Роль эндогенной опиоидной системы в управлении вариабельностью сердечного ритма в контексте когнитивных нагрузок разного уровня

С.Б. Парин, В.В. Ветюгов, А.В. Бахчина, С.А. Полевая

Ключевые слова: эндогенная опиоидная система; вариабельность сердечного ритма; когнитивные функции.

Цель исследования — изучение роли эндогенной опиоидной системы (ЭОС) в управлении ритмом сердца при когнитивных нагрузках разного уровня.

Материалы и методы. Приведена краткая историческая справка об исследовании роли ЭОС в регуляции функций организма. Выполнен сравнительный анализ динамики вариабельности сердечного ритма у наркозависимых лиц с редукцией рецепторного аппарата ЭОС и у здоровых добровольцев в контексте когнитивных нагрузок разного уровня. Обследовано 135 человек: 64 пациента наркологической клиники с зависимостью от опиатов составили экспериментальную группу и 71 здоровый студент — контрольную. Дозированная когнитивная нагрузка формировалась с помощью программно-аппаратного комплекса Handtracking (Россия). Продолжительный непрерывный мониторинг кардиоритма реализован с использованием технологии мобильной телеметрии.

Результаты. На основе показателей вариабельности сердечного ритма и пороговых характеристик когнитивных функций определены психофизиологические маркеры активности ЭОС при интерактивном взаимодействии с информационными образами. Установлено, что контрольная и экспериментальная выборки статистически значимо отличаются по спектральным показателям вариабельности сердечного ритма в стационарном контексте покоя и при решении когнитивных задач (p<0,05), а именно: для наркозависимых испытуемых характерны редукция режима вегетативной регуляции кардиоритма и отсутствие адаптационных изменений в структуре сердечного ритма при смене внешнего информационного контекста. Из предложенных контекстов выбраны наиболее информативные функциональные пробы, данные которых позволяют максимально эффективно определить состояние ЭОС, для разработки неинвазивных методов диагностики наркотизации и наркотической зависимости. Впервые применены технологии сбора физиологических данных, минимизирующие риски искажения когнитивного контекста, которые заключаются в привлечении ресурсов когнитивной системы к процессу измерения или к взаимодействию с экспертом.

История вопроса. Эндогенная опиоидная система (ЭОС), открытая 40 лет назад [1–6], сразу же привлекла к себе внимание исследователей благодаря выраженным антиноцицептивным свойствам [7–9]. Наряду с выявлением ведущей роли ЭОС в формировании разных клинических форм подавления болевой чувствительности (медикаментозные, акупунктурные, электростимуляционные и другие воздействия) обнаружен существенный вклад этой системы в развитие так называемой стресс-аналгезии [10–13], возникающей в ответ на повреждение или его угрозу. Был поставлен вопрос о влиянии ЭОС на висцеральные системы, обеспечивающие физиологический (но не информационный) компонент стресс-реакции, и обнаружен существенный вклад опиоидных пептидов в регуляцию кардиоваскулярной, респираторной и других систем организма в условиях повреждающих воздействий [14]. На рубеже 80-х годов прошлого века были опубликованы первые данные о противошоковом эффекте блокаторов опиатных рецепторов [15–26], полученные в опытах на разных видах животных (мыши, крысы, морские свинки, кролики, кошки, собаки и т.д.) при использовании разных экспериментальных моделей шока (геморрагический, электроболевой, эндотоксиновый, экзотоксиновый, окклюзионный, спинальный и т.п.). Применение опиатных антагонистов в противошоковой терапии было запатентовано [27–28] и стало внедряться в реаниматологическую клиническую практику. Однако сугубо медицинские аспекты проблемы ЭОС оттеснили на второй план исследования тонких механизмов влияния опиоидов на регуляцию висцеральных функций в условиях экстремальных (в том числе информационных) нагрузок.

