [15, 17], а длительные задержки регистрации или запрет на разработку новых технологий и продуктов означают постоянное использование более старых и потенциально менее безопасных продуктов, что также снижает и заинтересованность бизнеса в финансировании перспективных исследований и разработок в этой области [18].

Оптимальным, по-видимому, является соблюдение баланса между этими двумя подходами, поскольку каждый из них в случае неадекватного применения может задержать развитие ТРГ и науки в целом. Одним из возможных примеров адекватного правового регулирования может служить так называемое условное одобрение, которое представляет собой компромисс между свободным прогрессом науки и общественно-государственным контролем за ним. Этот подход предполагает определение степени риска (высокий/средний/низкий) новой технологии или препарата, а при низком или среднем уровне дает возможность ограниченного применения их в клинике еще до получения полных данных об эффективности/безопасности (США, Япония, Южная Корея, Сингапур). В большинстве случаев при использовании данного подхода существует механизм автоматической отмены «одобрения», если в ходе исследований не были достигнуты ожидаемые результаты по эффективности или не были снижены риски применения технологии или препарата.

Модель «условного одобрения» ранее было предложено использовать в некоторых юрисдикциях [19, 20] для генно-терапевтических, клеточных и тканеинженерных продуктов. Критериями оценки степени риска явились следующие факторы: аутологичность или аллогенность используемых клеток, степень их модификации, самостоятельное их применение или в комбинации с другими препаратами [8]. Предположительно аналогичный подход можно будет использовать для коммерциализации продуктов, основанных на применении ТРГ. Потенциал таких продуктов в настоящий момент изучается в рамках клинических испытаний: от лечения ВИЧ-инфекции и болезней крови путем модификации гемопоэтических стволовых клеток [3, 21] до терапии B-клеточных лимфом с помощью CAR-Т-лимфоцитов [22] и буллезного эпидермолиза генетически модифицированными эпителиоцитами [23].

Значимым различием в контроле развития новых областей науки и технологии в разных юрисдикциях является и сосредоточение законодательных норм на регулировании собственно инновационной технологии или полученных с ее помощью конечных продуктов [8]. При этом зачастую бывает сложно определить, какой путь является более эффективным. В случае регулирования технологии есть вероятность пере- или недооценить ее опасность или же оставить без должного регламентирования альтернативные способы ее применения. Регулирование производства, оборота и использования конечных продуктов в свою очередь требует значительно бóльших ресурсов, а также может способствовать созданию негативного информационного фона в связи с подозрениями, что государство игнорирует потенциально опасную технологию.

На сегодняшний день накоплено пока недостаточно опыта по контролю безопасности организмов, модифицированных с помощью ТРГ, однако данные по трансгенным организмам (генно-модифицированным объектам — ГМО, полученным с помощью технологий рекомбинантных ДНК) демонстрируют преимущества отказа от регуляции, ориентированной на технологию, в пользу тщательного контроля безопасности и качества каждого из полученных ГМО. Показано, что подавляющее большинство ГМО безопасно и обладает предполагаемыми свойствами [18, 24], однако для некоторых зафиксированы эффекты, которые трудно было предвидеть. Так, повышение продуктивности генетически-модифицированных бактерий, производящих L-триптофан (Showa Denko K.K., Япония), привело к неферментативной внутриклеточной димеризации триптофана и его предшественников с образованием высокотоксичного продукта. Допуск на рынок биологически активной добавки, содержащей такой L-триптофан, без должной оценки ее безопасности только в течение 3 мес привел к гибели 37 и инвалидизации более 1500 человек [25].

Однако безопасность ГМО определяется не использованной технологией, а характером модификации (мутагенез, транс- или цисгенез, ТРГ). Выключение или активизация работы определенных генов, даже без трансгенеза (вставки ДНК из эволюционно далеких организмов), может привести к разбалансировке сигнальных и метаболических каскадов, к изменению способности организма усваивать/накапливать питательные вещества и выводить продукты обмена и токсины, к изменению патогенности, устойчивости, инвазивности и т.п. [26]. В этом свете утверждение о большей безопасности случайного (мутагенез) или направленного (редактирование генома) вмешательства в наследственный материал модифицируемых организмов по сравнению с трансгенезом сомнительно [13, 27]. Есть определенные аналогии между характером изменений в ДНК, получаемых в ходе мутагенеза или редактирования генома, и изменениями, наблюдаемыми в природе [27–29], однако далеко не все природные мутации обладают положительными эффектами.

Соотношение подходов регулирования на уровне технологии или конечного продукта в различных странах индивидуально (рис. 1), причем выбранный подход в основном и регламентирует любые сферы применения ТРГ: от модификации растений до внесения наследуемых изменений в геном человека. Примером страны, где достаточно успешно применяют продукт-ориентированный подход, является США: каждый из новых препаратов считается потенциально опасным, проходит одни и те же этапы исследований и регулируется в зависимости от механизма действия [8]. Важной особенностью надзора на уровне конечного продукта является возможность контролировать его корректное, надлежащее применение в клинике [8].

---

Рис. 1. Карта распределения соотношения продукт- и технология-ориентированных подходов для регуляции ГМО и ТРГ в отдельных странах мира

---

Помимо упомянутых подходов развиваются альтернативные системы правового регулирования, предназначенные для более эффективного и гибкого контроля изучения новых модифицированных организмов и полученных из них продуктов [30–32]. Все они представляют собой аналог «условного одобрения» и базируются на стратификации рисков в зависимости от степени модификации (от незначительной до трансгенеза) и приобретения ГМО свойств токсичности, инвазии или устойчивости [29].

В качестве источников регуляторных норм могут выступать как государство (через законотворческую деятельность), так и профессиональное сообщество (через выработку рекомендаций и директив) [8]. Активное привлечение к разработке закона профессионального сообщества или принятие во внимание его мнения позволяют сделать регуляцию более гибкой и способной оперативно реагировать на изменение ситуации при сохранении темпов проведения исследований [8].

