CRAC (Clinical Relevance of Alterations in Cancer): база знаний клинической значимости молекулярно-генетических нарушений для подбора молекулярно-направленной терапии солидных опухолей

Мультигенное тестирование с помощью NGS позволяет получить большой объем информации и может обнаруживать множество молекулярных нарушений. Последующая клиническая интерпретация является времязатратным процессом, необходимым для ответа на вопрос о выборе терапевтической стратегии. Существующие базы данных зачастую имеют противоречивую информацию и нерегулярно обновляются. Применение уровней доказательности ESCAT требует глубокого понимания характера нарушений и не отвечает на вопрос о том, какую опцию терапии выбрать в случае обнаружения нескольких биомаркеров с одинаковым уровнем доказательности. Для решения этих проблем нами создана база данных Clinical Relevance of Alterations in Cancer (CRAC) по релевантности обнаруженных нарушений в конкретных генах, часто анализируемых в составе NGS-панелей. Командой из онкологов и биологов для каждого биомаркера (типа молекулярно-генетических нарушений, характерных для конкретных генов) в отношении 15 заболеваний было присвоено CRAC-значение от 1 до 10; усредненное значение заносилось в базу. CRAC-значения являются численным отражением следующих факторов: доступность терапии и перспективность применения лекарственного лечения экспериментальными препаратами для пациентов с конкретным типом опухоли. Для CRAC было выбрано 134 гена и 15 наиболее частых типов опухолей. Наибольшую (n=2719 из 3495; 77,8%) представленность имеют связи биомаркер–нозология с CRAC-значениями в диапазоне 1–3, наименьшую (n=52 из 3495; 1,5%) — с наивысшими CRAC-значениями 9 и 10. Для оценки практической эффективности базы CRAC ретроспективно проанализировано 208 отчетов комплексного молекулярного профилирования; проведено сравнение применимости CRAC с системой уровней доказательности ESCAT. Наибольшим CRAC-значениям соответствовали максимальные уровни доказательности ESCAT: уровням доказательности I и II соответствовал диапазон значений 8–10. Ни один биомаркер внутри одного уровня доказательности не был представлен одним и тем же CRAC-значением; наибольший диапазон CRAC-значений наблюдался для биомаркеров IIIA и IV уровней доказательности — от 2 до 10 и от 1 до 9 соответственно. Использование CRAC-значений позволило идентифицировать дополнительно 95 нарушений с CRAC-значениями 1–5 у исследованных пациентов.

Разработанная база данных доступна по ссылке: https://crac.oncoatlas.ru/.

1. Mateo J., Steuten L., Aftimos P., André F., Davies M., Garralda E., Geissler J., Husereau D., Martinez-Lopez I., Normanno N., Reis-Filho J.S., Stefani S., Thomas D.M., Westphalen C.B., Voest E. Delivering precision oncology to patients with cancer. Nat Med 2022; 28(4): 658–665, https://doi.org/10.1038/s41591-022-01717-2.
2. Pishvaian M.J., Blais E.M., Brody J.R., Lyons E., DeArbeloa P., Hendifar A., Mikhail S., Chung V., Sahai V., Sohal D.P.S., Bellakbira S., Thach D., Rahib L., Madhavan S., Matrisian L.M., Petricoin E.F. 3rd. Overall survival in patients with pancreatic cancer receiving matched therapies following molecular profiling: a retrospective analysis of the Know Your Tumor registry trial. Lancet Oncol 2020; 21(4): 508–518, https://doi.org/10.1016/s1470-2045(20)30074-7.
3. Coquerelle S., Darlington M., Michel M., Durand M., Borget I., Baffert S., Marino P., Perrier L., Durand-Zaleski I.; NGSEco Group. Impact of next generation sequencing on clinical practice in oncology in France: better genetic profiles for patients improve access to experimental treatments. Value Health 2020; 23(7): 898–906, https://doi.org/10.1016/j.jval.2020.03.005.
4. Sicklick J.K., Kato S., Okamura R., Schwaederle M., Hahn M.E., Williams C.B., De P., Krie A., Piccioni D.E., Miller V.A., Ross J.S., Benson A., Webster J., Stephens P.J., Lee J.J., Fanta P.T., Lippman S.M., Leyland-Jones B., Kurzrock R. Molecular profiling of cancer patients enables personalized combination therapy: the I-PREDICT study. Nat Med 2019; 25(5): 744–750, https://doi.org/10.1038/s41591-019-0407-5.
5. Fountzilas E., Said R., Tsimberidou A.M. Expanded access to investigational drugs: balancing patient safety with potential therapeutic benefits. Expert Opin Investig Drugs 2018; 27(2): 155–162, https://doi.org/10.1080/13543784.2018.1430137.