Базовым экстремальным состоянием является стресс. Он может выступать и как основной компонент экстремального состояния, и как формирующий фактор, и как реакция, развивающаяся в ответ на экстремальное воздействие [29]. Г. Селье, как известно, относил шок к стрессу, проявляющемуся в крайней степени [29]. Считается, что вопрос о механизмах экстремальных состояний детально проработан. Однако это далеко не так. В частности, на протяжении многих десятилетий основные физиологические механизмы стресса (и в большой мере шока) традиционно сводятся к экстренной активации двух нейроэндокринных комплексов: симпатоадреналовой системы и гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы [30–33]. Не вызывает сомнения, что эти две системы, обеспечивая разные компоненты неспецифической активации психических, моторных, метаболических и висцеральных функций, в основном формируют две первые стадии стресса: тревоги и резистентности. В то же время очень поверхностно исследованы механизмы третьей стадии стресса — стадии истощения, что во многом связано с «гипнозом» классических представлений о ней как о периоде полной дезинтеграции регуляторных и исполнительных механизмов [33–36]. Противовесом этому заблуждению могут служить работы одного из авторов статьи [37–39], которые убедительно свидетельствуют, что стадия истощения представляет собой столь же регулируемый процесс, что и две первые стадии стресса, только базовой нейроэндокринной системой управления становится ЭОС, обеспечивающая минимизацию энергозатрат и перевод организма в гипобиотический режим [37–39]. При этом ЭОС с разной степенью доминирования присутствует на всех трех стадиях стресс-реакции. Эти положения аргументируются результатами многочисленных экспериментов на животных и расчетов на нейроподобной математической модели, однако несомненно, что принципиально важным является проведение исследований с привлечением неинвазивных методов мониторинга функционального состояния человека в условиях его естественной деятельности, прежде всего — при когнитивных нагрузках. В последние десятилетия стала очевидной высокая информативность и надежность неинвазивного метода кардиоинтервалографии при его применении именно с целью мониторинга функционального состояния человека не только в лабораторных, но и в естественных условиях [40–43]. Предпринимаются попытки использования этого метода для оценки уровня эмоциональных, когнитивных нагрузок, стресса и т.д. [44–50]. Однако эти попытки далеко не всегда приносят адекватные результаты, что связано не только с общеизвестными проблемами зашумленности и нестационарности регистрируемых сигналов [51], но и с недооценкой роли ЭОС в регуляции сердечного ритма. Эта проблема глубоко проанализирована сегодня лишь в клиническом аспекте. Так, многолетние исследования Томской кардиологической школы [52–55] продемонстрировали антиаритмическое и угнетающее действие опиоидных пептидов на работу сердца; зарубежный опыт выявляет отрицательные хроно-, дромо- и ионотропные эффекты при стимуляции опиатных рецепторов и обратную ситуацию — при введении антагониста опиатных рецепторов налоксона [56–59]. Очевидно, что отсутствие систематических исследований вклада ЭОС в ритмогенную регуляцию сердечной деятельности становится сегодня одним из главных препятствий на пути поиска вегетативных динамических маркеров когнитивных нагрузок разного уровня. Проведенная работа призвана способствовать устранению этого существенного пробела в знании фундаментальных механизмов когнитивных процессов.

Цель исследования — изучение особенностей вегетативного обеспечения когнитивных нагрузок, связанных с нарушением активности эндогенной опиоидной системы.

Материалы и методы. Использован комплекс методов, направленных на изучение динамических аспектов активности ЭОС в функциональной системе, обеспечивающей когнитивные, аффективные и поведенческие реакции при взаимодействии с информационными образами виртуальной компьютерной среды (рис. 1).

Рис. 1. Схема эксперимента. Непрерывное измерение динамики вегетативной регуляции у условно здоровых испытуемых и наркотических постабстинентов при последовательной смене поведенческих контекстов: в покое, при ортостатической нагрузке и при выполнении серии когнитивных тестов

Проведен сравнительный анализ динамики вегетативной регуляции в контексте управляемых когнитивных нагрузок для двух кластеров: 1-й кластер — люди с физической формой наркотической зависимости, у которых редуцирована матрица опиатных рецепторов и подавлены функции ЭОС; 2-й кластер — здоровые лица с неповрежденным аппаратом опиатных рецепторов и полноценной активностью ЭОС. Применены технологии сбора физиологических данных, которые минимизируют риски искажения когнитивного контекста, связанные с привлечением ресурсов когнитивной системы к процессу измерения или взаимодействию с экспертом. Продолжительный непрерывный мониторинг кардиоритма (кардиоинтервалография) реализован с помощью технологии мобильной телеметрии [60–62]. Технология мониторинга основана на использовании беспроводных сенсорных сетей, передающих сигнал от компактной низкоэнергоемкой сенсорной платформы BioHarness (США), которая включает датчики кардиосигнала, устройство приема-передачи сигнала, модуль памяти и процессор. Сигнал от платформы по каналу Bluetooth передается на смартфон. Смартфон обеспечивает передачу сигналов в Интернет к удаленному серверу по каналу GPS.

