Современные представления о патогенезе болезни Альцгеймера: новые подходы к фармакотерапии (обзор)

Ю.К. Комлева, Н.В. Кувачева, О.Л. Лопатина, Я.В. Горина, О.В. Фролова, Е.А. Тепляшина, М.М. Петрова, А.Б. Салмина

Ключевые слова: болезнь Альцгеймера; нейродегенерация; молекулы-мишени; фармакотерапия болезни Альцгеймера.

Представлен обзор современной научной литературы о новом подходе к патогенезу болезни Альцгеймера, который ориентирован на изучение новых возможных мишеней для направленной фармакотерапии различных стадий нейродегенерации. Многофакторность заболевания, приводящая к потере трудоспособности, потере памяти и когнитивных функций, обусловливает снижение качества жизни и утрату дееспособности. Ситуация выглядит особенно критической в связи с тем, что большинство разрешенных к применению препаратов не вызывают должного эффекта, оказывают только симптоматическое воздействие. Это обусловливает поиск новых молекул-мишеней для фармакологического воздействия, а также разработку лекарственных препаратов с более избирательным действием.

Современные представления о патогенезе болезни Альцгеймера основываются на признании важности следующих патологических процессов — повреждение и гибель нейронов, нарушение нейрогенеза и межклеточных взаимодействий, развитие нейровоспаления, развитие васкулопатии, тогда как аккумуляция поврежденных белков в равной степени может быть как триггерным механизмом, так и следствием указанных событий. Исходя из данных представлений разрабатываются фармакологические подходы, направленные на предотвращение аккумуляции в мозге патологически измененных белков, купирование аберрантной нейротрансмиссии, коррекцию нейровоспаления и нарушенного нейрогенеза, а также на восстановление межклеточных взаимодействий.

Одним из перспективных подходов к разработке новых фармакотерапевтических стратегий является использование адекватных моделей болезни Альцгеймера на животных.

Вследствие высокой частоты заболевания и особой тяжести болезнь Альцгеймера (БА) становится важной медицинской и социально-экономической проблемой современного цивилизованного мира, и ее значение будет неуклонно возрастать по мере старения населения [1]. Согласно отчету «Alzheimer's Disease International World Alzheimer Report 2012», в 2009 г. в мире насчитывалось 36 млн. человек с БА, причем число больных удваивается каждые 20 лет и ожидается, что к 2030 г. их количество увеличится до 66 млн., а 2050 году — до 115 млн. человек [2].

Признано, что гены и окружающая среда играют значительную роль в комплексной этиологии болезни Альцгеймера [3]. По классификации шведских исследователей [4] выделяют патогенетически различные формы болезни: семейная, т.е. наследственно-обусловленная форма пресенильной болезни Альцгеймера; сенильная деменция альцгеймеровского типа; атипичная болезнь Альцгеймера с преобладающей лобно-долевой дегенерацией и деменция альцгеймеровского типа у больных с синдромом Дауна. Пожилой возраст является главным фактором риска, что отражается в статистических данных: на каждые пять лет после 65-летнего возраста показатель риска увеличивается примерно вдвое, вырастая от 3 случаев на тысячу человеко-лет в 65 лет до 69 случаев к 95 годам [5]. Около 43% больных находятся в возрастном периоде от 75 до 85 лет [6]. Неграмотность и низкий уровень образования также являются факторами риска развития БА [7]. Генетическая предрасположенность служит еще одним фактором риска БА. К ведущим генетическим факторам риска развития БА относятся аполипопротеин E-ε4 (APOE ε4) и его рецептор SORL1 [8]. Спорадическими формами БА страдают пациенты в более позднем возрасте, манифестация спорадической болезни происходит обычно в 60–70 лет [8]. Хотя больные со спорадическими заболеваниями составляют бόльшую часть пораженных, 10–15% пациентов имеют генетически связанные семейные формы БА. У них часто встречается более раннее начало болезни, и она связана с мутациями в нескольких генах, в том числе АРР, тау и пресенилин-1 [9].

Существует множество гипотез, объясняющих этиологию БА. Чаще всего развитие ее связывают не только с генетическими дефектами [10], но и с расстройствами, вызванными лентивирусами [11], дефектами энергетического метаболизма [12], недостаточностью нейротрофических факторов [13], эксайтотоксичностью, митохондриальными дефектами, нейротоксичностью микроэлементов и окислительным стрессом [14].

Прогресс в способах эффективной диагностики и лечения поражений центральной нервной системы определяется степенью изученности клеточно-молекулярных механизмов повреждения головного мозга. Современные представления о патогенезе БА включают в себя признание важности нескольких патологических процессов — повреждение и гибель нейронов (апоптоз, аутофагия), нарушение нейрогенеза и межклеточных взаимодействий, развитие нейровоспаления, развитие васкулопатии, тогда как аккумуляция поврежденных белков в равной степени может быть как триггерным механизмом, так и следствием указанных событий.

Фармакотерапия, ориентированная на предотвращение аккумуляции в мозге патологически измененных белков

БА представляет собой нейродегенеративное заболевание, которое характеризуется двумя патологическими признаками — наличием в ткани головного мозга сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков. Бляшки представляют собой внеклеточные отложения амилоида, состоящие в основном из бета-амилоида (Аβ), образованного путем протеолиза белка-предшественника амилоида (APP) β- и γ-секретазами [15, 16]. Нейрофибриллярные клубки являются интранейрональными скоплениями гиперфосфорилированного тау-белка.

Патологическая аккумуляция Аβ — результат дисбаланса между уровнями продукции Аβ, его агрегации и клиренса. Клиренс амилоида опосредуется протеолитическими ферментами, такими как неприлизин [17]; молекулами-шаперонами, такими как АРОЕ [18]; лизосомальными (например, аутофагия) [19] и нелизосомальными путями (например, протеасомами) [20]. В то время как при семейных формах БА мутации приводят к увеличению продукции или агрегации Аβ, при спорадических формах недостаточность механизмов клиренса может играть центральную роль.

