Возможности позитронно-эмиссионной томографии с 18F-фтордезоксиглюкозой и 11С-метионином в определении активности туберкулеза легких: метаболические и морфологические параллели

М.С. Тлостанова, Е.А. Попова, А.О. Аветисян, Н.М. Блюм, А.Р. Козак, А.М. Петрунькин

Ключевые слова: позитронно-эмиссионная томография; 18F-ФДГ; 11С-метионин; морфологическая активность туберкулеза.

Цель исследования — изучение взаимосвязи уровней накопления ¹⁸F-фтордезоксиглюкозы (¹⁸F-ФДГ) и ¹¹С-метионина со степенью активности воспалительного процесса у больных туберкулезом легких при использовании позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).

Материалы и методы. Проведен анализ данных многосрезовой компьютерной томографии, ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ и ¹¹С-метионином у 45 прооперированных пациентов с туберкулемами. ПЭТ органов грудной клетки выполняли по стандартному протоколу через 120 мин после введения ¹⁸F-ФДГ и через 15 мин после инъекции ¹¹С-метионина. Обработка результатов ПЭТ включала визуальный анализ изображения и вычисление Standardized Uptake Value (SUV) в интактном легком и в области туберкулемы. Помимо лучевых методов исследования использовали люминесцентную микроскопию мазка мокроты, посев мокроты, метод полимеразной цепной реакции. Оценку морфологической активности туберкулеза проводили согласно классификации Б.М. Ариель.

Результаты. По данным лабораторных методов бактериальная активность туберкулеза установлена у 25 больных (55,5%). При ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ у всех пациентов в области туберкулемы определялся очаг гиперфиксации радиофармпрепаратов, что свидетельствовало об активности воспалительного процесса. При ПЭТ с ¹¹С-метионином аккумуляция радиофармпрепарата в области туберкулемы наблюдалась лишь у 27 больных (60%). Анализ значений SUV показал, что при ПЭТ с обоими препаратами уровни накопления увеличивались по мере повышения степени активности туберкулеза.

Заключение. Уровни накопления ¹⁸F-ФДГ и, в меньшей степени, ¹¹С-метионина отражают морфологическую активность туберкулеза. Так как ¹¹С-метионин не накапливается вообще или аккумулируется в незначительных количествах в туберкулемах с I, II и III степенями морфологической активности, для разграничения рака легких и туберкулеза предпочтительнее использовать данный радиофармпрепарат. Информативность лабораторных методов исследования в определении посттерапевтической активности туберкулеза невысока.

До настоящего времени во многих странах мира туберкулез легких относят к одной из наиболее важных и социально-значимых проблем медицины. Это связано со значительной распространенностью заболевания (в основном среди групп населения трудоспособного возраста), сохраняющимися проблемами в ранней диагностике воспалительного процесса, а также ростом числа впервые выявленных случаев туберкулеза, характеризующихся множественной лекарственной резистентностью. Чаще всего низкая чувствительность к химиотерапии наблюдается у пациентов с деструктивными формами заболевания: туберкулемами с распадом, а также кавернозным и фиброзно-кавернозным туберкулезом. Сформировавшаяся в легком полость распада, как правило, является критическим моментом в течении болезни, так как увеличивает риск развития бронхогенного распространения. Существенно улучшить исход заболевания у этих пациентов позволяет своевременное применение различных методов хирургического лечения. При этом сроки и объем оперативного вмешательства напрямую зависят от активности воспалительного процесса, оцениваемого, как правило, по совокупности клинических, рентгенологических, лабораторных и функциональных данных. Однако далеко не во всех случаях даже комплексное применение всех этих методов позволяет адекватно оценить активность туберкулезного процесса как в легком, так и в лимфатических коллекторах.

В данной работе впервые изучены возможности позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с ¹⁸F-фтордезоксиглюкозой (¹⁸F-ФДГ) и ¹¹С-метионином в определении активности туберкулеза легких путем сопоставления морфологических и метаболических данных у больных туберкулемами. Основными причинами, побудившими нас к использованию ¹⁸F-ФДГ и ¹¹С-метионина в качестве маркеров активности туберкулеза, стали публикации различных авторов, свидетельствующие о свойстве указанных радиофармпрепаратов (РФП) накапливаться не только в злокачественных опухолях, но и в очагах воспаления [1–4]. При этом некоторые исследователи отмечают, что уровни накопления ¹⁸F-ФДГ и ¹¹С-метионина в очагах воспаления в зависимости от этиологии заболевания могут варьировать в очень широких пределах [5]. Так, у больных локальным пневмофиброзом интенсивность захвата обоих РФП, как правило, незначительно превышает уровень их аккумуляции в интактной паренхиме легкого. В то же время показатели накопления ¹⁸F-ФДГ и, в меньшей степени, ¹¹С-метионина у больных активным туберкулезом нередко находятся в одном интервале с уровнями захвата, регистрируемыми у пациентов с раком легкого (РЛ). Максимальные показатели накопления обоих РФП, не отличимые от таковых при РЛ, наблюдаются у больных абсцессами легких. Кроме того, у пациентов с одним и тем же воспалительным заболеванием уровни накопления как ¹⁸F-ФДГ, так и ¹¹С-метионина также могут значимо различаться [5, 6].

