Эффективность антилейкотриеновой терапии при бронхоспазме, вызванном физической нагрузкой, у лыжников и биатлонистов

Л.Ю. Никитина, С.К. Соодаева, В.Н. Котлярова, Ю.А. Петровская, Т.В. Шашкова, С.Ш. Гасымова, Ф.И. Петровский

Ключевые слова: бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой; бронхоспазм у спортсменов; монтелукаст.

Несмотря на обилие доказательной базы по применению антилейкотриеновых препаратов при астме физического усилия, недостаточно освещенным остается вопрос о результативности данной терапии и о темпах развития профилактического эффекта при бронхоспазме, вызванном физической нагрузкой (БФН), у спортсменов без астмы.

Цель исследования — оценка эффективности применения монтелукаста для профилактики БФН у лыжников и биатлонистов.

Материалы и методы. В подготовительном периоде годового тренировочного цикла обследовано 92 спортсмена, в соревновательном — 78 (средний возраст 17,5±2,3 года). Группу контроля составили 64 здоровых добровольца сходной возрастной группы, не занимающихся спортом профессионально. Для выявления БФН использован тест с физической нагрузкой на открытом воздухе при низких температурах окружающей среды с динамической оценкой функции внешнего дыхания (ФВД, MasterScreenPneumo, Jaeger, Германия). Определение фракции NO в выдыхаемом воздухе (NOвыд), NO₂^– и NO₃^– (R&D Systems, США), 3-нитротирозина (Hycultbiotech, Нидерланды) в конденсате выдыхаемого воздуха выполнялось до и после нагрузки. Также исследован уровень конечного метаболита цистеиниловых лейкотриенов (ЛТЕ₄) в моче (AssayDesigns, США) методом ИФА с коррекцией по уровню креатинина. Спортсмены с выявленным БФН получали терапию монтелукастом в суточной дозе 10 мг в течение 10 дней с последующим контрольным обследованием в том же объеме.

Результаты. Общая распространенность БФН среди спортсменов в обоих периодах составила 6,5% и была сопоставима с показателем контрольной группы. По окончании терапии монтелукастом все спортсмены не продемонстрировали признаков БФН после нагрузки, что выражалось в отсутствии диагностически значимого снижения ОФВ1 через 1 и 5 мин после тренировки. До лечения отмечено постнагрузочное повышение NOвыд, по окончании курса монтелукаста зарегистрирована отрицательная динамика показателя после тренировки (∆NOвыд=–22,9%). Достоверных изменений в содержании NO₂^–/NO₃^–, 3-нитротирозина в конденсате выдыхаемого воздуха, а также ЛТЕ₄ в моче не выявлено. Однако суммарная концентрация NO₂^– и NO₃^– имела тенденцию к снижению, преимущественно за счет фракции NO₂^–. Спортсмены характеризовались более высоким соотношением ЛТЕ₄/NOвыд.

Заключение. Распространенность БФН среди обследованных спортсменов не превышает таковую в контрольной группе. Монтелукаст может применяться для профилактики БФН у лыжников и биатлонистов, при этом его использование сопровождается выраженной клинической динамикой при отсутствии изменения уровня метаболитов NO в конденсате выдыхаемого воздуха и ЛТЕ₄ в моче по окончании 10-дневного лечебного периода.

Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о важной роли цистеиниловых лейкотриенов (сys-ЛТ) при бронхообструктивной патологии и, в частности, при бронхоспазме, вызванном физической нагрузкой (БФН) [1]. Диагностическим критерием данного синдрома служит снижение объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) на 10% и более от исходного уровня во время или в течение 30 мин после физической нагрузки [2]. Основные функции сys-ЛТ — расширение и увеличение проницаемости сосудов, бронхоконстрикция, образование супероксид-аниона в лейкоцитах. В связи с этим наиболее перспективным направлением базисной фармакологической коррекции и профилактики БФН у спортсменов является применение антилейкотриеновых препаратов. Одним из первых антагонистов сys-ЛТ-рецепторов с подтвержденными протективными свойствами в отношении БФН при астме как у детей, так и у взрослых стал зафирлукаст при его использовании за 8 ч до нагрузки [3, 4]. Применение зафирлукаста в дозе 20 и 80 мг пациентами с бронхиальной астмой в сочетании с БФН предотвращало развитие бронхообструкции в тесте с физической нагрузкой в течение 2 и 8 ч соответственно в сравнении с группой обследованных, получавших плацебо, но предварительно пролеченных ингаляционными глюкокортикостероидами. Сходные свойства были определены у пранлукаста, зилеутона [3, 5, 6]. Однако наиболее популярным препаратом группы антагонистов сys-ЛТ-рецепторов стал монтелукаст, впервые одобренный в США в качестве базисного препарата для лечения астмы у взрослых и детей с первого года жизни в 1998 г. [3]. Продолжительность клинического эффекта препарата в отношении персистирующего воспаления при астме изучалась и на модели БФН. Установлено, что клинический эффект единственной дозы монтелукаста (10 мг) сохраняется в течение 24 ч, несмотря на то, что период его полувыведения из кровеносного русла составляет около 5 ч [3]. Также показано, что при использовании для профилактики симптомов астмы физического усилия у детей этот препарат не менее эффективен в сравнении с комбинацией будесонида и формотерола [3, 4]. Несмотря на обилие доказательной базы по применению антилейкотриеновых препаратов при астме физического усилия, недостаточно освещенным остается вопрос о результативности данной терапии и о темпах развития профилактического эффекта при БФН у спортсменов без астмы. Таким образом, представляется актуальным исследовать эффективность монтелукаста у лыжников и биатлонистов с диагностированным БФН.

Цель исследования — оценить возможности использования монтелукаста у лыжников и биатлонистов с диагностированным бронхоспазмом, вызванным физической нагрузкой.

Материалы и методы. Обследование лыжников и биатлонистов, воспитанников детско-юношеских спортивных школ олимпийского резерва Ханты-Мансийска, проводилось в рамках соревновательного (n=78) и подготовительного (n=92) периодов. Средний возраст обследованных спортсменов составил 17,5±2,3 года, количество юношей и девушек, включенных в исследование на обоих этапах, было сопоставимо. Группу контроля составили 64 здоровых добровольца сходной возрастной группы, не занимавшихся спортом профессионально.

Исследование проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией (принятой в июне 1964 г. (Хельсинки, Финляндия) и пересмотренной в октябре 2000 г. (Эдинбург, Шотландия)) и одобрено Этическим комитетом ХМГМА. От родителей пациентов получено информированное согласие.

Показатели функции внешнего дыхания (MasterScreenPneumo, Jaeger, Германия) оценивали исходно, на 1-, 5-, 10-й минуте после интенсивной тренировки на открытом воздухе, продолжительностью до 60 мин при температурах ниже нулевой отметки. БФН регистрировали при снижении показателя ОФВ1 после нагрузки на 10% и более [1, 2].

Исходно и после тренировки определяли фракцию оксида азота в выдыхаемом воздухе, ppb (NOвыд) на анализаторе CLD 88 совместно с устройством, освобождающим вдыхаемый воздух от оксида азота (Denox 88, Швейцария). Процедура проводилась согласно рекомендациям ATS/ERS [7]. На этапе прескрининга из исследования были исключены спортсмены, у которых в течение последнего месяца отмечались эпизоды острых респираторных заболеваний.

Конденсат выдыхаемого воздуха собирали до и после нагрузки, полученные образцы хранили при температуре –80°С. Количественное определение NO₂^–/NO₃^– и 3-нитротирозина выполняли с использованием наборов реагентов R&D Systems (США) и Hycultbiotech (Нидерланды) соответственно.