Помимо правовой регуляции ТРГ их применение во многом определяется совокупностью этических норм, принятых на международном уровне (Декларация о правах человека, Рекомендации по проведению клинических исследований), в рамках страны или профессионального сообщества (кодексы, рекомендации и пр.) [33–35]. Этические принципы применения ТРГ в основном касаются редактирования генома герминативных и эмбриональных клеток человека и животных, а также редактирования генома соматических клеток человека в терапевтических целях. Первостепенным этическим принципом при работе с ТРГ является оценка обоснованности проводимых исследований с учетом баланса позитивных и негативных последствий для социума, индивидуума или объекта, подвергающегося модификации [36]. Необходимость применения других этических принципов определяется объектом модификации. Стоит также отметить, что существующие этические нормы не являются универсальными для всех стран мира и во многом определяются социокультурными особенностями конкретных социумов и народов, что наряду с различием в правовых подходах к регуляции новых технологий затрудняет достижение международного консенсуса по вопросам контроля за применением ТРГ.

Глобально этическое и правовое регулирования применения ТРГ носят взаимодополняющий характер, различаясь источниками формирования норм и степенью детализации путей контроля безопасности.

Нормативно-правовое регулирование редактирования генома животных и растений в медицинских целях

Использование ТРГ для генной модификации микроорганизмов, животных и растений позволяет не только снизить остроту глобального дефицита пищи и чистой пресной воды, но и найти решение для многих медицинских проблем. Так, с помощью ТРГ можно повысить пищевую ценность сельскохозяйственных культур, обеспечить продукцию ими клинически значимых антигенов с целью пассивной иммунизации или увеличить доступность и безопасность органов для ксенотрансплантации от животных людям. В 2017 г. были опубликованы результаты применения технологии CRISPR/Cas9 для инактивации эндогенных ретровирусов и выключения генов главного комплекса гистосовместимости I типа в геноме свиньи с целью снижения отторжения трансплантированных органов животного иммунной системой организма-реципиента и уменьшения случаев развития опухолевых заболеваний, обусловленных наличием эндогенных ретровирусов в геноме свиней [18]. В настоящий момент органы этих свиней успешно проходят исследования в рамках экспериментальной трансплантации приматам.

Еще одним перспективным подходом применения ТРГ живых организмов (не человека) в интересах профилактической медицины является технология генетического дрейфа (gene drive), которая предположительно позволит контролировать распространение трансмиссивных заболеваний (малярии, лихорадок Денге, Зика и пр.) [4, 18].

Сам факт генетической модификации животных и растений и неуклонный рост таких событий [26] порождают ряд проблем: оценка безопасности полученных ГМО для человека, животных и окружающей среды, контроль за использованием и распространением ГМО [4], а также оценка правового статуса, особенно вследствие их гуманизации. Это делает необходимым выстраивание адекватного регулирования как самих ТРГ, так и полученных с их помощью продуктов. Многие страны уже выработали свои официальные позиции по данным вопросам.

Так, в США правовое регулирование направлено на конкретные биотехнологические продукты [37], а ключевым документом, регламентирующим биотехнологию, является Coordinated Framework for the Regulation of Biotechnology [38]. Безопасность организмов, модифицированных в медицинских целях, контролируют Food and Drug Administration (FDA) и Environmental Protection Agency (ЕРА). EPA оценивает безопасность модифицированного организма для окружающей среды, а FDA анализирует безопасность ГМО как источника питания и медицинских изделий для человека и животных с учетом возможных долгосрочных эффектов [28, 29]. Контроль над генетически-модифицированными насекомыми и их выпуском в окружающую среду в США осуществляет Animal and Plant Health Inspection Service (APHIS) [26].

В Канаде, Аргентине и Индии ГМО отдельно не регулируются. Опасность каждого конкретного ГМО для людей и окружающей среды оценивается индивидуально вне зависимости от способа его получения [29, 37, 39].

В Европейском союзе сложилась законодательная база, основанная на Директиве 2001/18/EC, регламентирующей применение технологии генной инженерии вне зависимости от характеристик конечного продукта [18, 40–42]. Предполагается, что отсроченные эффекты применения ТРГ недостаточно исследованы, поэтому все организмы, подвергнутые их воздействию, подлежат тщательному изучению и строгому контро­лю [32]. Многие страны, включая Австралию, Новую Зеландию и Китай, пока не определились с подходом к регулированию ТРГ и получению ГМО [37].

В Российской Федерации согласно Федеральным законам №149-ФЗ (от 17.12.1997), №7-ФЗ (от 10.01.2002) и №86-ФЗ (от 05.07.1996, в ред. от 29.06.2017) [43–45] преобладает подход, направленный на контроль технологии, а не конкретного продукта: запрещено выращивание, разведение и выпуск в окружающую среду организмов, геном которых был изменен с использованием методов генной инженерии и которые содержат чужеродный генетический материал, за исключением выращивания и разведения таких организмов для проведения экспертиз и научно-исследовательских работ. Ввоз ГМО в страну не запрещен, однако Минздрав России и Росздравнадзор осуществляют контроль над ГМО, входящими в состав или используемыми при производстве лекарственных средств или изделий для медицинского применения [45].

На территории Евразийского экономического союза (ЕАЭС) отсутствует специальное регулирование ТРГ, однако существуют правовые нормы, регламентирующие регистрацию, оборот и использование ГМО вне зависимости от способа их создания, но с учетом потенциальных рисков применения для окружающей среды и человека [46].

Более подробный перечень законодательных норм и учреждений, регулирующих использование ТРГ с целью модификации генома растений и животных, а также оборот и применение полученных ГМО в отдельных странах, приведен в таблице, приложениях 1, 2.