Различные доказательства дали возможность предположить, что непосредственно патологичное накопление бета-олигомеров амилоида в нервных окончаниях может привести к синаптическому повреждению и в конечном итоге — к нейродегенерации при БА [21]. Ряд ученых начали исследовать возможность бета-олигомеров влиять на синаптические функции путем изменения синаптических белков, таких как белки постсинаптической плотности 95 (PSD95) [22], и глутаматных рецепторов [23]. Таким образом, потенциальная роль нейротоксических бета-олигомеров амилоида вызывает большой интерес в последние годы [24]. В целом нарушения в протеолитическом процессинге АРР, в результате чего увеличиваются продукция и накопление в мозге нейротоксичных форм Аβ, играют ключевую роль в дисфункции и гибели нейронов при БА [25]. Известны три основных фермента, влияющих на процессинг АРР, которые называются секретазами (α-, β- и γ-секретазы) [26]. Секретаза BACE1 (Beta-site APP-cleaving enzyme 1) — β-секретаза — является одной из главных мишеней при БА.

Подавление аберрантной продукции Аβ. В настоящее время обсуждаются терапевтические возможности использования ингибиторов ВАСЕ1 при БА. BACE1-опосредованное расщепление АРР — первый шаг в генерации патогенных β-амилоидных пептидов. Были предприняты несколько подходов для поиска эффективных ингибиторов человеческой BACE1 [27]. Одними из потенциальных ингибиторов являются OM99-2, GSK 188909 и CTS-21166, которые имеют большое сродство к β-секретазе. Соединение CTS-21166 проходит первую фазу клинических испытаний [28]. Также потенциальной мишенью в терапии БА служит γ-секретаза из-за вовлечения в регуляцию формирования Аβ. Несмотря на биодоступность и хорошее проникновение в головной мозг, токсичность, связанная с ингибированием γ-секретазы, остается одним из главных препятствий в этом фармацевтическом подходе [29]. Вещество DAPT было первым дипептидным соединением с ингибирующей активностью γ-секретазы, которое прошло испытания in vivo [30].

В то же время установлено, что протеолиз АРР, опосредованный α-секретазой, не является амилоидогенным и предотвращает образование Аβ [31]. Таким образом, стимуляция α-секретазы может снизить образование Аβ и увеличить продукцию растворимой формы АРР, которая потенциально обладает нейропротекторными свойствами [32]. Вещество этазолат, или EHT-0202, представляет собой соединение, стимулирующее нейронную α-секретазу и увеличивающее продукцию растворимой формы АРР [32]. Это соединение было протестировано вo второй фазе клинического исследования у пациентов с легкой и умеренной степенью БА [33]. Еще одно новое вещество — бриостатин-1 — это макроциклический лактон, который может стимулировать α-секретазу путем активации протеинкиназы С и обеспечивать синтез растворимого АРР [34]. Бриостатин-1 проходит вторую фазу клинических исследований для оценки его безопасности у пациентов с легкой или умеренной степенью выраженности БА. Соединение экзебрил также модулирует α- и β-секретазную активность, что вызывает снижение образования Аβ и его накопление в мозге у мышей с БА с последующим улучшением памяти [35].

Повышение клиренса Аβ. Еще одним перспективным методом лечения БА является повышение клиренса амилоида, что может быть достигнуто применением антител и белков-шаперонов (например, HSP70) [36]. Поэтому одно из наиболее развиваемых направлений в последнее десятилетие — иммунотерапия, а именно вакцинация и особенно пассивная иммунизация моноклональными антителами. Антитела являются привлекательными препаратами, поскольку высокоспецифичны для мишеней и, как правило, не обладают выраженными побочными эффектами. Однако испытания первой анти-бета-амилоидной (анти-Аβ) вакцины, разработанной компанией Elan (Ирландия), — AN1792, были остановлены на втором этапе из-за развития асептических менингоэнцефалитов [37]. Тем не менее в следующем их исследовании у пациентов, получавших иммунизацию антителами против бета-амилоида, были зафиксированы улучшения когнитивных функций, что подтверждало возможность использовать иммунизацию в качестве лечения. Применение препарата бапинезумаба — моноклональных антител против фибриллярной формы Аβ — было также остановлено, потому что желаемого клинического эффекта не наблюдалось. Препарат соланезумаб был разработан для таргетного влияния на мономерные формы Аβ, но и он не прошел испытания до конца. Однако при сопоставлении данных двух исследований установлено, что все они замедляют развитие когнитивных расстройств у больных с БА на ранних этапах.

Моноклональные антитела mAb158 были разработаны для таргетного воздействия на Аβ-протофибриллы. Они имеют по меньшей мере в 1000 раз более высокую селективность к протофибриллам по сравнению с мономерами Аβ [37] и снижают их уровень на 42%. Воздействие зависит от длительности экспозиции. При этом не наблюдается изменений количества мономеров Aβ 1-42, что подтверждает способность mAb158 выборочно связывать и уменьшать растворимые протофибриллы Аβ.

Человеческие антитела BAN2401 прошли полную первую фазу клинических испытаний, и имеющиеся данные указывают на благоприятный профиль безопасности у пациентов с БА. Испытания уже вступили во 2b фазу, и, по всей видимости, BAN2401 являются перспективными кандидатами для иммунотерапии на ранних стадиях БА [37].

В настоящее время исследуются возможности по сокращению накопления Аβ, в том числе испытываются антиагрегационные молекулы, блокирующие олигомеры и фибриллы Аβ или гиперфосфорилированного тау-белка [36].

Так, в исследованиях на мышах было показано, что ингибирование сиртуинов (HDAC) — семейство эволюционно консервативных НАД⁺-зависимых белков, обладающих деацетилазной или АДФ-рибозилтрансферазной активностью, которые функционируют как ключевые регуляторы многих путей, связанных с продолжительностью жизни, метаболизмом, клеточным циклом, — уменьшает образование гиперфосфорилированного тау-белка, увеличивает продукцию ацетилированного β-тубулина и восстанавливает память у трансгенных мышей с БА [38]. Кроме того, известно, что дисрегуляция экспрессии и активности сиртуинов характерна для старения мозга [39].

