Модернизация прогностических регрессионных моделей для оценки количества летальных исходов при новой коронавирусной инфекции

Введение

В ответ на продолжающееся распространение COVID-19 в разных странах в мире не прекращается интенсивная деятельность по обеспечению адекватного ответа на риски, связанные с влиянием этой инфекции на системы здравоохранения. Эффективным способом решения подобных задач является, как известно, составление краткосрочных и долгосрочных прогнозов развития эпидемиологической ситуации. Процесс формирования заболеваемости по сравнению с начальным периодом эпидемии новой коронавирусной инфекции и наше понимание его закономерностей претерпевают ряд существенных изменений. Прежде всего они связаны с возрастающими диагностическими возможностями, влиянием социально-ограничительных противоэпидемических мероприятий, а также меняющимися подходами к регистрации случаев заболевания и летального исхода [1–6].

Математическое моделирование широко применяется при изучении эпидемиологии COVID-19. Такой подход позволяет получать ответы на ряд первостепенных вопросов, связанных с характеристикой эпидемического процесса в динамике, оценкой эффективности противоэпидемических мероприятий, а также с определением потребностей практического здравоохранения в силах и средствах диагностики, лечения и профилактики.

В России после первых завозных случаев новой коронавирусной инфекции в январе 2020 г. количество выявленных заболеваний стало превышать 20 случаев в начале марта и к маю все субъекты страны уже столкнулись с COVID-19. Первые летальные исходы, вызванные этим заболеванием, стали фиксировать с конца марта. Сейчас случаи инфекции регистрируются в городах и сельской местности, среди различных возрастных групп. Важно отметить вспышки инфекции, возникшие в медицинских организациях, а также среди людей, работающих вахтовым методом [7, 8]. Поэтому в условиях постоянно изменяющихся данных, особенно после выхода некоторых стран на плато, и с началом спада числа выявления новых случаев COVID-19 предложенные ранее математические модели [9] потребовали существенной модификации.

Цель исследования — модернизировать разработанные ранее регрессионные модели для прогнозирования летальных исходов в условиях дальнейшего развития эпидемического процесса.

Материалы и методы

В представленном эпидемиологическом исследовании взяты данные из открытых источников, которые размещены на соответствующих официальных сайтах в сети Интернет. Детали получения необходимой количественной информации описаны в предыдущей публикации [9].

Статистическую обработку данных проводили с по­мощью лицензионного программного обеспечения IBM SPSS Statistics 26.0 и R 3.6.0 (RStudio) (пакет RVAideMemoire). Проверку нормальности распределения осуществляли с помощью критерия Колмогорова–Смирнова и построения квартильных диаграмм (графика квартилей — Q–Q-plot). Cилу связи оценивали с помощью коэффициента корреляции Спирмена, характер связи — с помощью простой и множественной линейной регрессии. Результаты представлены в виде M±SD, где М — среднее, SD — стандартное отклонение; Ме [МКИ], где Ме — медиана, МКИ — межквартильный интервал (Q1–Q3), и в виде абсолютных значений в арифметической и логарифмической шкалах; процентные доли представляли с указанием стандартного отклонения процентной доли (Р±σ_р%). За критический уровень значимости принят р≤0,05. При необходимости рассчитывали 95% доверительный интервал (ДИ). Сравнение моделей проводили с помощью дисперсионного анализа ANOVA и информационного критерия Акаике (AIC).

Результаты и обсуждение

В мире зарегистрировано уже свыше 5 млн. заболевших COVID-19 (по данным на 30 мая 2020 г.), в том числе более 362 тыс. смертей [2]. В России на эту же дату насчитывается 405 843 лабораторно подтвержденных случаев инфекции (с максимальными значениями в Москве — 180 791, при этом в Нижегородской области выявлено 9834 случая). На долю летальных исходов в России приходится 1,16±0,02% от всех подтвержденных случаев [8]. При анализе абсолютного прироста случаев COVID-19 (в период с 30 января до 1 июня 2020 г.) отмечается начало постепенного роста числа выявленных заболеваний в России с начала апреля, т.е. позже, чем в Италии и США (рис. 1). Кроме того, обращают на себя внимание существенные различия места изучаемых стран по уровню зарегистрированной заболеваемости: показатели для США значительно превышают таковые для остальных стран на протяжении всего периода наблюдения. Необходимо отметить, что в Китае начиная со второй половины февраля отмечено отчетливое снижение вновь выявляемых случаев заболевания этой инфекцией. Максимальный прирост заболеваемости в абсолютном выражении (3893 случая) в Китае зафиксирован 13 февраля 2020 г.