На основании всего изложенного мы предположили, что широкий диапазон уровней захвата обоих РФП, регистрируемый в очагах воспаления, не только зависит от этиологии процесса, но и отражает степень активности заболевания. По нашему мнению, изучение взаимосвязи между этими критериями позволит применять ПЭТ как дополнительный неинвазивный способ определения активности воспалительного процесса, а также поможет разобраться в причинах ложноположительных результатов, нередко получаемых при использовании метода для дифференциальной диагностики РЛ и некоторых неопухолевых заболеваний легких, например туберкулеза.

Цель исследования — изучение взаимосвязи уровней накопления ¹⁸F-ФДГ и ¹¹С-метионина со степенью активности воспалительного процесса у больных туберкулезом легких при использовании позитронно-эмиссионной томографии.

Материалы и методы. Для реализации поставленной цели проведен ретроспективный анализ данных многосрезовой компьютерной томографии (МСКТ), а также ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ и ¹¹С-метионином у 45 радикально прооперированных пациентов с туберкулемами в возрасте от 26 до 60 лет. Во всех случаях до оперативного лечения пациенты получали противотуберкулезную лекарственную терапию в течение 12,4±2,6 мес.

Данное ретроспективное исследование было одобрено Этическим комитетом Российского научного центра радиологии и хирургических технологий Минздрава России и соответствует требованиям Хельсинкской декларации (принятой в июне 1964 г. (Хельсинки, Финляндия) и пересмотренной в октябре 2000 г. (Эдинбург, Шотландия)). Все пациенты дали письменное информированное согласие для научного анализа их данных.

ПЭТ выполняли по стандартному протоколу, который заключался в проведении последовательного сканирования органов грудной клетки через 120 мин после введения ¹⁸F-ФДГ и через 15 мин после инъекции ¹¹С-метионина. Исследования с ¹⁸F-ФДГ и ¹¹С-метионином осуществляли в разные дни. Так, ПЭТ с ¹¹С-метионином проводили на следующий день после сканирования с ¹⁸F-ФДГ. Обработка полученных данных независимо от используемого РФП включала визуальный анализ томосцинтиграмм с целью выявления очагов повышенного накопления РФП в области туберкулемы и расчета максимального стандартизированного показателя захвата (Standardized Uptake Value, SUV). Вычисление SUV проводилось программным комплексом автоматически с учетом показателей физического полураспада применяемого радионуклида по формуле:

Помимо МСКТ, ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ и ¹¹С-метионином всем больным проводилось комплексное лабораторное обследование. Так, для оценки способности больного к бактериовыделению выполняли люминесцентную микроскопию мазка мокроты, подготовленного с использованием флюорохромных красителей — 0,1% аурамина О и 0,01% родамина С. Дополнительно всем пациентам осуществляли посев мокроты с использованием плотных питательных сред Левенштейна–Йенсена и Финн-II, а также автоматизированной системы BACTEС MGIT 960 (BD, США). Оценку результатов проводили в среднем через 2–3 нед после посева. Кроме того, для выделения кислотоустойчивой микобактерии и определения ее типа во всех случаях использовали метод полимеразной цепной реакции (ПЦР), позволяющий выявлять амплифицированные нуклеотидные последовательности IS6110, маркирующие Mycobacterium tuberculosis complex. Результаты ПЦР оценивали на анализаторе iCycler iQ 5 (BioRad, США) в режиме реального времени.

После окончания лучевого и клинико-лабораторного обследования всем пациентам с туберкулемами выполняли радикальные органосохраняющие оперативные вмешательства в объеме сегментарных или долевых резекций, сочетающихся с регионарной лимфодиссекцией. После детального изучения удаленного макропрепарата проводили его фиксацию в 10% нейтральном формалине. В дальнейшем для выполнения полноценного микроскопического исследования готовые препараты окрашивали гематоксилин-эозином, по Ван-Гизону и Цилю–Нильсену.