Если иммунотерапия с соответствующими анти-Аβ-антителами уже прошла несколько этапов клинических испытаний, иммунизация на основе тау-белка проанализирована пока только на мышах. Поскольку была установлена значительная корреляция прогрессирования деменции и уровней фосфорилированного тау-белка, дальнейшее развитие методов лечения, основанных на анти-тау-иммунизации, представляет высокий интерес. Тау-белок является ключевым звеном в развитии БА, следовательно, служит подходящей мишенью для иммунизации. Пассивная иммунизация специфичными антителами IgG2a/κ pS404 привела к снижению отложения бляшек и фосфорилирования тау-белка [40]. Считается, что в то время, как Аβ-иммунотерапия может задержать начало БА, иммунотерапия, ориентированная на тау-белок, может обеспечить преимущества на более поздних стадиях этого заболевания [41].

Клиренс амилоида опосредуется протеолитическими ферментами, такими как неприлизин [17], молекулами-шаперонами [18], ферментами лизосом и протеасом [19, 20]. Разрабатывается весьма перспективный метод опосредованной стволовыми клетками доставки в ткань мозга неприлизина, что обеспечивает существенное сокращение отложения Аβ и увеличивает плотность синапсов. Примечательно, что амилоидные бляшки уменьшаются не только в гиппокампе и регионе мозга, куда привиты стволовые клетки, но и внутри миндалины и медиальной перегородки — областях, которые получают афферентные проекции от привитого региона. В сумме данные свидетельствуют о том, что генетически-модифицированные стволовые клетки могут стать мощным комбинаторным подходом для повышения синаптической пластичности и сокращения отложения бляшек [42, 43].

Поскольку клиренс амилоида достигается не только амилоид-деградирующим ферментом неприлизином, но и лизосомальными гидролазами, анализ каскада молекулярных событий, приводящих к аутофагии, может предоставить обоснования для новых разработок препаратов с возможностью лечения прогрессирующей БА. Аутофагия как самостоятельная деградация клеточных компонентов регулируется различными сигнальными факторами, включая белок беклин-1, эффектор аутофагии, участвующий в формировании аутофагосом [44], и белок «мишень рапамицина у млекопитающих» (mTOR), который является негативным регулятором аутофагии [45]. У трансгенных мышей с БА с недостатком беклина-1 наблюдается повышенное накопление Aβ, при этом гиперэкспрессия имеет противоположный эффект. Кроме того, при изучении биоптатов мозга пациентов, страдавших БА, обнаружено снижение уровня экспрессии беклина-1 [46].

Вместе с тем также обнаружено увеличение экспрессии mTOR при БА, которое положительно коррелирует с отложением Аβ и тау-белка и снижением когнитивных функций [47]. Наоборот, ингибирование mTOR замедляет прогрессию БА на трансгенных мышах [48]. Механическое снижение сигнализации mTOR приводит к увеличению индукции аутофагии и восстановлению экспрессии гиппокампальных генов. Кроме того, гиперактивная сигнализация с участием mTOR может представлять собой молекулярный путь, по которому старение способствует развитию БА [26].

Эти данные свидетельствуют, что ускорение удаления компонентов поврежденной клетки и белков путем повышения аутофагии может предотвратить гибель нейронов. В этом контексте использование стимуляторов аутофагии способно быть допустимым терапевтическим подходом для лечения БА. Эта предпосылка обусловила поиск модуляторов аутофагии, и некоторые небольшие молекулы были протестированы как стимуляторы аутофагии (рапамицин, темсиролимус) [26].

Фармакотерапия, ориентированная на купирование аберрантной нейротрансмиссии

Наиболее распространенными современными препаратами, используемыми для лечения БА, являются ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ). Поскольку при БА наблюдается уменьшение активности холинергических нейронов, то ингибиторы АХЭ снижают скорость разрушения ацетилхолина, увеличивая его концентрацию в мозге. Повышение холинергической нейротрансмиссии служит эффективным способом для предотвращения возникновения симптомов и прогрессирования БА. Таким образом, ингибирование АХЭ, которая отвечает за метаболический распад ацетилхолина, стало рассматриваться как один из наиболее перспективных подходов. На сегодняшний день используются четыре «классических» препарата, которые действуют как ингибиторы АХЭ: донепезил, галантамин, ривастигмин и такрин. Разработки новых и мощных препаратов для лечения БА продолжаются, ингибиторы АХЭ остаются весьма жизнеспособной мишенью для симптоматического улучшения течения БА [49].

Разработка более эффективных антихолинэстеразных препаратов с минимальными побочными эффектами и лучшей фармакокинетикой является приоритетным направлением исследований. В настоящее время ведется поиск новых ингибиторов АХЭ с повышенной аффинностью и селективностью. Основная ориентация — поиск природных соединений с антихолинэстеразной активностью и разработка ингибиторов с двойным связыванием, которые могут взаимодействовать с центральным и периферическим участками фермента. Предыдущие исследования [26] структуры и функции АХЭ показали, что этот фермент имеет два сайта связывания — каталитический анионный сайт (CAS) и периферический анионный сайт (PAS). Предполагается, что PAS может способствовать отложению и агрегации Аβ в головном мозге. Соответственно, мультисвязывающие ингибиторы, которые могут подавлять каталитическую активность АХЭ и препятствовать самосборке Аβ, могут стать более эффективными агентами для лечения БА [26].

Новые ингибиторы АХЭ можно разделить на две основные категории, связанные с происхождением соединений — природные или синтетические. К ингибиторам АХЭ природного происхождения относятся алкалоиды, содержащиеся в лекарственных растениях, некоторые из которых используются в качестве альтернативных лекарственных средств в Китае и Индии. Эти соединения включают гиперзин A, гиперзин B, берберин и их полусинтетические производные. Также существуют производные такрина, обладающего активностью ингибитора с двойным связыванием [26]. К ингибиторам АХЭ относят соединение PMS777, которое представляет собой тетрагидрофурановое производное ингибитора АХЭ с дополнительным фактором, направленным против активации тромбоцитов (anti-PAF). Фактор активации тромбоцитов является мощным провоспалительным медиатором, который вызывает хемотаксис микроглии и активирует экспрессию провоспалительных цитокинов, усиливая воспаление в головном мозге, что вносит вклад в прогрессирование БА [50].