Образцы мочи для определения cys-ЛТ собирали в утренние часы, до выполнения теста с нагрузкой, хранили при температуре –80°С. Количественное определение конечного метаболита cys-ЛТ (ЛТЕ₄) в моче (AssayDesigns, США) выполняли методом иммуноферментного анализа, проводили коррекцию полученных результатов по уровню креатинина.

Всем спортсменам с диагностированным БФН (n=11) была назначена терапия монтелукастом в суточной дозе 10 мг, продолжительность которой составила 10 дней. По окончании лечебного периода весь вышеуказанный объем обследования повторялся. Таким образом, исследование можно характеризовать как открытое, нерандомизированное, проведенное в одной группе с контролем по исходным показателям.

Статистическую обработку результатов выполняли при помощи пакета программ Statistica 10,0. Данные представлены в виде средних арифметических значений с ошибкой среднего. Для оценки различия средних в попарно несвязанных выборках применяли U-критерий Манна–Уитни, в связанных выборках — критерий Вилкоксона. Степень взаимосвязи между признаками оценивали, вычисляя коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Разницу значений считали значимой при p<0,05.

Результаты. Всем спортсменам с диагностированным БФН по результатам теста с нагрузкой в условиях тренировки на открытом воздухе (n=11) была назначена терапия монтелукастом в суточной дозе 10 мг с продолжительностью приема препарата 10 дней. Из них 1 спортсменка-лыжница не получала назначенного лечения. По окончании курса терапии выполнено повторное тестирование с регистрацией показателей функции внешнего дыхания, определением вышеописанных показателей в конденсате выдыхаемого воздуха до и после тренировки на открытом воздухе при низкой температуре.

Выявлены изменения ОФВ1 у спортсменов, прошедших курс терапии монтелукастом (рис. 1).

Рис. 1. Изменение ОФВ1 после 10-дневного курса лечения монтелукастом

При контрольном тестировании после 10-дневного курса лечения все спортсмены продемонстрировали отсутствие критериев БФН после нагрузки (рис. 2).

Рис. 2. Динамика показателя ΔОФВ1 после 10-дневного курса лечения монтелукастом

Исходный уровень NOвыд был сопоставим у спортсменов с БФН до и после лечения монтелукастом, однако динамика показателя в ответ на нагрузку после лечения изменилась (рис. 3).

Рис. 3. Изменение показателя ΔNOвыд после 10-дневного курса лечения монтелукастом

После проведенного лечения преднагрузочные показатели NO₂^–/NO₃^–, нитратов и нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха были ниже первоначальных значений (преимущественно за счет фракции нитритов), однако после теста с нагрузкой регистрировался рост суммарной концентрации нитратов и нитритов за счет фракции нитратов (рис. 4, 5). Достоверных различий при сравнении спортсменов с БФН и без БФН не зарегистрировано вследствие нерепрезентативной малой выборки спортсменов с бронхообструкцией.

Содержание 3-нитротирозина в исследуемой группе спортсменов имело тенденцию к повышению после курса лечения монтелукастом (рис. 6). Показатели ЛТЕ₄ в моче до и после лечения были сопоставимы.

Рис. 4. Изменение суммарной концентрации нитритов и нитратов в конденсате выдыхаемого воздуха на фоне терапии монтелукастом

Рис. 5. Изменение концентрации нитритов (а) и нитратов (б) в конденсате выдыхаемого воздуха на фоне терапии монтелукастом

Рис. 6. Изменение концентрации 3-нитротирозина в конденсате выдыхаемого воздуха на фоне терапии монтелукастом

Таким образом, применение монтелукаста у спортсменов с субклиническим течением БФН привело к клинико-функциональному разрешению бронхообструкции при отсутствии изменения содержания ЛТЕ₄ в моче и тенденции к снижению суммарной концентрации нитратов и нитритов.