Активность туберкулезного процесса оценивали с помощью классификации Б.М. Ариель [7], которая отражает соотношение казеозно-некротических масс и фиброзных изменений, регистрируемых в туберкулеме и прилегающей к ней легочной ткани. Одновременно определяли степень вовлечения в воспалительный процесс бронхов и регионарных лимфоузлов. Согласно указанной классификации выделяли 5 степеней активности туберкулеза. Так, затихший воспалительный процесс относили к I степени активности, ограниченный активный туберкулез — ко II степени, стабильный воспалительный процесс — к III степени, воспалительные изменения с начинающимся прогрессированием — к IV степени, остро прогрессирующий туберкулез — к V степени, на основании чего формировали группы больных.

Статистическую обработку данных ПЭТ осуществляли с помощью методов параметрической и непараметрической статистики. Методы описательной статистики включали в себя оценку сpеднего арифметического (M) и сpедней ошибки сpеднего значения (m). Кpитический уpовень достовеpности нулевой статистической гипотезы принимали pавным 0,05.

Результаты. По данным лабораторных исследований бактериальная активность туберкулеза была установлена у 25 (55,5%) из 45 обследованных больных с туберкулемами легких: у одного больного — по данным люминесцентной микроскопии мазка мокроты, у 7 — при оценке посева мокроты, у 17 — после проведения ПЦР.

При МСКТ органов грудной клетки у всех больных туберкулемами в паренхиме легких визуализировалось одиночное образование. Рентгенологическая картина образования, а также окружающей паренхимы легкого зависела от фазы развития туберкулемы. Размеры выявленных образований варьировали от 1,0 до 5,6 см и составили в среднем 1,97±0,22 см. Чаще всего, у 26 из 45 больных (57,8%), туберкулема располагалась субплеврально в различных сегментах верхней доли правого легкого.

При ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ у всех 45 обследованных больных в области туберкулемы определялся очаг гиперфиксации РФП, что свидетельствовало об активности воспалительного процесса. Максимальные уровни SUV в выявленных очагах варьировали от 0,88 до 10,3 и составили в среднем 2,85±0,35. В интактной паренхиме легких значения SUV определялись на уровне 0,60±0,05.

При ПЭТ с ¹¹С-метионином аккумуляция РФП в области туберкулемы наблюдалась у 27 из 45 обследованных (60%). При этом максимальные уровни SUV в выявленных очагах варьировали от 1,0 до 5,0 и составили в среднем 2,03±0,17. У остальных 18 больных (40%) в области патологического образования определялось фоновое, соответствующее нормальной паренхиме легкого накопление РФП. Значения SUV в интактной паренхиме легкого соответствовали 1,0±0,02.

При анализе распределения показателей SUV, рассчитанных при ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ и ¹¹С-метионином в области туберкулем в зависимости от активности воспалительного процесса (см. таблицу), установлено, что при использовании обоих РФП уровни SUV увеличивались по мере повышения степени активности туберкулезного процесса. При ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ статистически значимые различия между показателями SUV зарегистрированы у пациентов 1-й и 2-й групп (p=0,0044), а также 3-й и 4-й групп (p=0,0286). При исследовании с ¹¹С-метионином получены схожие результаты. Так, у больных с затихшим воспалительным процессом в легком показатели SUV были статистически значимо ниже, чем у пациентов со II степенью активности (p=0,0121). В группах с III и IV степенями активности показатели SUV также статистически значимо различались (p=0,0055). В то же время как при ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ, так и при исследовании с ¹¹С-метионином значения SUV существенно не различались у пациентов со II и III, а также с IV и V степенями активности туберкулеза (p≤0,05). Важно также отметить, что при ПЭТ с обоими РФП у больных с затихшим воспалительным процессом уровни SUV в области туберкулемы статистически значимо не отличались от показателей захвата РФП, регистрируемых в интактной паренхиме легкого. В то же время у больных прогрессирующим туберкулезом (IV и V степени) как при ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ, так и при исследовании с ¹¹С-метионином показатели SUV были самыми высокими.

Распределение показателей SUV, рассчитанных при ПЭТ с 18F-ФДГ и 11С-метионином в области туберкулем, в зависимости от степени активности воспалительного процесса (M±m)

На рис. 1, 2 представлены результаты МСКТ, ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ и ПЭТ с ¹¹С-метионином у пациентки К., 49 лет, с туберкулемой нижней доли правого легкого и проиллюстрированы данные морфологического исследования.