6. Sruamsiri R., Ross-Degnan D., Lu C.Y., Chaiyakunapruk N., Wagner A.K. Policies and programs to facilitate access to targeted cancer therapies in Thailand. PLoS One 2015; 10(3): e0119945, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0119945.
7. van der Velden D.L., Hoes L.R., van der Wijngaart H., van Berge Henegouwen J.M., van Werkhoven E., Roepman P., Schilsky R.L., de Leng W.W.J., Huitema A.D.R., Nuijen B., Nederlof P.M., van Herpen C.M.L., de Groot D.J.A., Devriese L.A., Hoeben A., de Jonge M.J.A., Chalabi M., Smit E.F., de Langen A.J., Mehra N., Labots M., Kapiteijn E., Sleijfer S., Cuppen E., Verheul H.M.W., Gelderblom H., Voest E.E. The Drug Rediscovery protocol facilitates the expanded use of existing anticancer drugs. Nature 2019; 574(7776): 127–131, https://doi.org/10.1038/s41586-019-1600-x.
8. Mosele F., Remon J., Mateo J., Westphalen C.B., Barlesi F., Lolkema M.P., Normanno N., Scarpa A., Robson M., Meric-Bernstam F., Wagle N., Stenzinger A., Bonastre J., Bayle A., Michiels S., Bièche I., Rouleau E., Jezdic S., Douillard J.Y., Reis-Filho J.S., Dienstmann R., André F. Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with metastatic cancers: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol 2020; 31(11): 1491–1505, https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.07.014.
9. Khotskaya Y.B., Mills G.B., Mills Shaw K.R. Next-generation sequencing and result interpretation in clinical oncology: challenges of personalized cancer therapy. Annu Rev Med 2017; 68: 113–125, https://doi.org/10.1146/annurev-med-102115-021556.
10. Chakravarty D., Gao J., Phillips S.M., Kundra R., Zhang H., Wang J., Rudolph J.E., Yaeger R., Soumerai T., Nissan M.H., Chang M.T., Chandarlapaty S., Traina T.A., Paik P.K., Ho A.L., Hantash F.M., Grupe A., Baxi S.S., Callahan M.K., Snyder A., Chi P., Danila D., Gounder M., Harding J.J., Hellmann M.D., Iyer G., Janjigian Y., Kaley T., Levine D.A., Lowery M., Omuro A., Postow M.A., Rathkopf D., Shoushtari A.N., Shukla N., Voss M., Paraiso E., Zehir A., Berger M.F., Taylor B.S., Saltz L.B., Riely G.J., Ladanyi M., Hyman D.M., Baselga J., Sabbatini P., Solit D.B., Schultz N. OncoKB: a precision oncology knowledge base. JCO Precis Oncol 2017; 2017: PO.17.00011, https://doi.org/10.1200/po.17.00011.
11. Mateo J., Chakravarty D., Dienstmann R., Jezdic S., Gonzalez-Perez A., Lopez-Bigas N., Ng C.K.Y., Bedard P.L., Tortora G., Douillard J.Y., Van Allen E.M., Schultz N., Swanton C., André F., Pusztai L. A framework to rank genomic alterations as targets for cancer precision medicine: the ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT). Ann Oncol 2018; 29(9): 1895–1902, https://doi.org/10.1093/annonc/mdy263.
12. Griffith M., Spies N.C., Krysiak K., McMichael J.F., Coffman A.C., Danos A.M., Ainscough B.J., Ramirez C.A., Rieke D.T., Kujan L., Barnell E.K., Wagner A.H., Skidmore Z.L., Wollam A., Liu C.J., Jones M.R., Bilski R.L., Lesurf R., Feng Y.Y., Shah N.M., Bonakdar M., Trani L., Matlock M., Ramu A., Campbell K.M., Spies G.C., Graubert A.P., Gangavarapu K., Eldred J.M., Larson D.E., Walker J.R., Good B.M., Wu C., Su A.I., Dienstmann R., Margolin A.A., Tamborero D., Lopez-Bigas N., Jones S.J., Bose R., Spencer D.H., Wartman L.D., Wilson R.K., Mardis E.R., Griffith O.L. CIViC is a community knowledgebase for expert crowdsourcing the clinical interpretation of variants in cancer. Nat Genet 2017; 49(2): 170–174, https://doi.org/10.1038/ng.3774.
13. Huang L., Fernandes H., Zia H., Tavassoli P., Rennert H., Pisapia D., Imielinski M., Sboner A., Rubin M.A., Kluk M., Elemento O. The cancer precision medicine knowledge base for structured clinical-grade mutations and interpretations. J Am Med Inform Assoc 2017; 24(3): 513–519, https://doi.org/10.1093/jamia/ocw148.