С помощью программно-аппаратного комплекса Handtracking (Россия) обеспечивалось формирование дозированной когнитивной нагрузки и измерение пороговых характеристик когнитивной системы человека по отношению к звуковым и зрительным стимулам в различных динамических контекстах [63]. Реализован набор из 6 функциональных проб и зарегистрированы показатели реакций для следующих контекстов:

1. Тесты на сенсомоторную координацию. Измеряемые показатели: время сенсомоторной реакции при предъявлении серий звуковых щелчков с межстимульным интервалом от 300 мс до 5 с. Уровень нагрузки задается величиной межстимульного интервала и количеством стимулов в серии. В данном исследовании в каждом эксперименте испытуемые проходили от 4 до 8 серий. В каждой серии предъявлялось 10 стимулов с постоянным межстимульным интервалом, длительность предъявления стимулов — 23 мкс. Эксперимент заканчивался на той серии, в которой испытуемый ошибался более трех раз. За ошибку принимали пропуск стимулов, досрочную реакцию на стимул.

2. Тест Струпа на когнитивный конфликт. Измеряемые показатели: время реакции и количество ошибок при разных соотношениях вербальной и зрительной информации. Испытуемые проходили 4 серии в тесте: 1) цвет букв слов — черный, необходимо выбрать иконку, цвет которой соответствует семантике слова; 2) цвет букв слов совпадает с их семантикой, необходимо выбрать иконку соответствующего цвета; 3) цвет букв слов и их семантика не совпадают, необходимо выбрать иконку, цвет которой совпадает с семантикой слова; 4) цвет букв слов и их семантика не совпадают, необходимо выбрать иконку, цвет которой соответствует цвету букв слова. Каждая серия содержала 10 стимулов.

3. Компьютерная кампиметрия. Измеряемые показатели: функция цветоразличения, отображающая связь между оттенком цветового стимула и порогом цветоразличения в рамках цветовой модели HLS. Измерение порогов цветоразличения проводилось по шкале H от 0 до 250 усл. ед. с шагом 10 усл. ед.

4. Компьютерная латерометрия. Измеряемые показатели: пороги латерализации дихотического стимула, направление функциональной межполушарной асимметрии, коэффициент межполушарной асимметрии.

5. Тест «Часы с поворотом». Измеряемые показатели: ошибка воспроизведения положения часовых стрелок по отношению к заданию; динамика ошибок при повторении задания в циклах с обратной связью, информирующей о величине ошибки. Испытуемым предъявлялось 10 заданий, от 0 до 12 часов, начальное отклонение стимула — часовой стрелки — составляло 1 ч 30 мин, длина стимула — 40 мм, ширина — 2 мм, способ управления — джойстик.

6. Тест «Угол наклона отрезка». Измеряемые показатели: ошибки управления ориентацией линии по отношению к образцу, динамика ошибок в процессе управления, дифференциальные пороги по углу наклона отрезка в диапазоне от 0 до 180° с шагом 22,5°. Уровень нагрузки задается коэффициентом связи между смещением манипулятора и изменением угла наклона отрезка: чем выше коэффициент, тем сложнее управлять объектом. Испытуемым в каждом измерении предъявлялось 9 стимулов-образцов, начальное отклонение управляемого стимула от стимула-образца — 15°, время удержания управляемого стимула — 5000 мс, длина стимулов — 50 мм, толщина стимулов — 1 мм.

В процессе выполнения функциональных проб велась непрерывная запись кардиоритма с маркировкой начала и окончания каждого теста. Кроме того, для каждого участника обследования сделана 5-минутная запись кардиоритма в положении «лежа» и проведена стандартная ортопроба (клиническая модель физического стресса).