Рис. 1. При МСКТ (а) в области S6 правого легкого определяется округлое плотное образование (указано стрелкой) размерами 1,9×2,1×1,9 см, имеющее неоднородную структуру за счет обызвествления периферических отделов. Вокруг образования наблюдаются признаки усиления легочного рисунка преимущественно за счет интерстициального компонента. При ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ (б) в проекции образования в сегменте S6 правого легкого визуализируется очаг патологической гиперфиксации РФП (указано стрелкой) кольцевидной формы (в центре имеется зона аметаболизма) с уровнем SUV=3,3. При ПЭТ с ¹¹С-метионином (в) в проекции образования в сегменте S6 правого легкого визуализируется очаг патологической гиперфиксации РФП (указано стрелкой) кольцевидной формы (в центре имеется зона аметаболизма с уровнем SUV=1,6)

Рис. 2. Фрагмент казеозно-некротического очага у пациентки с туберкулемой III степени активности. Казеозные массы (1) рыхлые, содержат детрит, определяется частичная пристеночная неравномерно-выраженная организация. Казеозные массы окружены двухслойной капсулой: внутренний слой представлен эпителиоидными клетками (2) с единичными многоядерными гигантскими клетками (указано стрелками), наружный слой — сформированной фиброзной капсулой (3) с сохраняющейся лимфо-плазмоцитарной инфильтрацией. К стенке очага вплотную прилежит бронх мелкого калибра (4) с явлениями хронического катарального воспаления

Обсуждение. Хорошо известно, что лечение туберкулеза легких независимо от клинической формы заболевания является трудоемким, длительным и, к сожалению, не всегда заканчивающимся полным выздоровлением больного процессом. Как правило, при первичном выявлении туберкулеза легких терапия носит консервативный характер и заключается в назначении туберкулостатической химиотерапии, проводимой на фоне соблюдения строгого гигиенического и диетического режимов. Однако в случаях констатации безуспешности консервативного лечения терапия, как правило, приобретает комплексный характер, что подразумевает выполнение хирургического вмешательства. Решение об оперативном лечении, его характере, сроках и объеме напрямую зависит от распространенности и активности туберкулезного процесса. Туберкулема является одной из клинических форм вторичного туберкулеза легких, при которой резекция легкого после консервативного лечения служит практически единственной возможностью обезопасить больного от возможного прогрессирования заболевания. Однако для принятия решения о необходимости оперативного лечения необходимо точное представление об активности туберкулезного процесса. Нередко данная задача у пациентов с туберкулемами, особенно при стабильной рентгенологической картине, отсутствии лабораторных признаков бактериовыделения, является трудно выполнимой. Между тем решение о целесообразности оперативного лечения должно приниматься уже в первые 6 мес после начала консервативного лечения, которое у пациентов с туберкулемами редко бывает эффективным. Связано это с практически непроницаемой для химиопрепаратов фиброзной капсулой туберкулемы.

Полученные в данной исследовательской работе результаты убедительно продемонстрировали трудности, которые возникают при оценке активности туберкулезного процесса после консервативного лечения путем определения наличия или отсутствия бактериовыделения у пациентов с туберкулемами. Так, по нашим данным, после проведения бактериоскопии мазка мокроты, оценки результатов посева мокроты, а также выполнения ПЦР бактериальная активность туберкулеза была установлена лишь у 25 больных (55,5%). Бактериовыделение у всех этих пациентов однозначно свидетельствовало о безуспешности консервативного лечения и являлось прямым показанием к выполнению оперативного лечения. В то же время у остальных больных, без лабораторных данных о способности к бактериовыделению, показания к оперативному лечению следовало бы расценивать как относительные, а самих пациентов отнести к группе клинически излеченных больных. Между тем, как показали данные гистологического анализа макропрепарата, у всех этих пациентов сохранялись морфологические признаки активности заболевания.

При изучении данных ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ, выполненной после окончания консервативного лечения, активность туберкулезного процесса была зарегистрирована во всех случаях, что полностью согласовывалось с результатами гистологического исследования макропрепарата. Так, при ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ у всех обследованных больных, независимо от способности к бактериовыделению, в области туберкулемы нами был зарегистрирован повышенный захват ¹⁸F-ФДГ, что свидетельствовало о сохраняющейся активности туберкулезного процесса, несмотря на проведенное лечение.