Для симптоматического лечения БА используются антагонисты глутаматных NMDA-рецепторов, подавляющих процессы эксайтотоксичности. Эти препараты улучшают когнитивные функции, но имеют ограниченное влияние на клиническое течение заболевания. Показано [51], что чрезмерная активация NMDA-рецепторов и последующий вход Ca²⁺ в клетку вызывают гибель клеток в коре головного мозга при инсульте и БА. Аномальная глутаматергическая активность, ассоциированная с БА, может быть связана с постсинаптическими рецепторами и нарушением процессов активации NMDA-рецепторов, что приводит к повреждению и гибели нейронов и когнитивным расстройствам, связанным с деменцией [52]. Механизмы, ведущие к состоянию хронически деполяризованных мембран на уязвимых нейронах при БА, вероятно, реализуются в связи с комплексным взаимодействием между патологическими звеньями окислительного стресса, митохондриальной недостаточностью, хроническим воспалением и наличием бета-амилоида и гиперфосфорилированного тау-белка в мозге. Несмотря на противоречивые данные по функционированию NMDA-рецепторов при БА и деменции, достоверно известно [53], что сокращение числа NMDA-рецепторов типично для таких патологических состояний, в частности, снижение экспрессии NMDA-рецепторов на 20% было обнаружено во фронтальной коре. Поэтому основное внимание в последние годы было уделено улучшению памяти путем активации холинергической нейротрансмиссии с использованием антиоксидантов и блокаторов кальциевых каналов [36].

Фармакотерапия, ориентированная на коррекцию нейровоспаления и нарушенного нейрогенеза

Нейродегенеративные процессы при БА характеризуются повреждением синапсов, сопровождающимся потерей нейронов. Это ассоциировано с астроглиозом, пролиферацией клеток микроглии и наличием нейрофибриллярных клубков, состоящих из дистрофических нейритов и гиперфосфорилированного тау-белка. Кроме того, последние данные [54] свидетельствуют о роли нарушенного нейрогенеза в гиппокампе. Нарушения нейрогенеза, характерного для взрослого организма, сопровождаются подавлением пролиферативной активности нейрональных стволовых и прогениторных клеток, дисфункцией астроглии, нарушением включения постмитотических нейронов в новые синаптические контакты, а также нарушением продукции ключевых нейротрофических факторов. Элиминация синапсов выраженно коррелирует с когнитивными нарушениями у пациентов, страдающих БА.

Важным компонентом патогенеза БА является нейровоспаление, активность которого опосредуется не только микроглией, проявляющей цитотоксический потенциал в отношении поврежденных нейронов, но и астроглиальными клетками, участвующими в регуляции локального воспаления за счет продукции цитокинов и формирования мультибелковых комплексов — инфламмасом, обеспечивающих внутриклеточный протеолиз провоспалительных цитокинов.

Один из современных фармакотерапевтических подходов при БА состоит в защите избранных нейрональных популяций, а также стимулировании нейрогенеза и формирования синапсов [36]. Формирование синапсов представляет собой динамический процесс с участием пре- и постсинаптических клеток и целого ряда факторов, рецепторов, сигнальных молекул и молекул адгезии. Такие белки, как нейролигины, нейрексины и тромбоспондин, непосредственно способствуют образованию синапсов [55]. Показано [56], что ингибирование гистоновой деацетилазы HDAC1, определяющей особенности некоторых вариантов эпигенетической регуляции, обеспечивает формирование и созревание синапсов, после чего был проведен скрининг новых производных гидроксамовой кислоты и изучено их возможное ингибирование деацетилазы гистонов. Выявлено, что некоторые производные оказывают влияние на формирование синапсов. В качестве перспективной терапевтической мишени при лечении БА в настоящее время обсуждается и HDAC6 [57]. Потенциал двух селективных ингибиторов HDAC6 — тубастатина А и ACY-1215 — проявляется в улучшении поведения, когнитивных функций, сокращения отложения амилоида и уменьшения гиперфосфорилирования тау-белка без явных побочных эффектов. Эти наблюдения дают объективные предпосылки для разработки селективных ингибиторов HDAC в качестве потенциальной терапевтической стратегии для лечения БА и неврологических расстройств. В настоящее время доступны ингибиторы HDAC (например, панобиностат), которые могут неселективно блокировать более одной деацетилазы, что вызывает неблагоприятные последствия [56]. Создание избирательных ингибиторов гистоновых деацетилаз может обеспечить новый подход к регуляции синаптогенеза.

Также перспективным направлением являются подходы регенеративной медицины, которые используют клеточные технологии и иные возможности, направленные на модулирование нейрогенеза. Нейрогенез во взрослом мозге продолжается в двух регионах — гиппокампе и субвентрикулярной зоне. Поскольку прогрессирование БА негативно влияет на нейрогенез, условия, которые стимулируют эндогенный нейрогенез (обогащенная среда, физическая активность, трофические факторы, цитокины), могут способствовать регенеративным процессам в головном мозге [58]. Например, эритропоэтин способствует усилению нейрогенеза, оказывая нейропротекторный эффект и доказывая тем самым возможность его использования при БА [59]. Была разработана технология интраназальной доставки плазмы, богатой факторами роста (plasma rich in growth factors — PRGF-Endoret). Endoret смог активировать нейронные клетки-предшественники, стимулировать гиппокампальный нейрогенез и уменьшить амилоид-индуцированную нейродегенерацию при БА [60].