Для оценки быстрых изменений в режимах вегетативной регуляции, согласованных по временнóму масштабу с динамикой информационных образов, использовано Фурье-преобразование со скользящим окном и разработаны новые алгоритмы анализа данных кардиоинтервалографии, обеспечивающие исследование микроструктуры ритмограмм на основе выделения сверхвысокочастотных компонентов спектра вариабельности сердечного ритма (ВСР). При спектральном анализе вариативности R–R-интервалов помимо классических частотных диапазонов (0,04–0,6 Гц) проанализирована слабо исследованная ранее [64] очень высокочастотная область спектра (0,45–5,0 Гц), отражающая краткосрочные регуляторные воздействия на сердечный ритм. Новые методы анализа позволяют получать информацию о функциональном состоянии по записям продолжительностью от 10 с, что в 30 раз повышает разрешение по времени относительно традиционных методов, допускающих корректный анализ по записям с продолжительностью не менее 300 с.

Для статистического анализа применены следующие методы: кластерный анализ (кластеризация методом К-средних), дисперсионный анализ (многомерный метод дисперсионного анализа повторных измерений), корреляционный анализ. Статистическую обработку результатов проводили при помощи программ Microsoft Excel и Statistica 6.0.

Таким образом, благодаря сравнительному анализу контекстнозависимой ВСР и пороговых характеристик когнитивной системы человека между выборками здоровых и наркозависимых субъектов, мы получили возможность выявить вегетативные и когнитивные корреляты физиологической активности ЭОС в контексте дозированных когнитивных нагрузок.

Выборку составили: экспериментальная группа — пациенты наркологической клиники с зависимостью от опиатов (постабстинентный период), n=64; контрольная группа — студенты-психологи факультета социальных наук Нижегородского университета, n=71. Все испытуемые дали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Результаты. Вегетативная регуляция сердечного ритма у наркозависимых характеризовалась значительным уменьшением по сравнению с контрольной группой всех базовых показателей ВСР: общая мощность спектра ВСР в экспериментальной группе ниже почти в 5 раз; мощности в диапазонах низких частот (0,04–0,15 Гц) ниже в 4 раза, а высоких частот (0,15–0,6 Гц) — на порядок, что отражает снижение активности соответственно симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы. Кроме того, индекс вегетативного баланса, который отражает превышение мощности симпатической регуляции сердечного ритма над мощностью парасимпатической регуляции, значимо выше у наркозависимых пациентов (р<0,05, критерий Стьюдента). Ритмограммы у экспериментальной группы значительно отличаются от контрольной — наблюдаются высокие значения частоты сердечных сокращений и значительное уменьшение ВСР.

Следует отметить, что у 90% больных были зафиксированы нарушения сердечного ритма в виде тахикардии, аритмии, экстрасистолии (рис. 2).

Рис. 2. Редукция вегетативной регуляции кардиоритма у наркозависимых. Ритмограммы наркозависимых (а) и здоровых (б) испытуемых; красным маркером обозначен момент начала ортостатической пробы

В динамике ВСР в ходе проведения функциональных проб выявлена высокая степень пластичности показателей у здоровых испытуемых при изменении информационного контекста. Дисперсионный анализ (линейные модели с повторными измерениями) показал статистически значимые различия дисперсии (р<0,05) параметров ВСР в контекстах разных проб (рис. 3).

Рис. 3. Динамика параметров вариабельности сердечного ритма (а — LF, мс²; б — TP, мс²) в 6 пробах: 0 — лежа; 1 — компьютерная латерометрия; 2 — компьютерная кампиметрия; 3 — тест Струпа; 4 — тест «Часы»; 5 — тест «Управление углом наклона отрезка»; 6 — измерение времени сенсомоторной реакции. Отличие дисперсий параметров в контекстах по F-критерию в группе здоровых достоверно (p=0,02), в группе наркозависимых — недостоверно (р=0,08), отличия параметров между группами достоверны (р<0,01, критерий Стьюдента)

На рис. 4 представлены примеры спектров ритмограмм для испытуемых обеих групп. Можно заметить, что, во-первых, пиковая частота в очень высокочастотном диапазоне ВСР (0,45–5,0 Гц) для испытуемых наркозависимых выше, чем для контрольной группы. Во-вторых, мощность сверхвысокочастотной составляющей спектра в группе наркозависимых значительно ниже.