Исходное среднее соотношение ЛТЕ₄/NOвыд у лыжников и биатлонистов составило 9,4±1,1; в группе контроля — 4,9±0,4 (p=0,006). На рис. 7 представлено распределение показателя в зависимости от наличия/отсутствия БФН у спортсменов и в группе контроля. Установлены статистически значимые половые различия по данному соотношению: у представителей мужского пола показатель составил 7,4±1,1; у девушек — 8,8±1,2 (p=0,02).

Рис. 7. Соотношение ЛТЕ₄/NOвыд в группах сравнения в зависимости от наличия БФН на фоне лечения монтелукастом; ^* — p=0,03 по сравнению с представителями группы контроля без БФН

Обсуждение. Многочисленные клинические исследования свидетельствуют о ключевой роли cys-ЛТ в патогенезе бронхообструкции при астме с БФН [1, 3]. Пациенты с астмой и БФН демонстрировали статистически значимо большие уровни cys-ЛТ в конденсате выдыхаемого воздуха по сравнению с астмой без БФН, причем показатели увеличивались после нагрузки и коррелировали с тяжестью бронхообструкции [8]. Цистеиниловые лейкотриены обладают способностью активировать процессы хемотаксиса лейкоцитов, адгезии нейтрофилов к эндотелию, высвобождения протеаз и образования супероксида нейтрофилами, что выражается в усилении проницаемости капилляров. Кроме того, cys-ЛТ вызывают спазм гладкой мускулатуры, миграцию эозинофилов в очаг воспаления, гиперсекрецию слизи, пролиферацию гладкомышечных элементов стенки бронхов [1, 3].

К преимуществам антилейкотриеновой профилактики БФН с использованием монтелукаста относятся хорошая переносимость препарата, однократный прием суточной дозы, повышающий приверженность пациентов к лечению, высокая эффективность и отсутствие феномена толерантности к препарату [1–3]. Согласно результатам плацебоконтролируемого исследования S. Steinshamn и соавт. [10], монтелукаст обладает способностью уменьшать степень бронхообструкции после физической нагрузки и увеличивать скорость преодоления дистанции у бегунов с бронхиальной астмой и БФН [9]. В другом плацебоконтролируемом исследовании [3] оценивалась эффективность 12-недельной терапии монтелукастом при БФН у 110 пациентов с использованием тредмил-теста для провокации БФН. Тест с нагрузкой проводился через 20–24 ч после приема последней дозы препарата на 4-, 8-, 12-й неделях лечебного периода и через 2 нед после его окончания. В группе получавших монтелукаст установлены достоверно более высокие показатели ОФВ1 в течение 60 мин после тестирования. По окончании лечебного периода в группах, получавших плацебо и монтелукаст, изменение ОФВ1 составило –30% и –18% соответственно. Пациенты, получавшие монтелукаст, демонстрировали более быстрое восстановление исходных значений ОФВ1. Эффективность препарата на протяжении всех контрольных точек исследования была сопоставима, т.е. не зафиксировано развития толерантности [3].

В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании эффективности монтелукаста у 11 физически активных лиц с БФН [11] была изучена эффективность препарата, применяемого за 6 ч до теста с нагрузкой при температуре –3°С и теста эукапнической гипервентиляции. Установлено равноэффективное достоверное снижение ОФВ1 в группе монтелукаста при выполнении обоих тестов.

В настоящем исследовании продемонстрированы протективные свойства монтелукаста в отношении БФН у лыжников и биатлонистов, тренирующихся в условиях низких температур. Так, средний показатель ΔОФВ1 после 10-дневного курса приема препарата не был диагностически значимым и составил –4,2% на 1-й минуте после провокации и 1% через 5 мин. При этом динамика функциональных показателей не сопровождалась изменением уровня ЛТЕ₄ в моче.