---

Правовые институты и законодательные нормы, регулирующие использование технологий редактирования генома с целью модификации генома растений, животных, соматических и герминативных клеток человека в отдельных странах

---

Достаточно непростым с точки зрения этических принципов является создание линий животных с модификациями генома, провоцирующими их страдания и преждевременную гибель, однако, как правило, такие линии позволяют моделировать различные неизлечимые заболевания человека с целью поиска новых подходов к лечению, что в некоторой степени оправдывает проведение таких исследований.

Биоэтическое и правовое регулирование редактирования генома соматических клеток человека

Возможности ТРГ позволяют применять их и для модификации генома соматических клеток человека. Такие модификации могут быть внесены как в исследовательских целях для установления функций отдельных генов и белков [47–49], прояснения механизмов биологических процессов и выяснения этиологии и патогенеза заболеваний [50–52], так и для профилактики и терапии ранее не излечимых заболеваний. Редактирование генома соматических клеток человека в терапевтических целях возможно проводить как ex vivo, так и in vivo. На данном этапе развития науки модификация ex vivo предпочтительней, поскольку можно оценить ее эффективность и точность, а также обогатить популяцию клеток перед имплантацией [53]. Соматические клетки с модифицированным ex vivo геномом успешно применяются в клинических исследованиях по терапии ВИЧ-инфекции и болезней крови [17, 18], буллезного эпидермолиза [23] и онкологических заболеваний [22, 54].

Редактирование генома in vivo является практически единственным возможным подходом для слабо обновляющихся видов тканей (нервная, мышечная, миокард), хотя и не позволяет оценить эффективность и точность модификации целевых клеток, а также несет потенциальную угрозу модификации гамет [55]. Появляются данные о том, что в Китае начались первые клинические исследования применения системы CRISPR/Cas9 для коррекции нарушений в геноме соматических клеток ex vivo и in vivo [56], а фирма Editas Biotechnologies (США) планирует начать клиническое исследование с использованием данной системы in vivo для профилактики развития наследственного заболевания (сцепленного с полом амавроза Лебера) [57]. На стадии разработки находятся стратегии использования ТРГ in vivo с целью лечения гемофилии B, мукополисахаридоза I, муковисцидоза, миодистрофий и других наследственных патологий [50].

Разновидностью редактирования генома in vivo является профилактика наследственных заболеваний плода путем модификации его клеток in utero. Показано [58], что пренатальное вмешательство более эффективно предотвращает развитие наследственной патологии, чем редактирование генома новорожденного ребенка. При этом риск непредумышленной модификации половых клеток плода может быть снижен проведением процедуры на сроках развития плода после 14–15 нед, когда половые клетки уже пространственно обособлены от соматических [59, 60].

Для снижения вероятности умышленного или непреднамеренного причинения вреда отдельным лицам и обществу в целом необходимо в ближайшее время адаптировать существующее законодательство или предложить новые законы, которые позволили бы эффективно регулировать данную быстро развивающуюся область науки. Основой такой законодательной базы могут служить директивы и рекомендации World Medical Association (WMA), Department of Health and Human Services (HHS) (США), Совета Европы и др. [34, 61–63], регламентирующие права пациента, общие положения и этические аспекты проведения клинических исследований. Результирующий документ в особом порядке должен контролировать исследование новых ТРГ (и способов доставки) для коррекции соматических патологий на безопасность для их исследователей и окружающей среды, а также на способность непредумышленного редактирования генома половых клеток человека in vivo [50, 64, 65].

Создание мировых стандартов проведения клинических исследований контролирует Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) [8]. Анализ существующих законов, а также потенциала самих ТРГ показал, что этические и правовые нормы, разработанные для клинических исследований генотерапевтических и клеточных продуктов, в основном подходят для регуляции редактирования генома соматических клеток человека в терапевтических целях [66]. Однако достаточно высокая вероятность случайной, нецелевой модификации ДНК (особенно при редактировании in vivo) требует введения дополнительных стандартов и методов контроля, которые пока не разработаны [50]. В то же время попытки приостановить прогрессирование или исцелить неизлечимую ранее болезнь с использованием любой, пусть и несущей определенный риск здоровью технологии с нашей точки зрения этически оправданы и требуют более мягкого правового регулирования ТРГ для соматических клеток.

В сложившейся ситуации European Medicines Agency (EMA) заявило о проведении в ближайшее время дополнительных публичных слушаний с целью обновить существующие директивы (действующие 2001/20/EC и 2001/83/EC, дополнение №1394/2007 к Регламенту (EC) №726/2004) по проблеме использования клеток с отредактированным геномом [12].

В Великобритании регулирование генных и клеточных препаратов и одобрение проведения их клинических исследований осуществляют Gene Therapy Advisory Committee (GTAC) и отделы Department of Health & Social Care UK: Health and Safety Executive Scientific Advisory Committee on Genetically Modified Organisms, Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA), Human Tissue Authority (HTA). Порядок проведения клинических исследований определяется U.K. Clinical Trials Regulations [67]. GTAC участвует в оценке и одобрении этических аспектов клинических исследований в области регенеративной медицины, HTA контролирует безопасность и этическую сторону вопроса оборота человеческих органов и тканей, а также лицензирует организации, принимающие в этом участие. MHRA контролирует производство и распространение перспективных медицинских изделий [50, 68, 69]. Значительную роль в Великобритании играет популяризация и общественное обсуждение новых медицинских технологий в рамках Public Engagement Day (День общественного участия), ежегодно организуемого одним из подразделений Department of Health & Social Care UK: British Society for Gene and Cell Therapy (BSGCT) [70].