Результаты ПЭТ с ¹¹С-метионином оказались менее убедительными и были сопоставимы с данными лабораторных методов исследования. Так, при ПЭТ с ¹¹С-метионином гиперфиксация РФП в туберкулеме, а значит, и активность специфического процесса, зарегистрирована лишь у 27 пациентов (60%). Причем основную группу среди больных с туберкулемами, накопившими ¹¹С-метионин, составили пациенты с начинающим прогрессировать и остро прогрессирующим туберкулезом (IV и Vстепени активности). В остальных случаях, несмотря на сохраняющуюся активность туберкулеза, уровни захвата РФП не отличались от показателей, регистрируемых в интактной паренхиме легких, или были невысокими. Морфологические характеристики туберкулем у этих пациентов соответствовали затихшему, ограниченному активному или стабильному туберкулезу, т.е. относились к I, II и III степеням активности специфического процесса.

Таким образом, полученные нами результаты позволили прийти к заключению о том, что для определения активности туберкулезного процесса, особенно у пациентов с неясными, прежде всего лабораторными, данными об ответе на проведенное лечение, целесообразно выполнение ПЭТ, причем с ¹⁸F-ФДГ. Именно с этим РФП результаты ПЭТ полностью совпадали с данными морфологического анализа туберкулем. Применение же ¹¹С-метионина позволило подтвердить активность воспалительного процесса лишь у 60% больных, что и без проведения ПЭТ показали данные лабораторной диагностики. В связи с этим мы пришли к заключению о нецелесообразности применения ¹¹С-метионина для решения задач, связанных с определением активности туберкулезного процесса.

Анализируя полученные результаты, хотелось бы особо отметить, что целью настоящей работы являлось изучение возможностей ПЭТ в определении активности туберкулеза легких. Между тем в большинстве исследовательских работ, посвященных применению ПЭТ у больных с патологией дыхательной системы, метод используется для решения совершенно других задач, прежде всего связанных с дифференциальной диагностикой РЛ и воспалительных заболеваний. При этом подавляющее число зарубежных и отечественных авторов отмечают, что точность ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ в разграничении злокачественных и воспалительных очагов в легких невысока вследствие повышенного захвата РФП в области воспаления [1, 3]. В единичных публикациях сообщается о схожих проблемах ложноположительных результатов и при ПЭТ с ¹¹С-метионином [2, 4]. В то же время результаты сравнительного анализа информативности ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ и ¹¹С-метионином в разграничении опухолевых и воспалительных заболеваний легких, опубликованные нами ранее, свидетельствовали о большей эффективности метода при использовании ¹¹С-метионина [5, 6]. Согласно этим данным, чувствительность ПЭТ с ¹¹С-метионином и ¹⁸F-ФДГ в разграничении РЛ и воспалительных заболеваний составила 89,5 и 91,8%, специфичность — 82,8 и 52,2%, диагностическая точность — 86,9 и 79,5% соответственно.

На наш взгляд, выявленные в данной работе особенности распределения ¹⁸F-ФДГ и ¹¹С-метионина в туберкулемах в зависимости от их морфологической активности позволяют не только определить роль и место метода в оценке активности туберкулеза, но и объяснить существенные различия в информативности ПЭТ при использовании указанных РФП для решения задач, связанных с разграничением РЛ и туберкулеза. По нашему мнению, основной причиной более низкой информативности ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ в дифференциальной диагностике объемных образований легких является установленная нами способность ¹⁸F-ФДГ аккумулироваться в очагах воспаления практически при любых, в том числе и невысоких (I и II), степенях морфологической активности туберкулеза. Это, в свою очередь, приводит к получению большого количества ложноположительных результатов при выполнении ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ. В то же время свойство ¹¹С-метионина интенсивно накапливаться лишь в очагах воспаления, характеризующихся высокими (IV и V) степенями активности, позволяет более точно судить о природе объемного образования в легком. В связи с этим мы пришли к заключению о том, что для решения проблем, связанных с дифференциальной диагностикой опухолевых и воспалительных заболеваний легких (прежде всего туберкулеза) предпочтительнее использовать ¹¹С-метионин.

Заключение. Информативность лабораторных методов исследования в определении посттерапевтической активности воспалительного процесса у больных туберкулемами невысока. Для определения активности туберкулем, особенно у пациентов с неясными лабораторными данными об ответе на проведенное лечение, необходимо выполнение позитронно-эмиссионной томографии с ¹⁸F-ФДГ. Использование ¹¹С-метионина для решения этих задач не целесообразно.

Уровни накопления ¹⁸F-ФДГ находятся в прямой зависимости от морфологической активности туберкулеза. Существенное накопление ¹¹С-метионина в области туберкулемы наблюдается лишь при высоких степенях морфологической активности заболевания. Для дифференциальной диагностики рака легкого и активного туберкулеза предпочтительнее использовать ¹¹С-метионин.

Финансирование исследования и конфликт интересов. Исследование не финансировалось какими-либо источниками, и конфликты интересов, связанные с данным исследованием, отсутствуют.