14. Tamborero D., Rubio-Perez C., Deu-Pons J., Schroeder M.P., Vivancos A., Rovira A., Tusquets I., Albanell J., Rodon J., Tabernero J., de Torres C., Dienstmann R., Gonzalez-Perez A., Lopez-Bigas N. Cancer Genome Interpreter annotates the biological and clinical relevance of tumor alterations. Genome Med 2018; 10(1): 25, https://doi.org/10.1186/s13073-018-0531-8.
15. Gyawali B., Kesselheim A.S. The promise of ESCAT: a new system for evaluating cancer drug–target pairs. Nat Rev Clin Oncol 2018; 16(3): 147–148, https://doi.org/10.1038/s41571-018-0110-3.
16. Pallarz S., Benary M., Lamping M., Rieke D., Starlinger J., Sers C., Wiegandt D.L., Seibert M., Ševa J., Schäfer R., Keilholz U., Leser U. Comparative analysis of public knowledge bases for precision oncology. JCO Precis Oncol 2019; 3: PO.18.00371, https://doi.org/10.1200/po.18.00371.
17. Hayes D.F. Defining clinical utility of tumor biomarker tests: a clinician’s viewpoint. J Clin Oncol 2021; 39(3): 238–248, https://doi.org/10.1200/jco.20.01572.
18. Burns P.B., Rohrich R.J., Chung K.C. The levels of evidence and their role in evidence-based medicine. Plast Reconstr Surg 2011; 128(1): 305–310, https://doi.org/10.1097/prs.0b013e318219c171.
19. Li M.M., Datto M., Duncavage E.J., Kulkarni S., Lindeman N.I., Roy S., Tsimberidou A.M., Vnencak-Jones C.L., Wolff D.J., Younes A., Nikiforova M.N. Standards and guidelines for the interpretation and reporting of sequence variants in cancer: a joint consensus recommendation of the Association for Molecular Pathology, American Society of Clinical Oncology, and College of American Pathologists. J Mol Diagn 2017; 19(1): 4–23, https://doi.org/10.1016/j.jmoldx.2016.10.002.
20. Meric-Bernstam F., Johnson A., Holla V., Bailey A.M., Brusco L., Chen K., Routbort M., Patel K.P., Zeng J., Kopetz S., Davies M.A., Piha-Paul S.A., Hong D.S., Eterovic A.K., Tsimberidou A.M., Broaddus R., Bernstam E.V., Shaw K.R., Mendelsohn J., Mills G.B. A decision support framework for genomically informed investigational cancer therapy. J Natl Cancer Inst 2015; 107(7): djv098, https://doi.org/10.1093/jnci/djv098.
21. Koopman B., Groen H.J.M., Ligtenberg M.J.L., Grünberg K., Monkhorst K., de Langen A.J., Boelens M.C., Paats M.S., von der Thüsen J.H., Dinjens W.N.M., Solleveld N., van Wezel T., Gelderblom H., Hendriks L.E., Speel E.M., Theunissen T.E., Kroeze L.I., Mehra N., Piet B., van der Wekken A.J., Ter Elst A., Timens W., Willems S.M., Meijers R.W.J., de Leng W.W.J., van Lindert A.S.R., Radonic T., Hashemi S.M.S., Heideman D.A.M., Schuuring E., van Kempen L.C. Multicenter comparison of molecular tumor boards in the Netherlands: definition, composition, methods, and targeted therapy recommendations. Oncologist 2021; 26(8): e1347–e1358, https://doi.org/10.1002/onco.13580.
22. Kato S., Kim K.H., Lim H.J., Boichard A., Nikanjam M., Weihe E., Kuo D.J., Eskander R.N., Goodman A., Galanina N., Fanta P.T., Schwab R.B., Shatsky R., Plaxe S.C., Sharabi A., Stites E., Adashek J.J., Okamura R., Lee S., Lippman S.M., Sicklick J.K., Kurzrock R. Real-world data from a molecular tumor board demonstrates improved outcomes with a precision N-of-One strategy. Nat Commun 2020; 11(1): 4965, https://doi.org/10.1038/s41467-020-18613-3.
23. Luchini C., Lawlor R.T., Milella M., Scarpa A. Molecular tumor boards in clinical practice. Trends Cancer 2020; 6(9): 738–744, https://doi.org/10.1016/j.trecan.2020.05.008.