В США контроль за проведением клинических исследований нового препарата для генной терапии или редактирования генома осуществляют NIH Recombinant DNA Advisory Committee (RAC), U.S. Food and Drug Administration и ее подразделения: Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) и Office of Tissues and Advanced Therapies. На уровне научных и медицинских учреждений дополнительный контроль выполняют локальные Institutional Review Board (IRB) и Institutional Biosafety Committee (IBC) [50]. RAC обеспечивает всестороннее обсуждение протокола исследования в обществе и среди экспертов, дает рекомендации по проведению клинических исследований и имеет право одобрять процедуру доставки рекомбинантных ДНК и компонентов ТРГ, в то время как IRB оценивает протоколы исследования, потенциальную пользу и риски его проведения и на основании этого одобряет проведение конкретного исследования в данном учреждении и включение в него испытуемых [50, 53]. CBER регулирует продукты и средства доставки для генной терапии, а после завершения клинического исследования FDA и CBER мониторируют состояние участников исследований, чтобы вовремя выявить потенциальные отсроченные побочные эффекты [71]. Помимо этого The Cellular, Tissue and Gene Therapies Advisory Committee, финансируемый FDA, рассматривает и оценивает всю доступную информацию о безопасности, эффективности и надлежащем использовании генной и клеточной терапии широкого спектра патологических состояний. Контроль на нескольких уровнях увеличивает вероятность проведения всесторонней и непредвзятой экспертизы до начала и в ходе клиничес­ких исследований [50].

Food and Drug Administration как главным регулятором генно-инженерных продуктов (от плазмид до ex vivo модифицированных клеток) были изданы несколько сборников рекомендаций для исследователей: Points to Consider и Considerations for the Design of Early-Phase Clinical Trials of Cellular and Gene Therapy Products [72, 73].

Протоколы FDA в некоторых случаях позволяют проводить ускоренное одобрение испытываемых препаратов, в том числе из области клеточной терапии и регенеративной медицины, на основе предварительных результатов клинических исследований и данных, полученных из внешних источников (например, результаты исследований аналогичного препарата), или при наличии у препарата уникального потенциала для лечения тяжелого или угрожающего жизни заболевания [74].

В Сингапуре, Японии и Южной Корее регулирование клинических исследований генно-терапевтических препаратов во многом схоже с таковым в США. Как и в США, в этих странах существует механизм «условного одобрения» для продуктов регенеративной медицины [50].

В настоящее время законодательство в Китае еще не обеспечивает полного регулирования применения ТРГ в медицинских целях, поэтому в этой области используются руководящие принципы, разработанные China Food and Drug Administration (CFDA) и регламентирующие генную и клеточную терапию, а клинические и доклинические исследования проводятся по аналогии с такими же процедурами в США. Помимо CFDA в надзоре за применением ТРГ будет участвовать Health and Family Planning Commission (HFPC) [50].

В России пока не сформировано отдельного законодательного регулирования медицинского применения ТРГ, а в существующих законах нет в явном виде правил, регламентирующих применение данных технологий. Наиболее вероятная область медицинского применения ТРГ — редактирование генома соматических клеток ex vivo — попадает под регулирование Федерального закона №180-ФЗ «О биомедицинских клеточных продуктах» и его подзаконных актов [75, 76].

Применение ТРГ в виде лекарственных средств для модификации генома in vivo или in utero может попадать в сферу регулирования Федеральных законов №61-ФЗ и №86-ФЗ: «Об обращении лекарственных средств» [77] и «О государственном регулировании в области генно-инженерной деятельности» соответственно [45]. Стоит сказать, что применение ТРГ с целью редактирования соматических клеток человека in vivo и ex vivo в РФ также не противоречит и закону №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» в его нынешней редакции [78].

На территории Таможенного союза, как и в случае регуляции ГМО, отсутствует специальное регулирование терапевтических препаратов на основе ТРГ, однако препараты, полученные с помощью ТРГ, подпадают под действие правового акта «Правила проведения исследований биологических лекарственных средств на территории Евразийского экономического союза», утвержденного решением совета Евразийской экономической комиссии №89 от 03.11.2016 [79]. Данный нормативный акт раскрывает основные положения контроля за оборотом генотерапевтических препаратов, препаратов на основе соматических клеток и препаратов тканевой инженерии с учетом рисков их применения для окружающей среды и человека.

Более подробный перечень законодательных норм и институтов, регулирующих применение ТРГ в области редактирования генома соматических клеток человека в отдельных странах, см. в таблице.

Нормативно-правовое регулирование редактирования генома герминативных клеток, зиготы и эмбриона на ранних стадиях развития

Помимо редактирования соматических клеток ТРГ могут быть применены и для модификации генома половых клеток, зигот и эмбрионов с целью закрепления интересующих признаков в череде поколений. Вариантом создания наследуемой мутации является модификация ядра соматической клетки с последующим его переносом в яйцеклетку (somatic cell nucleus transfer) [28]. Эти технологии могут быть применены для профилактики и исцеления моногенных или мультифакториальных заболеваний с наследственным компонентом [80]. Еще одной потенциальной и достаточно спорной областью использования ТРГ считается внесение наследуемых модификаций в геном в попытках «улучшить» или адаптировать человеческое существо к условиям стремительно меняющегося мира. Безответственное и поспешное применение ТРГ в данной области с высокой вероятностью может породить социальное неравенство, дискриминацию, конфликты и возрождение евгеники [81].

Несмотря на то, что пока крайне мало известно о генетике «улучшений» [9, 50], в конце 2018 г. эта проблема перестала быть только теоретической. Так, в уже упомянутом выше случае рождения в Китае девочек-близнецов с измененным геномом редактирование проводилось не с целью исправления существующего генетического дефекта, а с целью «улучшения» природы человека [5]. Отсутствие законодательной базы, недостаточное понимание технических и этических последствий применения ТРГ сделали детей невольными заложниками тщеславного исследователя. Этот вопиющий случай должен многократно ускорить создание национальных и международных нормативно-правовых актов, вводящих мораторий на проведение подобных «исследований» под угрозой уголовного преследования.