Рис. 4. Примеры спектров вариабельности сердечного ритма испытуемых из группы контроля и наркозависимых

Наблюдаемые визуально отличия подтвердились при статистическом сравнении выборок показателей очень высокочастотной области спектра ВСР (р<0,05, критерий Стьюдента). Используя значения показателей из этого диапазона, а именно рассчитывая мощность пиковой (максимальной) частоты, пиковую частоту, минимальную частоту, максимальную частоту, мы произвели кластерный анализ методом К-средних, в результате которого удалось выделить два кластера, значимо отличающихся по данным показателям. 1-й кластер содержит 100% испытуемых из выборки контроля, 2-й — 84% испытуемых из группы наркозависимых. Таким образом, удалось выделить границы показателей сверхвысокочастотной области спектра ВСР, специфичные для обеих выборок (табл. 1).

Таблица 1. Средние значения и ошибки средних показателей очень высокочастотной области спектра ВСР в группах здоровых испытуемых и наркозависимых

Обсуждение. Наркозависимые испытуемые в сравнении с контролем имеют сниженную активность центрального и автономного контуров регуляции сердечного ритма на фоне доминирующей активности симпатического отдела вегетативной нервной системы. Этот эффект согласуется с данными исследований [65, 66], в которых в качестве экспериментальной модели снижения активности ЭОС использовалось введение налоксона — блокатора опиатных рецепторов. При введении налоксона наблюдаются повышение частоты сердечных сокращений и снижение ВСР. С другой стороны, усиление активности ЭОС с помощью методов акупунктуры и транскраниальной стимуляции повышает сбалансированность процессов вегетативной регуляции сердечного ритма [67].

Новым и важным аспектом результатов проведенного исследования стала демонстрация отсутствия у наркозависимых испытуемых адаптивных изменений сердечного ритма при смене задачи в контексте когнитивных нагрузок. В выборке наркозависимых изменения режима вегетативной регуляции минимальны, что говорит о снижении количества степеней свободы при использовании функциональной системы, реализующей достижение полезного приспособительного результата в конкретных задачах.

В качестве основания для возможных объяснений описанных эффектов могут выступать механизмы участия опиоидных пептидов в управлении ритмом сердца (табл. 2). Данные таблицы основаны на исследованиях Ю.Б. Лишманова с соавт., которые показали, что эндогенные опиоидные пептиды, являющиеся агонистами центральных и периферических опиатных рецепторов, играют ключевую роль в реализации адаптационных процессов [52–55, 68].

Таблица 2. Механизмы участия опиоидных пептидов в формировании адаптации сердца [52–55, 68]

В результате актуализации такого аспекта состояния наркозависимых лиц возможной рекомендацией для врачей наркологических клиник является направление данных больных на кардиологическое обследование и использование в практике наркологической реабилитации помимо психоактивных препаратов кардиотропных средств, например бета-адреноблокаторов, которые снимают эффекты симпатоадреналовой гиперактивации.

Выявленные в работе показатели очень высокочастотной области спектра ВСР (0,45–5,0 Гц), информативные для дифференциации наркозависимых больных и здоровых испытуемых, в перспективе могут использоваться для неинвазивной диагностики наркозависимости.

Необходимо подчеркнуть, что принципиально важным для выяснения роли ЭОС в реализации когнитивных функций является согласованный анализ показателей вегетативной регуляции кардиоритма и показателей эффективности когнитивных процессов у наркозависимых лиц.

Заключение. Угнетение регуляторной функции эндогенной опиоидной системы снижает адаптивность вегетативной регуляции сердечного ритма. У наркозависимых лиц отсутствуют изменения режима вегетативной регуляции при смене целевой задачи в контексте когнитивных нагрузок разного уровня. Этот эффект можно объяснить двумя возможными механизмами. Во-первых, из структуры нервно-гуморальной регуляции сердечного ритма исключается одна из базовых нейрохимических систем мозга — эндогенная опиоидная система. Соответственно, система управления сердечным ритмом редуцируется. Во-вторых, нарушение эндогенной опиоидной системы ведет к устранению тормозных (лимитирующих) механизмов, ввиду чего симпатоадреналовые воздействия становятся гиперактивированными. Таким образом, угнетение активности эндогенной опиоидной системы ведет к нарушению адаптационных процессов при когнитивных нагрузках.

Финансирование исследования. Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ 14-06-00390 А.

Конфликт интересов. У авторов нет конфликта интересов.