Развитие БА часто сопровождается васкулопатией, в основе которой лежит отложение амилоида в церебральных сосудах, токсическое действие амилоида и тау-белка на клетки церебрального эндотелия, развитие окислительного стресса, повреждение микрокапилляров, локальное воспаление, микротромбообразование. Так, известно [61], что при БА концентрация тромбина повышена в коре головного мозга и микрососудах, что оказывает непосредственное нейротоксическое действие и вызывает провоспалительные эффекты в эндотелиальных клетках, микроглии и астроцитах. Кроме того, показано, что диабет и гипоксия — индуцированные цереброваскулярные эффекты — опосредованы тромбином. Ингибиторы тромбина блокируют действие гипоксии на эндотелиальные клетки головного мозга и тормозят амилоидную васкулопатию у трансгенных мышей с БА [61].

Установлено [62], что трансплантация мезенхимальных стволовых клеток, полученных из плаценты (PD-MSCs), значительно улучшает когнитивные функции, снижает экспрессию АРР, BACE1 и Аβ, а также активность β- и γ-секретазы. Кроме того, трансплантация PD-MSC ингибирует активацию глиальных клеток и экспрессию индуцируемой синтазы оксида азота и циклооксигеназы-2. PD-MSCs оказывают нейропротекцию путем регулирования гибели нейронов, нейрогенеза, активации глии в гиппокампе и изменения экспрессии цитокинов, что свидетельствует о тесной связи между терапевтическими эффектами мезенхимальных стволовых клеток и БА [62]. Однако внедрение новых технологий регенеративной медицины, в том числе с применением индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, при нейродегенерации нуждается в значительной доказательной базе.

Наши собственные данные [63] показывают, что стимулирование взрослого нейрогенеза путем создания обогащенной среды с повышенным содержанием социальных и несоциальных стимулов имеет важное значение для прогрессирования БА у грызунов. Так, были установлены новые механизмы влияния обогащенной среды на нейрогенез и синаптогенез при физиологическом старении и экспериментальной БА. Нами показано, что обогащенная среда эффективно запускает апоптоз и ранние этапы пролиферации клеток, но не может повлиять на более поздние события, сопровождающие приобретение клеткой нейронального, а не глиального фенотипа при экспериментальной модели БА. Таким образом, стимуляция нейрогенеза — многообещающий подход к терапии БА, но разработка протоколов нейрогенезстимулирующих воздействий — это задача для широкого круга исследователей и врачей.

Фармакотерапия, ориентированная на коррекцию межклеточных взаимодействий

Нарушение межклеточных взаимодействий, например нейрон–астроглиальных, а также взаимодействий клеток нейрональной и глиальной природы с внеклеточным матриксом играет существенную роль в патогенезе БА. Так, известно [63], что токсичность амилоида обусловлена нарушением нейрон–астроглиального метаболического сопряжения, подавлением гликолиза и митохондриальной активности, транспорта глюкозы и развитием локальной инсулинорезистентности, что нарушает функциональную активность клеток и лежит в основе когнитивной дисфункции, прогрессирования нейродегенерации и нейровоспаления.

Известно [16], что внеклеточному матриксу придается большое значение в регуляции нейропластичности. Неудивительно, что возможной мишенью, которая имеет активность, подобную α-секретазе, является матриксная металлопротеиназа-9 (ММР-9), участвующая в ремоделировании матрикса и протеолизе ряда пептидных факторов. Секреция ММР-9 обеспечивается клетками активированной микроглии и астроглии, что соответствует развитию нейровоспаления. Показано, что ММР-9 участвует в нейрональной пластичности и снижает уровень Аβ. Функционально гиперэкспрессия ММР-9 предотвращает когнитивный дефицит, увеличивая количество пресинаптического белка синаптофизина и мозгового нейротрофического фактора (BDNF). Эти результаты позволяют предположить, что активация эндогенной ММР-9 может быть перспективной мишенью для терапии БА [64].

С патофизиологической точки зрения, блокирование сигнальных путей и рецепторов, активирующих нейротоксичность Аβ-олигомеров, также является весьма перспективным направлением. Было продемонстрировано [36], что сигнальные белки, в том числе Fyn-киназа, киназа-3 гликогенсинтазы (GSK-3) и циклинзависимая киназа-5 (CDK5), участвуют в нейродегенеративном прогрессировании при БА [36]. В связи с этим разрабатываются препараты, которые подавляют активность этих белков. Например, GSK-3 служит мишенью для различного рода субстратов, а именно метаболических белков (например, APP и пресенилина) [65], структурных белков (например, тау и других белков, связанных с микротрубочками) [66] и транскрипционных факторов (например, NF-kB, p53 и Notch) [67]. Поэтому ингибиторы GSK-3 являются ценными кандидатами для новых исследований возможностей лечения БА. Несколько ингибиторов GSK-3 были описаны в литературе, в том числе одновалентный катион лития [68]. Результаты показали, что небольшие дозы лития проявляют мощные эффекты в восстановлении нарушения обучения и памяти, облегчая гиппокампальное долгосрочное потенцирование, обеспечивают снижение отложения Аβ и уровеня фосфорилирования тау-белка. С этой же целью используются и производные структурно разнообразных химических групп, таких как тиазолидиндионы, пауллоны, малеимиды, индирубины и разнообразные природные алкалоиды, полученные из морских губок [69].

Еще одним белком, участвующим в развитии дегенеративных механизмов, связанных с БА, является рецептор фактора роста нервов — P75-нейротрофин-рецептор (p75NTR). Обнаружено, что уровни экспрессии p75NTR увеличены при БА. Данный факт демонстрирует, что модуляция экспрессии p75NTR может быть многообещающим подходом к лечению болезни [70], а механическое увеличение уровня нейротрофического фактора само по себе не оказывает выраженного терапевтического эффекта.