Впрочем, не исключено, что через какое-то время, после определения границ дозволенного, разработки правовых и этических норм и создания соответствующих институтов общество вернется к проблеме адаптации природы человека для преодоления проблем перенаселенности, изменения климата, ухудшения экологии, а также в связи с необходимостью осваивать новые среды обитания (водную, космическую и т.д.). Как бы то ни было, люди с модифицированным и немодифицированным геномом должны обладать равными правами и свободами в соответствии с положением Всемирной декларации прав человека [82].

Все вышесказанное позволяет сделать вывод, что данная область применения ТРГ в настоящее время является одной из самых спорных, поскольку порождает множество правовых и этических вопросов, причем часть из них обусловлена техническим несовершенством ТРГ: недостаточная точность и эффективность [83, 84], мозаицизм полученных эмбрионов и пр. Вкупе с этим отсутствие многолетних наблюдений за последствиями применения ТРГ не позволяет с уверенностью сказать, что модификация генома не приведет в отсроченной перспективе к развитию геномных аномалий и не отразится непредсказуемым образом на здоровье потомства [85]. На сегодняшний день очень трудно предсказать, как сложится жизнь близнецов с отредактированным геномом. Не исключено, что до момента определения правового статуса людей с модифицированным геномом государство может ограничить воспроизведение ими потомства.

Параллельно ТРГ с неясным правовым статусом сегодня существует широкий спектр действенных репродуктивных технологий (ЭКО с использованием донорских гамет и эмбрионов, технологии пренатальной диагностики), которые в принципе ставят под сомнение обоснованность применения ТРГ для внесения наследуемых модификаций в геном человека [86]. Все же в будущем после выработки соответствующих законодательных норм, по-видимому, ТРГ могут быть использованы для модификации герминативных клеток человека: при желании родителей остаться биологическими родителями и наличии хотя бы у одного из них наследственных заболеваний [87].

Стоит отметить, что в профессиональном сообществе растет толерантность к идее внесения наследуемых изменений в геном человека, но лишь с целью лечения или профилактики тяжелых заболеваний. При этом проводятся параллели между коррекцией поврежденных генов эмбриона и хирургическим вмешательством с целью сохранения жизни и здоровья. В то же время подчеркивается, что все вносимые изменения не должны приводить к расколу в обществе, дискриминации и ухудшению генетических характеристик человека [88]. В этом свете любые работы, целью которых является рождение детей с «улучшениями», считаются недопустимыми.

Основные этические и правовые акты, регламентирующие редактирование генома герминативных клеток и клеток эмбриона человека, прежде всего должны недвусмысленно различать использование ТРГ в исследовательских целях, в целях клинического применения данной технологии для коррекции геномных нарушений, вызывающих заболевание, или же с целью неправомерного внесения избыточных модификаций.

Угроза необдуманного применения ТРГ вполне обоснованно привела к тотальному запрету генетической модификации эмбрионов (по данным на 2014 г.) в большинстве стран с развитыми генетическими технологиями (Европа, Канада, Австралия, Бразилия, Индия, Китай, Япония и Южная Корея) [89]. Однако со временем ряд государств (Франция, Канада, Китай, Индия, Япония) запустили публичное обсуждение научных и этических вопросов, связанных с применением ТРГ для внесения наследуемых геномных модификаций [8, 12, 57, 90], или же сделали регуляторное послабление для модификации половых клеток и эмбрионов человека и работы с ними до 14 сут в исследовательских целях (Великобритания, Швеция) (рис. 2) [50]. Однако внесение любых наследуемых модификаций генома с целью рождения ребенка по-прежнему запрещено во всех странах с развитым регулированием в области генных технологий [50, 66].

---

Рис. 2. Карта распределения политики отдельных стран в отношении геномного редактирования зигот, эмбриональных стволовых и герминативных клеток человека

---

Довольно неоднозначная правовая ситуация сложилась в США. С одной стороны, запрещено использовать государственное финансирование для исследований, сопровождающихся уничтожением эмбрионов человека, а FDA запрещено утверждать клинические исследования наследуемых генетических модификаций [16, 66, 80]. С другой стороны, большое количество исследовательских проектов, связанных с наследуемым редактированием генома и имеющих прямой выход в клинику, одобряются FDA и получают частное финансирование. Согласно комментарию Национальной академии наук (National Academy of Sciences) и Национального института здоровья (National Institute of Health) США, трансляция данных технологий в клинику «возможна, но только после гораздо большего объема исследований», «только по веским причинам и под строгим надзором» c учетом баланса всех рисков и возможных преимуществ [80, 87]. По-видимому, в будущем редактирование генома эмбриона в медицинских целях будет находиться под контролем FDA, которое будет выдавать разрешения на модификацию после тщательной оценки доклинических и клинических данных в каждом конкретном случае.

Некоторые страны (Китай, Индия, Япония, Ирлан­дия) пока еще не выработали законов, регулирующих внесение наследуемых изменений в геном, и руководствуются в этой области лишь руководящими принципами (т.е. сводом правил, сформулированных основными национальными научными группами) [50].

Нормативно-правовое регулирование редактирования эмбрионов человека в Китае осуществляется «Регуляторными нормами по исследованию эмбрионов и in vitro фертилизации», выданными China Ministry of Health и Health and Family Planning Commission [50]. Однако низкий социальный статус эмбриона человека в Китае (не считается полноценным человеком), привлечение частных лабораторий в сферу наследственного редактирования человека в медицинских целях и стремление Китая решить экономические, социальные и политические проблемы в том числе и неоднозначными методами уже привели к рождению в этой стране детей с «улучшенным» геномом вопреки существующим международным этическим и правовым нормам [5].