24. Larson K.L., Huang B., Weiss H.L., Hull P., Westgate P.M., Miller R.W., Arnold S.M., Kolesar J.M. Clinical outcomes of molecular tumor boards: a systematic review. JCO Precis Oncol 2021; 5: 1122–1132, https://doi.org/10.1200/po.20.00495.
25. Kandoth C., McLellan M.D., Vandin F., Ye K., Niu B., Lu C., Xie M., Zhang Q., McMichael J.F., Wyczalkowski M.A., Leiserson M.D.M., Miller C.A., Welch J.S., Walter M.J., Wendl M.C., Ley T.J., Wilson R.K., Raphael B.J., Ding L. Mutational landscape and significance across 12 major cancer types. Nature 2013; 502(7471): 333–339, https://doi.org/10.1038/nature12634.
26. Soussi T., Wiman K.G. TP53: an oncogene in disguise. Cell Death Differ 2015; 22(8): 1239–1249, https://doi.org/10.1038/cdd.2015.53.
27. Hu J., Cao J., Topatana W., Juengpanich S., Li S., Zhang B., Shen J., Cai L., Cai X., Chen M. Targeting mutant p53 for cancer therapy: direct and indirect strategies. J Hematol Oncol 2021; 14(1): 157, https://doi.org/10.1186/s13045-021-01169-0.
28. Huang J. Current developments of targeting the p53 signaling pathway for cancer treatment. Pharmacol Ther 2021; 220: 107720, https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2020.107720.
29. Soria J.C., Ohe Y., Vansteenkiste J., Reungwetwattana T., Chewaskulyong B., Lee K.H., Dechaphunkul A., Imamura F., Nogami N., Kurata T., Okamoto I., Zhou C., Cho B.C., Cheng Y., Cho E.K., Voon P.J., Planchard D., Su W.C., Gray J.E., Lee S.M., Hodge R., Marotti M., Rukazenkov Y., Ramalingam S.S.; FLAURA Investigators. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018; 378(2): 113–125, https://doi.org/10.1056/nejmoa1713137.
30. Rosell R., Carcereny E., Gervais R., Vergnenegre A., Massuti B., Felip E., Palmero R., Garcia-Gomez R., Pallares C., Sanchez J.M., Porta R., Cobo M., Garrido P., Longo F., Moran T., Insa A., De Marinis F., Corre R., Bover I., Illiano A., Dansin E., de Castro J., Milella M., Reguart N., Altavilla G., Jimenez U., Provencio M., Moreno M.A., Terrasa J., Muñoz-Langa J., Valdivia J., Isla D., Domine M., Molinier O., Mazieres J., Baize N., Garcia-Campelo R., Robinet G., Rodriguez-Abreu D., Lopez-Vivanco G., Gebbia V., Ferrera-Delgado L., Bombaron P., Bernabe R., Bearz A., Artal A., Cortesi E., Rolfo C., Sanchez-Ronco M., Drozdowskyj A., Queralt C., de Aguirre I., Ramirez J.L., Sanchez J.J., Molina M.A., Taron M., Paz-Ares L.; Spanish Lung Cancer Group in collaboration with Groupe Français de Pneumo-Cancérologie and Associazione Italiana Oncologia Toracica. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13(3): 239–246, https://doi.org/10.1016/s1470-2045(11)70393-x.
31. Mok T.S., Cheng Y., Zhou X., Lee K.H., Nakagawa K., Niho S., Lee M., Linke R., Rosell R., Corral J., Migliorino M.R., Pluzanski A., Sbar E.I., Wang T., White J.L., Wu Y.L. Improvement in overall survival in a randomized study that compared dacomitinib with gefitinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer and EGFR-activating mutations. J Clin Oncol 2018; 36(22): 2244–2250, https://doi.org/10.1200/jco.2018.78.7994.
32. Yang J.C., Wu Y.L., Schuler M., Sebastian M., Popat S., Yamamoto N., Zhou C., Hu C.P., O’Byrne K., Feng J., Lu S., Huang Y., Geater S.L., Lee K.Y., Tsai C.M., Gorbunova V., Hirsh V., Bennouna J., Orlov S., Mok T., Boyer M., Su W.C., Lee K.H., Kato T., Massey D., Shahidi M., Zazulina V., Sequist L.V. Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol 2015; 16(2): 141–151, https://doi.org/10.1016/s1470-2045(14)71173-8.

Lebedeva A.A., Kavun A.I., Veselovsky E.M., Mileyko V.A., Ivanov M.V. CRAC (Clinical Relevance of Alterations in Cancer): a Knowledge Base for the Selection of Molecularly Matched Therapy for Solid Tumors. Sovremennye tehnologii v medicine 2022; 14(6): 15, https://doi.org/10.17691/stm2022.14.6.02