Кроме токсичности Аβ и тау, чье значение для патологии БА уже доказано, следует отметить, что в нейродегенеративный процесс вовлечены каспазы и апоптотический каскад [71]. Исследованию апоптоза при нейродегенерации в течение последних 20 лет посвящено большое количество работ. Известно, что ингибирование апоптоза может быть достигнуто за счет использования ингибиторов каспаз, например таких, как карбобензокси-валил-аланил-аспартил [O-метил] флуорометилкетон (Z-VAD-FMK) [72]. Также известны свойства препарата миноциклин — высоколипофильного полусинтетического аналога тетрациклина, который проникает через гемато-энцефалический барьер, ингибирует цитохром С и препятствует активации каспазы 3 [73]. Вместе с тем применение модуляторов апоптоза пока не демонстрирует выраженного терапевтического эффекта при нейродегенеративных состояниях, что отчасти может быть объяснено тем, что апоптоз как физиологический феномен и активируемые при нем каспазы вовлечены в большое количество механизмов в центральной нервной системе, в том числе в реализацию процесса запоминания, а также нейропластичности.

Моделирование болезни Альцгеймера на животных для поиска новых молекул-мишеней

Одним из перспективных подходов к разработке новых фармакотерапевтических стратегий является использование адекватных моделей БА на животных. Такие модели были разработаны с учетом генетических мутаций, кроме того, также существует ряд моделей, которые экспрессируют высокий уровень мутантного APP и суммируют нейропатологические, нейродегенеративные и поведенческие характеристики спектра болезни у человека [74].

Большинство усилий по разработке трансгенных моделей были сосредоточены на гиперэкспрессии мутантного APP в сочетании с мутантным PS1. Например, трансфекция мутантной формы АРР репродуцирует причины развития семейных форм вследствие мутации АРР. Разработанные трансгенные модели на животных показали, что возможно воспроизвести некоторые аспекты БА на короткий период времени, при этом клиническая картина и патоморфологические изменения развиваются через 6–15 мес, а экспрессия маркеров нейродегенерации носит регионспецифический характер: различные модели осаждения амилоида могут зависеть от конкретных популяций нейронов, экспрессирующих дефектный ген, уровня экспрессии и топографического распределения трансгена, а также уровней Аβ1-40 и Аβ1-42. Масштабные исследования модельных животных привели к более глубокому пониманию нейропатологических изменений и некоторых патологических процессов, участвующих в патогенезе болезни Альцгеймера; однако молекулярные механизмы еще полностью не ясны, и другие, менее изученные нарушения могут играть определенную роль в когнитивных поражениях при БА [54].

В некоторых случаях механизм развития повреждения может вообще не относиться к истинному повреждению, например мутация гена, кодирующего тау-белок, не описана при БА, однако у трансгенных мышей, гиперэкспрессирующих мутантный тау-белок, развивается клиника БА и образуются агломераты тау-белка, причем их локализация определяет симптоматику. Иными словами, эта модель полезна для характеристики того, как агломераты тау-белка провоцируют развитие неврологической дисфункции.

Применение моделей, утилизирующих прямой цитотоксический эффект амилоида или химических веществ, нарушающих его метаболизм (d-галактоза, хлорид алюминия), наряду с использованием трансгенных моделей позволяет идентифицировать новые молекулы-мишени для патогенетической терапии нейродегенерации альцгеймеровского типа [54, 62, 72].

В настоящее время в дополнение к традиционным методам разработки лекарственных стратегий используются новые подходы, в том числе методы вакцинации, стимуляции нейрогенеза и синаптогенеза (см. таблицу). Тем не менее проблема лечения БА остается нерешенной и требует поиска новых молекул-мишеней для эффективной фармакотерапии.

Современные подходы к фармакотерапии болезни Альцгеймера

Финансирование. Работа выполнена при поддержке гранта Президента РФ для государственной поддержки ведущих научных школ РФ (НШ-1172.2014.7).