Угроза новых злоупотреблений ТРГ сохраняется, причем они возможны не только в Китае, но и в других странах с недостаточно развитым или отсутствующим законодательством в области генных технологий, каковыми являются большинство стран африканского континента [81].

В Российской Федерации внесение наследуемых модификаций в геном человека, как и редактирование генома соматических клеток, не регламентированы и прямого запрета на модификацию генома эмбриона и половых клеток человека в существующем законодательстве нет. Разрешено создание эмбрионов с целью лечения бесплодия [91], однако запрещено клонирование человека [92]. По-видимому, при внесении наследуемых модификаций в геном человека на территории РФ следует придерживаться международных рекомендаций и правовых позиций (ISSCR, European Court of Human Rights) [93, 94]: осуществлять редактирование генома герминативных клеток или эмбриона человека только в случае крайней необходимости и только в исследовательских целях; поддерживать жизнеспособность модифицированных эмбрионов не более 14 дней.

Мировые религии тоже не остались в стороне от общественной дискуссии по проблемам наследуемого редактирования генома и более подробно с позициями их представителей можно ознакомиться в работах [28, 81]. Стоит лишь отметить, что спектр точек зрения очень широк: от недопустимости до необходимости «совершенствования» природы человека, что в будущем неизбежно отразится в различном уровне развития и использования данной технологии в разных странах, культурах и системах регулирования. Подробный перечень законодательных норм и институтов, регулирующих применение ТРГ для внесения наследуемых изменений в геном человека в странах с наиболее развитым законодательством в области генных технологий, приведен в таблице.

В целом мировая политика в сфере редактирования генома эмбрионов на сегодняшний день такова: модификация зародышевой линии человека недопустима, поскольку пока не накоплено достаточного опыта применения ТРГ на тканях человека и животных (включая приматов). Однако для исключения случаев повторного неправомерного использования ТРГ должны быть разработаны соответствующие национальные и международные нормативно-правовые акты, недвусмысленно регламентирующие порядок применения ТРГ в области наследуемого редактирования генома и предусматривающие строгую юридическую ответственность за его нарушение [9, 95].

Заключение

Появившиеся недавно ТРГ, возможно, позволят реализовать самые смелые мечты человечества о долголетии и освоении космического пространства. Однако развитие таких мощных технологий таит в себе и множество опасностей для экологии и человеческого общества. В связи с этим требуется разработка гибких и действенных инструментов регулирования и контроля, не препятствующих применению безопасных и эффективных подходов в области редактирования генома и блокирующих необоснованное и рискованное применение ТРГ. Возможной конструктивной позицией для минимизации потенциальных рисков при сохранении темпов развития технологий является снятие запретов на их применение в исследовательских целях; строгий контроль над использованием в сельском хозяйстве растений и животных, подвергнутых генетической модификации; временный полный мораторий на клиническое применение ТРГ. Накопление научного и практического опыта позволит оценить отдаленную безопасность данных технологий, а разработка новых инструментов и протоколов контроля безопасности даст возможность постепенно расширять области применения и снимать введенные ограничения.

Крайне важным на современном этапе является гармонизация представлений о границах допустимого использования ТРГ в глобальном масштабе с заключением договоренностей между странами для поддержания глобальной биобезопасности и создания наднациональной регуляции данных технологий. Инициатором заключения таких соглашений могла бы выступить некая авторитетная международная организация (например, UN или WHO), контро­лирующая безопасное совершенствование ТРГ. Первые шаги к организации контроля международного применения ТРГ были сделаны на конференции CRISPRcon 2017 [96] и саммитах, посвященных редактированию генома человека [10, 11], где поднимались проблемы неправомерного использования ТРГ (евгеника и биотерроризм). Мы полагаем, что международное сотрудничество и публичное обсуждение биоэтических и правовых аспектов применения ТРГ с принятием соответствующих нормативных документов может быть оптимальной альтернативой частичному или полному запрету использования этих перспективных технологий.

Финансирование исследования. Исследование выполнено при поддержке Российского научного фонда (грант №19-75-30007).

Конфликт интересов. У авторов нет конфликта интересов.