---

Рис. 1. Динамика выявления новых случаев COVID-19 с января по май 2020 г. в разных странах (по официальным данным)

---

При изучении характера появления новых летальных случаев выявлены различия между странами по времени начала регистрации первых смертей от коронавирусной инфекции, амплитуде показателей, а также моменту снижения абсолютного прироста летальных исходов (рис. 2). Вслед за Китаем достаточно рано первые летальные исходы стали фиксироваться в Италии (23 февраля 2020 г.) и США (3 марта 2020 г.). В связи с поздним началом эпидемического процесса COVID-19 в России первые смертельные исходы стали появляться только с конца марта.

---

Рис. 2. Абсолютный прирост летальных случаев, обусловленных COVID-19, с января по май 2020 г. в разных странах (по официальным данным)

---

Если в первой трети пандемии летальные исходы возникали лишь в Китае и находились ежедневно на уровне не более 260 случаев, то с середины марта стала лидировать Италия, где абсолютные числа превышали 900 случаев. Необходимо отметить, что уже с начала апреля и по сегодняшний день максимальные значения летальных исходов наблюдаются в США и значительно превышают другие три страны. В США в настоящее время отмечаются резкие колебания по числу смертей, при этом абсолютный прирост стабильно превышает 1000 случаев за исключением отдельных дней наблюдения.

Ниже приведено статистическое описание последних данных (заболеваемость и летальность) по COVID-19 в Китае и Италии в период после достижения пика по количеству выявленных случаев новой коронавирусной инфекции (табл. 1 и 2). Выбор указанных территорий обусловлен отсутствием спада заболеваемости в России и США на момент проведения исследования.

---

Таблица 1. Описательные статистики для вновь выявленных случаев COVID-19 после достижения пика заболеваемости

---

Таблица 2. Описательные статистики для абсолютного прироста летальных исходов

---

C учетом характера распределения, отличающегося от нормального, для описания вариационного ряда использована медиана: в анализируемый период (после пика) медианное значение случаев коронавирусной инфекции в Италии превышает таковое для данных по Китаю более, чем в 14 раз (рис. 3). Обращает на себя внимание значительная разница в зарегистрированных новых случаях между Италией и Китаем.

---

Рис. 3. Характеристика распределения значений абсолютного прироста вновь зарегистрированных случаев COVID-19

---

Вариационный ряд значений абсолютного прироста летальных исходов был проверен на соответствие нормальному распределению. Результаты проверки представлены на рис. 4. При анализе графиков отчетливо видно различие данных по двум странам в плане характера распределения количества летальных исходов: данные официальной регистрации в США подчиняются закону нормального распределения, а результаты по Китаю распределены несимметрично. Это может быть связано с изменением тяжести инфекции в Китае, что сказывается в прекращении появления летальных исходов при наличии COVID-19.

---

Рис. 4. Проверка нормальности распределения с помощью графиков квартилей (Q–Q-plot)

---

После прохождения пика по заболеваемости абсолютный прирост летальных исходов в Китае характеризуется медианным значением, равным 2 случаям [МКИ 0–14], в то время как в Италии ситуация существенно отличается и в среднем в этой стране регистрируют 346,1±261,6 случаев смертей, обусловленных COVID-19. В Китае количество смертей не превышало 150 случаев, а в Италии оно приближается к тысяче.

Предыдущее исследование [9] показало наличие сильной корреляции между появлением новых случаев коронавирусной инфекции, зарегистрированных в разных странах. Это позволило выполнить разработку прогностических моделей. Нами были построены эффективные модели, позволяющие проводить расчет количества летальных исходов при новой коронавирусной инфекции при приближении рассматриваемых стран к пику эпидемии. Однако выход показателей инцидентности на плато и начало спада выявления новых случаев COVID-19 потребовали обновления разработанных моделей с учетом текущих данных.

Новой одномерной модели (модель 1.1), основанной на аналогичной исходной модели [9], соответствует уравнение Y=X·0,16–1,285 с коэффициентом детерминации R²=0,686 (табл. 3) и AIC=809,37.