Литература

Попова Т.Ф., Несина И.А., Климова Л.А. Диагностика и лечение когнитивных нарушений в пожилом возрасте в условиях специализированного медицинского центра. Сибирское медицинское обозрение 2011; 70(4): 74–78.
World Alzheimer Report 2012. Overcoming the stigma of dementia. London: Alzheimer’s Disease International; 2012; 80 p.
Wöhr M., Schwarting R.K. Affective communication in rodents: ultrasonic vocalizations as a tool for research on emotion and motivation. Cell Tissue Res 2013; 354(1): 81–97, http://dx.doi.org/10.1007/s00441-013-1607-9.
Gottfries C.G. Clinical classification of dementias. Arch Gerontol Geriatr 1995; 21(1): 1–11, http://dx.doi.org/10.1016/0167-4943(95)00651-z.
Deacon R.M.J., Koros E., Bornemann K.D., Rawlins J.N. Aged Tg2576 mice are impaired on social memory and open field habituation tests. Behav Brain Res 2009; 197(2): 466–468, http://dx.doi.org/10.1016/j.bbr.2008.09.042.
Bermejo-Pareja F., Benito-León J., Vega S., Medrano M.J., Román G.C. Incidence and subtypes of dementia in three elderly populations of central Spain. J Neurol Sci 2008; 264(1–2): 63–72, http://dx.doi.org/10.1016/j.jns.2007.07.021.
Scazufca M., Menezes P.R., Vallada H.P., Crepaldi A.L., Pastor-Valero M., Coutinho L.M., Di Rienzo V.D., Almeida O.P. High prevalence of dementia among older adults from poor socioeconomic backgrounds in São Paulo, Brazil. Int Psychogeriatr 2008; 20(02): 394–405, http://dx.doi.org/10.1017/s1041610207005625.
Thies W., Bleiler L.; Alzheimer’s Association Report. 2011 Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimers Dement 2011; 7(2): 208–244, http://dx.doi.org/10.1016/j.jalz.2011.02.004.
Pastor P., Goate A.M. Molecular genetics of Alzheimer’s disease. Curr Psychiatry Rep 2004; 6(2): 125–133, http://dx.doi.org/10.1007/s11920-004-0052-6.
Allain H., Bentué-Ferre D., Akwa Y. Disease-modifying drugs and Parkinson’s disease. Prog Neurobiol 2008; 84(1): 25–39, http://dx.doi.org/10.1016/j.pneurobio.2007.10.003.
Takagi N., Logan R., Teves L., Wallace M.C., Gurd J.W. Altered interaction between PSD-95 and the NMDA receptor following transient global ischemia. J Neurochem 2000; 74(1): 169–178, http://dx.doi.org/10.1046/j.1471-4159.2000.0740169.x.
Roesler R., Vianna M.R.M., de-Paris F., Rodrigues C., Sant’Anna M.K., Quevedo J., Ferreira M.B.C. NMDA receptor antagonism in the basolateral amygdala blocks enhancement of inhibitory avoidance learning in previously trained rats. Behav Brain Res 2000; 112(1–2): 99–105, http://dx.doi.org/10.1016/s0166-4328(00)00169-8.
Liu D.-D., Yang Q., Li S.T. Activation of extrasynaptic NMDA receptors induces LTD in rat hippocampal CA1 neurons. Brain Res Bull 2013; 93: 10–16, http://dx.doi.org/10.1016/j.brainresbull.2012.12.003.
Butterfield D.A., Di Domenico F., Barone E. Elevated risk of type 2 diabetes for development of Alzheimer disease: a key role for oxidative stress in brain. Biochim Biophys Acta 2014; 1842(9): 1693–1706, http://dx.doi.org/10.1016/j.bbadis.2014.06.010.
Sisodia S.S., Price D.L. Role of the beta-amyloid protein in Alzheimer’s disease. FASEB J 1995; 9(5): 366–370.
Мухина И.В., Хаспеков Л.Г. Новые технологии в экспериментальной нейробиологии: нейронные сети на мультиэлектродной матрице. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2010; 4(2): 44–51.
Iwata N., Tsubuki S., Takaki Y., Shirotani K., Lu B., Gerard N.P., Gerard C., Hama E., Lee H.-J., Saido T.C. Metabolic regulation of brain Abeta by neprilysin. Science 2001; 292(5521): 1550–1552, http://dx.doi.org/10.1126/science.1059946.
Kim J., Basak J.M., Holtzman D.M. The role of apolipoprotein E in Alzheimer’s disease. Neuron 2009; 63(3): 287–303, http://dx.doi.org/10.1016/j.neuron.2009.06.026.
Bendiske J., Bahr B.A. Lysosomal activation is a compensatory response against protein accumulation and associated synaptopathogenesis — an approach for slowing Alzheimer disease? J Neuropathol Exp Neurol 2003; 62(5): 451–463.
Marambaud P., Zhao H., Davies P. Resveratrol promotes clearance of Alzheimer’s disease amyloid-beta peptides. J Biol Chem 2005; 280: 37377–37382, http://dx.doi.org/10.1074/jbc.m508246200.
Selkoe D.J. Translating cell biology into therapeutic advances in Alzheimer’s disease. Nature 1999; 399: A23–A31, http://dx.doi.org/10.1038/399a023.
Gylys K.H., Fein J.A., Yang F., Wiley D.J., Miller C.A., Cole G.M. Synaptic changes in Alzheimer’s disease: increased amyloid-beta and gliosis in surviving terminals is accompanied by decreased PSD-95 fluorescence. Am J Pathol 2004; 165(5): 1809–1817, http://dx.doi.org/10.1016/S0002-9440(10)63436-0.
Almeida C.G., Tampellini D., Takahashi R.H., Greengard P., Lin M.T., Snyder E.M., Gouras G.K. Beta-amyloid accumulation in APP mutant neurons reduces PSD-95 and GluR1 in synapses. Neurobiol Dis 2005; 20: 187–198, http://dx.doi.org/10.1016/j.nbd.2005.02.008.
Walsh D.M., Selkoe D.J. Oligomers on the brain: the emerging role of soluble protein aggregates in neurodegeneration. Protein Pept Lett 2004; 11(3): 213–228, http://dx.doi.org/10.2174/0929866043407174.
Mattson M.P. Pathways towards and away from Alzheimer’s disease. Nature 2004; 430(7000): 631–639, http://dx.doi.org/10.1038/nature02621.
Silva T., Reis J., Teixeira J., Borges F. Alzheimer’s disease, enzyme targets and drug discovery struggles: from natural products to drug prototypes. Ageing Res Rev 2014; 15: 116–145, http://dx.doi.org/10.1016/j.arr.2014.03.008.
Turner A.J., Fisk L., Nalivaeva N.N. Targeting amyloid-degrading enzymes as therapeutic strategies in neurodegeneration. Ann NY Acad Sci 2004; 1035: 1–20, http://dx.doi.org/10.1196/annals.1332.001.
Mangialasche F., Solomon A., Winblad B., Mecocci P., Kivipelto M. Alzheimer’s disease: clinical trials and drug development. Lancet Neurol 2010; 9(7): 702–716, http://dx.doi.org/10.1016/s1474-4422(10)70119-8.