Приложение 1

АББРЕВИАТУРЫ РЕГУЛИРУЮЩИХ ОРГАНИЗАЦИЙ

ACACT — ANVISA Chamber for Advanced Cell Therapy; ACRE — Advisory Committee on the Release to the Environment, AdC — Advisory Committee; ANMAT — National Agency of Medicines, Food and Medical Technology; ANSES — Agency for Food, Environmental and Occupational Health & Safety; ANVISA — National Agency for Health Surveillance; AoB — Agency of Biomedicine; APHIS — Animal and Plant Health Inspection Service; BRI — Biotechnology Research Institute; BSGCT — British Society for Gene and Cell Therapy; CAC — Codex Alimentarius Commission; CAT — Committee for Advanced Therapy; CBMT — Committee for Biological Monitoring of the Territory; CCBS — Central Committee for Biological Safety; CCFS — Central Committee for Food Standards; CDSO — Central Drugs Standard Organization; CECSCR — Central Ethics Commission on Stem Cell Research; CFDA — China Food and Drug Administration; CFIA — Canadian Food Inspection Agency; CHMP — Committee for Human Medicinal Products; CIOMS — Council for International Organizations of Medical Sciences; CIRM — California Institute for Regenerative Medicine; CoB — Committee on Bioethics; CoE — Council of Europe; CONABIA — National Advisory Committee on Agricultural Biotechnology; CONEP — National Research Ethics Committee; CPPs — Local Committee for Protection of People; CTNBio — National Technical Commission; DAFF — Department of Agriculture, Forestry and Fisheries; DEA — Department of Environmental Affairs; DEFRA — Department for Environment, Food and Rural Affairs; DoB — Department of Biotechnology; DoH — Department of Health; DoST — Department of Science and Technology; EFSA — Food Standards Agency, European Food and Safety Authority; EPA — Environmental Protection Agency; EthC — Ethics Committee; ExC — Executive Council; FAO — Food and Agriculture Organization (WHO); FDA — Food and Drug Administration; FSC — Food Safety Commission; ECm — European Commission; EFSA — European Food and Safety Authority; EMA — European Medicines Agency; EnC — Environment Canada; FERA — The Food & Environment Research Agency; FIDMD — Federal Institute for Drugs and Medical Devices; FOCPFS — Federal Office of Consumer Protection and Food Safety; GAQIQ — General Administration of Quality Supervision, Inspection and Quarantine; GEAC — Genetic Engineering Approval Committee; GMOBC — GMO Biosafety Committee; GTAC — Gene Therapy Advisory Committee; HC — Health Canada; HCB — High Council for Biotechnologies; HFEA — Human Fertilisation and Embryology Authority; HHS — Department of Health and Human Services; HMD — Health and Medicine Division; HPCSA — Health Professions Council of South Africa; HTA — Human Tissue Authority; IBC — Institutional Biosafety Committee; ICMR — Indian Council of Medical Research; IMoA — Ministry of Agriculture (India); IRB — Institutional Review Board; ISSCR — International Society for Stem Cell Research; MAFF — Ministry of Agriculture, Forestry and Fisheries; MCC — Medicines Control Council; METI — Ministry of Economy, Trade and Industry; MEXT — Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology; MHLW — Ministry of Health, Labour and Welfare; MHERI — Ministry of Higher Education, Research and Innovation; MHRA — Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency; MHSA — Ministry of Health and Social Affairs; MoA — Ministry of Agriculture; MoE — Ministry of the Environment; MoEF — Ministry of Environment and Forests; MoF — Ministry of Forestry; MoFPI — Ministry of Food Processing Industries; MoH — Ministry of Health; MoHFW — Ministry of Health and Family Welfare; MoST — Ministry of Science and Technology; MPA — Medical Products Agency; MSH — Ministry for Solidarity and Health; NASFE — National Agency on Sanitary, Food, Environmental, and Workplace Safety; NBAC — National Bioethics Advisory Commission; NBC — National Biosafety Council; NBHW — National Board of Health and Welfare; NBoF — The National Board of Forestry; NBPGR — National Bureau of Plant Genetic Resources; NCA — National Competent Authorities; NCSRT — National Apex Committee for Stem Cell Research and Therapy; NFA — National Food Agency; NHFPC — National Health and Family Planning Commission; NHREC — National Human Research Ethics Council; NIH — National Institutes of Health; NMA — National Medicine Agency; NMAIF — National Monitoring Agency for Irradiation of Food; NMH — National Ministry of Health; PEI — Paul–Ehrlich-Institut; PMRA — Pest Management Regulatory Agency; RAC — Recombinant DNA Advisory Committee; RCGM — Review Committee on Genetic Manipulation; RCNRT — Royal Commission on New Reproductive Technologies; RDAC — Recombinant DNA Advisory Committee; SALFF — Secretary of Agriculture, Livestock, Fisheries and Food; SANBI — South African National Biodiversity Institute; SAWM — Swedish Agency for Marine and Water Management; SBoA — Swedish Board of Agriculture; SCAGM — Scientific Advisory Committee on Genetically Modified Organisms; SCFA — Standing Committee on the Food Chain and Animal Health; SENASA — National Service of Agricultural and Food Health and Quality; SEPA — Swedish Environmental Protection Agency; SGTAB — Swedish Gene Technology Advisory Board; SNCB — Swedish National Council of Bioethics; SWEA — Swedish Working Environment Authority; UN — United Nations; UNESCO — United Nations Educational, Scientific and Cultural Organization; USDA — United States Department of Agriculture; WHO — World Health Organization; WMA — World Medical Association.

Приложение 2

НОРМАТИВНЫЕ АКТЫ, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ПРИМЕНЕНИЕ ТРГ