---

Таблица 3. Характеристики новой модели 1.1

---

Следующий вариант этой регрессионной модели (1.2) предусматривает проведение логарифмического преобразования, что дает возможность соблюсти допущение о наличии линейной ассоциации между переменными (табл. 4).

---

Таблица 4. Характеристики новой модели 1.2

---

После подстановки коэффициентов уравнение линейной регрессии (модель 1.2) приобрело вид: ln(Y)=ln(X)·0,749–0,873.

С учетом особенностей логарифмирования при нулевых значениях коэффициент детерминации R² составил 0,400, критерий AIC — 186,45.

Необходимо отметить, что приведенные выше модели (1.1 и 1.2) можно использовать только при небольшом количестве вновь выявляемых случаев инфекции (не более 30).

Модернизация разработанных ранее моделей подразумевала их расширение за счет включения дополнительных независимых переменных. Как было показано в предыдущей публикации [9], добавление дополнительной информации — ежедневного абсолютного прироста тяжелых форм COVID-19 — приводит к увеличению точности модели с сохранением ее экономичности. С учетом обновленных расчетов были получены следующие характеристики модели (табл. 5).

---

Таблица 5. Характеристики новой модели 2

---

Новая модель 2 примет следующий вид: Y=X₁·0,057+X₂·0,04–9,76.

Также мы попытались расширить модель 2 с помощью видоизмененной версии (квадратная трансформация) указанных переменных, но это не привело к существенному увеличению ее эффективности.

В целом дополнение модели информацией о количестве тяжелых форм не только привело к увеличению коэффициента детерминации R² до 0,741, но и повысило точность модели (AIC=793,3). Результаты сравнения моделей с помощью ANOVA указывают на то, что более сложная модель 2 статистически значимо лучше описывает реальную ситуацию, чем однофакторная модель (F-статистика=19,285; р=0,0001).

Ниже приведены результаты тестирования новой модели 2 на предмет выполнения условия присутствия линейной ассоциации между независимой и зависимой переменными. Соответствие этому допущению представлено на рис. 5, демонстрирующем характер распределения нестандартизованных остатков. Отмечается равномерное распределение числовых данных, при котором дисперсия остатков существенно не меняется с увеличением предсказываемой величины, а следовательно, условие линейности ассоциаций для регрессионной модели выполняется.

---

Рис. 5. График квартилей (Q–Q-plot) для регрессионных остатков и распределение прогнозируемых значений в зависимости от остатков (для модели 2)

---

Была произведена проверка модели на количестве летальных случаев, которые зафиксированы в Китае в определенные даты. Она показала следующие результаты.

Пример 1. После прохождения пика эпидемии в Китае по состоянию на 28.02.2020 г. имеем:

Y=0,128·435+0,053·288–5,857=65 (хотя на эту дату наблюдалось 44 случая, порядок числовой величины сохраняется).

Пример 2. По состоянию на 5.03.2020 г.:

Y=0,128·29+0,053·194–5,857=8 (на эту дату отмечено 10 летальных случаев, через четыре дня было выявлено 8 случаев).

Пример 3. По состоянию на 09.03.2020 г.:

Y=0,128·20+0,053·317–5,857=13 (на эту дату зафиксировано 23 случая, но спустя 4 дня, т.е. 12.03.2020 г., количество летальных исходов — 13).

Важно обратить внимание на присутствие определенного временнóго сдвига в появлении интересуемого исхода, что планируется принять к сведению при дальнейшей актуализации моделей.

Заключение

В настоящее время в разных странах мира разработано несколько десятков математических моделей с целью прогнозирования тенденций эпидемического процесса COVID-19, определения эффективности противоэпидемических и профилактических мероприятий и оценки потребностей системы здравоохранения. С учетом новых текущих данных о заболеваемости COVID-19 в мире и отдельных странах была проведена модернизация разработанных (исходной и расширенной) регрессионных моделей прогнозирования случаев летальных исходов. С этой целью был детально изучен период пандемии в Италии и Китае после достижения этими государствами пиковых показателей заболеваемости. В результате были обновлены регрессионные коэффициенты для интерсепта и выбранных независимых переменных. В настоящее время продолжается дальнейший сбор данных для улучшения предсказательной способности моделей, основанных на использовании информации из открытых источников.

Финансирование исследования и конфликт интересов. Исследование не финансировалось каким-либо источником, и конфликты интересов, связанные с данным исследованием, отсутствуют.