Говоря о механизмах повышения экскреции cys-ЛТ с мочой у спортсменов, следует привести результаты исследования C. Caillaud и соавт. [11], посвященного динамике концентрации ЛТЕ₄ в плазме крови и моче на фоне интенсивной нагрузки у велосипедистов. Продемонстрировано статистически значимое повышение экскреции с мочой и плазменной концентрации ЛТЕ₄ у профессиональных велосипедистов в ответ на нагрузку при среднем уровне потребления O₂ 78% от пикового с индукцией легкой гипоксемии (среднее снижение pO₂ составило 15 мм рт. ст.). При сходной интенсивности нагрузки и снижении pO₂ в группе нетренированных индивидов показатель оставался неизменным. У спортсменов не было отмечено взаимосвязи между уровнем ЛТЕ₄ и параметрами спирометрии, диффузионной способности легких и pО₂. Исследователи заключили, что интенсивная нагрузка, сопровождающаяся легкой гипоксемией, может способствовать росту темпа продукции ЛТЕ₄ и увеличение данного показателя не связано с изменениями функции легких. Приведенные данные согласуются с результатами исследования уровня ЛТЕ₄ в моче у лыжников и биатлонистов в сравнении с группой лиц, не занимающихся профессиональным спортом, полученными авторами.

Исходный уровень NOвыд был сопоставим у спортсменов с БФН до и после лечения монтелукастом, однако впервые продемонстрирована динамика показателя после лечения в ответ на нагрузку. Если до применения монтелукаста у спортменов с БФН регистрировалось повышение фракции NOвыд после нагрузки, то после 10-дневного курса приема препарата отмечено снижение постнагрузочного показателя. При анализе показателей NOвыд, концентрации NO₂^–, NO₃^–, 3-нитротирозина в конденсате выдыхаемого воздуха до и после лечения достоверных различий не выявлено, что обусловлено низкой распространенностью феномена БФН среди обследованных спортсменов и, как следствие, малым объемом выборки лыжников и биатлонистов, получавших лечение. Однако суммарный показатель NO₂^–и NO₃^– наряду с ΔNOвыд имел тенденцию к снижению, преимущественно за счет фракции NO₂^–. Полученная динамика NOвыд свидетельствует о модулирующих свойствах антилейкотриеновой терапии монтелукастом в отношении параметров респираторного метаболизма NO и компонентов нитрозивного стресса при БФН у спортсменов.

В публикациях последних лет, посвященных изучению механизмов и поиску эффективных подходов к коррекции БФН [12], в качестве предиктора эффективности антилейкотриеновой терапии используется соотношение ЛТЕ₄/NOвыд. Установлено, что более высокое соотношение ЛТЕ₄/NOвыд ассоциировано с менее выраженным снижением ОФВ1 на фоне терапии монтелукастом, т.е. лучшими превентивными свойствами препарата. Выполненный в настоящем исследовании анализ данного соотношения у спортсменов и его взаимосвязи с объективными признаками бронхообструкции не позволяет делать вывод о данном соотношении как о предикторе эффективности курса монтелукаста, так как все пролеченные спортсмены продемонстрировали отсутствие диагностически значимого снижения ОФВ1 после нагрузки, однако очевидны более высокие уровни данного соотношения у спортсменов в целом (с наличием и отсутствием БФН).

Заключение. Препараты группы антагонистов лейкотриеновых рецепторов могут использоваться в качестве альтернативы профилактическому применению β2-агонистов у лыжников и биатлонистов с бронхоспазмом, вызванным физической нагрузкой. Отсутствие значимых противопоказаний для антилейкотриеновых препаратов, хорошая переносимость являются дополнительными аргументами в пользу рекомендации применения этих средств у представителей зимних атлетических видов спорта.

Финансирование исследования. Работа профинансирована грантом по результатам Конкурса 2012 года на соискание премий Ханты-Мансийского автономного округа — Югры на выполнение научно-исследовательских работ.

Конфликт интересов. У авторов нет конфликта интересов.