1 — Cartagena Protocol on Biosafety; 2 — The Guidance Framework for Testing Genetically Modified Mosquitoes; 3 — Guideline for the Conduct of Food Safety Assessment of Foods Derived from Recombinant-DNA Plants/Animals/Microorganisms; 4 — World Medical Association’s Declaration of Helsinki; 5 — Universal Declaration on Bioethics and Human Rights; 6 — International Ethical Guidelines for Health-Related Research Involving Humans; 7 — Guidelines for Stem Cell Research and Clinical Translation; 8 — Updated Guidelines for Stem Cell Research and Clinical Translation; 9 — National Environmental Policy Act; 10 — Toxic Substances Control Act; 11 — Coordinated Framework for the Regulation of Biotechnology; 12 — Plant Protection Act; 13 — Federal Food, Drug, and Cosmetic Act; 14 — Coordinated Framework for the Regulation of Biotechnology; 15 — Public Health Act; 16 — Belmont Report; 17 — Guidelines for Human Embryonic Stem Cell Research; 18 — NIH Guidelines for Research Involving Recombinant or Synthetic Nucleic Acid Molecules; 19 — Scientific and Medical Accountability Standards; 20 — Statement on NIH Funding of Research using Gene-Editing Technologies in Human Embryos; 21 — Health of Animals Act; 22 — Plant Protection Act; 23 — Seeds Act; 24 — Fertilizers Act; 25 — Pest Control Products Act; 26 — Food and Drugs Act; 27 — Food and Drugs Regulations; 28 — Guidelines for the Safety Assessment of Novel Foods; 29 — Canada Health Act; 30 — Assisted Human Reproduction Act; 31 — Law No. 11, 105 of March 24, 2005; 32 — Decree #5591; 33 — ANVISA Board Resolutions #56/2010 & #9/2011; 34 — Law on Seeds and Phytogenetic Creations; 35 — Law on the Promotion of the Development and Production of Modern Biotechnology; 36 — General Law on the Environment; 37 — Regulation No.7075/2011; 38 — Regulation No.173/2015; 39 — Resolution No.412/2002; 40 — Regulations No.6677/10, 1480/11; 41 — Directive 2001/18/EC; 42 — Directives 2009/41/EC, 90/220/EC; 43 — Regulations No.1946/2003; 44 — Court of Justice of the European Union Judgment in Case C-528/16; 45 — Regulations No.178/2002, 1829/2003, 1830/2003, 852/2004, 853/2004, 503/2013; 46 — Directives No.2001/20/EC (replaced by Regulation EU No536/2014), 2001/83/EC, 2002/98/EC, 2002/623/EC, 2003/63/EC, 2004/23/EC, 2009/120/EC, 1394/2007/EC; 47 — Regulation No.726/2004; 48 — The Oviedo Convention; 49 — The Convention for the Protection of Human Rights and Dignity of the Human Being; 50 — Embryo Act; 51 — Report of the IBC on Updating Its Reflection on the Human Genome and Human Rights; 52 — Directive 98/44/EC; 53 — Statement on Genome Editing Technologies; 54 — Environmental Protection Act 1990; 55 — Genetically Modified Organisms (Deliberate Release) Regulations 2002; 56 — Human Fertilisation and Embryology (HFE) Act 1990 (updated 2008); 57 — HFEA’s Code of Practice; 58 — Law 2008-595; 59 — Environmental Code; 60 — Rural Code; 61 — Public Health Code; 62 — Decree No.2012-1236; 63 — Code Civil; 64 — Law No.94-654 (1994, 2004, 2011); 65 — Law 2011-814; 66 — Genetic Engineering Act (1993, 2004); 67 — Act on Pharmaceutical Drugs; 68 — German Medicinal Products Act; 69 — Third Notification on Clinical Trials of Medicinal Products for Human Use; 70 — Embryo Protection Law (1990 2001, 2011); 71 — Stem Cell Act; 72 — German Embryo Protection Act; 73 — Adoption Brokerage Law; 74 — Guideline of the German Federal Medical Chamber; 75 — Environmental Code 2018; 76 — Regulation SFS 2002:1086; 77 — Environmental Oversight Regulation; 78 — Foodstuffs Act; 79 — Foodstuffs Regulation; 80 — LVFS 1995:3; 81 — LVFS 1962:2; 82 — Ordinance (2002:1086); 83 — Ethical Review of Research Involving Humans (2003:460); 84 — The Act on Measures for Purposes of Research or Treatment using Fertilized Human Ova (1991:115); 85 — The Genetic Integrity Act (2006:351); 86 — Statement of Opinion on Embryonic Stem Cell Research (03/2002); 87 — PRC Agriculture Law; 88 — PRC Law on Seeds; 89 — PRC Law on Fisheries; 90 — PRC Law on the Environment; 91 — Regulations on Administration of Agricultural Genetically Modified Organisms Safety; 92 — Measures for Examination and Approval of Processing Agricultural GMO; 93 — Administrative Measures for Safety Control over Genetic Engineering; 94 — Drug Administration Law; 95 — Regulations on Ethical Review of Biomedical Research Involving Human Subjects; 96 — Regulations on Clinical Use of Medical Technologies; 97 — Guidance for Human Gene Therapy Research and Its Products; 98 — Guidelines for Ethical Review of Drug Clinical Trials; 99 — Guiding Principles for Human Gene Therapy Clinical Trials; 100 — Guidelines on Human Assisted Reproductive Technologies; 101 — Guidelines on Human Embryonic Stem Cell Research; 102 — Regulations on Stem Cell Clinical Research (Trial); 103 — Ethical Guiding Principles on Human Embryonic Stem Cell Research; 104 — Notification on Self-Evaluation and Self-Correction Work; 105 — Environment Protection Act; 106 — Seed Bill; 107 — Regulations and Guidelines for Recombinant DNA Research and Biocontainment; 108 — Guidelines for Research in Transgenic Crops; 109 — Prevention of Food Adulteration Act; 110 — Food Safety and Standards Bill; 111 — Ethical Guidelines for Biomedical Research on Human Participants; 112 — National Guidelines for Stem Cell Research; 113 — Basic Matters Ordinance

No.1 of 2003; 114 — Ordinance to Designate Measures to Prevent Dispersal of GMOs During Their Industrial Use Among Type 2 Use; 115 — Ordinance to Designate Measures to Prevent Dispersal of GMOs During Their Type 2 Use for Research and Development Purposes; 116 — Pharmaceutical Affairs Act; 117 — Food Sanitation Law; 118 — Food Safety Basic Law; 119 — Act on the Safety of Regenerative Medicine; 120 — Pharmaceuticals and Medical Devices Act; 121 — Guidelines for Ensuring of Quality and Safety of GT Products; 122 — Guidelines for Gene Therapy Clinical Research; 123 — Ethical Guidelines for Human Genome and Gene Analysis; 124 — Guidelines for Derivation and Utilization of Human Embryonic Stem Cells; 125 — Genetically Modified Organisms Act 1997; 126 — National Environmental Management Biodiversity Act; 127 — Consumer Protection Act; 128 — Foodstuffs, Cosmetics and Disinfectants Act; 129 — Bill of Rights; 130 — National Health Act; 131 — Health Professions Act; 132 — Medicines and Related Substances Control Act; 133 — Medical Innovation Bill; 134 — Code of Ethics; 135 — Regulations Regarding the General Control of Human Bodies, Tissue, Blood, Blood Products and Gametes; 136 — ICH Harmonised Tripartite Guidelines; 137 — Regulations Regarding Artificial Fertilisation and Related Matters.