De Strooper B., Vassar R., Golde T. The secretases: enzymes with therapeutic potential in Alzheimer disease. Nat Rev Neurol 2010; 6(2): 99–107, http://dx.doi.org/10.1038/nrneurol.2009.218.
Wolfe M.S. Inhibition and modulation of gamma-secretase for Alzheimer’s disease. Neurotherapeutics 2008; 5(3): 391–398, http://dx.doi.org/10.1016/j.nurt.2008.05.010.
Woodward M.C. Drug treatments in development for Alzheimer’s disease. J Pharm Pract Res 2012; 42(1): 58–65, http://dx.doi.org/10.1002/j.2055-2335.2012.tb00133.x.
Marcade M., Bourdin J., Loiseau N., Peillon H., Rayer A., Drouin D., Schweighoffer F., Désiré L. Etazolate, a neuroprotective drug linking GABA(A) receptor pharmacology to amyloid precursor protein processing. J Neurochem 2008; 106(1): 392–404, http://dx.doi.org/10.1111/j.1471-4159.2008.05396.x.
Desire L., Marcade M., Peillon H., Drouin D., Sol O., Pando M. Clinical trials of EHT 0202, a neuroprotective and procognitive alpha-secretase stimulator for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement 2009; 5(4): 255–256, http://dx.doi.org/10.1016/j.jalz.2009.04.276.
Etcheberrigaray R., Tan M., Dewachter I., Kuipéri C., Van der Auwera I., Wera S., Qiao L., Bank B., Nelson T.J., Kozikowski A.P., Van Leuven F., Alkon D.L. Therapeutic effects of PKC activators in Alzheimer’s disease transgenic mice. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101(30): 11141–11146, http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0403921101.
Snow A.D., Cummings J., Lake T., Hu Q., Esposito L., Cam J., Hudson M., Smith E., Runnels S. Exebryl-1: a novel small molecule currently in human clinical trials as a disease-modifying drug for the treatment of Alzheimer’s disease. Alzheimer’s Dement 2009; 5(4): 418, http://dx.doi.org/10.1016/j.jalz.2009.04.925.
Crews L., Masliah E. Molecular mechanisms of neurodegeneration in Alzheimer’s disease. Hum Mol Geneti 2010; 19(R1): R12–R20, http://dx.doi.org/10.1093/hmg/ddq160.
Lannfelt L., Möller C., Basun H., Osswald G., Sehlin D., Satlin A., Logovinsky V., Gellerfors P. Perspectives on future Alzheimer therapies: amyloid-β protofibrils — a new target for immunotherapy with BAN2401 in Alzheimer’s disease. Alzheimers Res Ther 2014; 6(2): 16, http://dx.doi.org/10.1186/alzrt246.
Suzuki T., Khan M.N.A., Sawada H., Imai E., Itoh Y., Yamatsuta K., Tokuda N., Takeuchi J., Seko T., Nakagawa H., Miyata N. Design, synthesis, and biological activity of a novel series of human sirtuin-2-selective inhibitors. J Med Chem 2012; 55(12): 5760–5773, http://dx.doi.org/10.1021/jm3002108.
Maxwell M.M., Tomkinson E.M., Nobles J., Wizeman J.W., Amore A.M., Quinti L., Chopra V., Hersch S.M., Kazantsev A.G. The Sirtuin 2 microtubule deacetylase is an abundant neuronal protein that accumulates in the aging CNS. Hum Mol Genet 2011; 20(20): 3986–3996, http://dx.doi.org/10.1093/hmg/ddr326.
Ittner A., Bertz J., Suh L.S., Stevens C.H., Götz J., Ittner L.M. Tau-targeting passive immunization modulates aspects of pathology in tau transgenic mice. J Neurochem 2015; 132(1): 135–145, http://dx.doi.org/10.1111/jnc.12821.
Washington D., Rosenberg R.N. Anti-amyloid beta to tau-based immunization: developments in immunotherapy for Alzheimer disease. Immunotargets Ther 2013; 2013(2): 105–114, http://dx.doi.org/10.2147/itt.s31428.
Blurton-Jones M., Spencer B., Michael S., Castello N.A., Agazaryan A.A., Davis J.L., Müller F.J., Loring J.F., Masliah E., LaFerla F.M. Neural stem cells genetically-modified to express neprilysin reduce pathology in Alzheimer transgenic models. Stem Cell Res Ther 2014; 5(2): 46, http://dx.doi.org/10.1186/scrt440.
Balashova A.N., Dityatev A.E., Mukhina I.V. Forms and mechanisms of homeostatic synaptic plasticity. Sovremennye tehnologii v medicine 2013; 5(2): 98–107.
Kang R., Zeh H.J., Lotze M.T., Tang D. The Beclin 1 network regulates autophagy and apoptosis. Cell Death Differ 2011; 18(4): 571–580, http://dx.doi.org/10.1038/cdd.2010.191.
Kim J., Kundu M., Viollet B., Guan K.L. AMPK and mTOR regulate autophagy through direct phosphorylation of Ulk1. Nat Cell Biol 2011; 13(2): 132–141, http://dx.doi.org/10.1038/ncb2152.
Pickford F., Masliah E. The autophagy-related protein beclin 1 shows reduced expression in early Alzheimer disease and regulates amyloid beta accumulation in mice. J Clin Invest 2008; 118(6): 2190–2199, http://dx.doi.org/10.1172/jci33585.
Li X., Alafuzoff I., Soininen H., Winblad B., Pei J.J. Levels of mTOR and its downstream targets 4E-BP1, eEF2, and eEF2 kinase in relationships with tau in Alzheimer’s disease brain. FEBS J 2005; 272(16): 4211–4220, http://dx.doi.org/10.1111/j.1742-4658.2005.04833.x.
Spilman P., Podlutskaya N., Hart M.J., Debnath J., Gorostiza O., Bredesen D., Richardson A., Strong R., Galvan V. Inhibition of mTOR by rapamycin abolishes cognitive deficits and reduces amyloid-beta levels in a mouse model of Alzheimer’s disease. PLoS ONE 2010; 5 (4): e9979, http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0009979.
Wilkinson D.G., Francis P.T., Schwam E., Payne-Parrish J. Cholinesterase inhibitors used in the treatment of Alzheimer’s disease. Drugs Aging 2004; 21(7): 453–478, http://dx.doi.org/10.2165/00002512-200421070-00004.
Li J., Huang H., Miezan Ezoulin J.M., Gao X.L., Massicot F., Dong C.Z., Heymans F., Chen H.Z. Pharmacological profile of PMS777, a new AChE inhibitor with PAF antagonistic activity. Int J Neuropsychopharmacol 2007; 10 (1): 21–29, http://dx.doi.org/10.1017/s1461145705006425.
Scarpini E., Scheltens P., Feldman H. Treatment of Alzheimer’s disease; current status and new perspectives. Lancet Neurol 2003; 2(9): 539–547, http://dx.doi.org/10.1016/s1474-4422(03)00502-7.
Wenk G.L., Parsons C.G., Danysz W. Potential role of N-methyl-D-aspartate receptors as executors of neurodegeneration resulting from diverse insults: focus on memantine. Behav Pharmacol 2006; 17(5–6): 411–424, http://dx.doi.org/10.1097/00008877-200609000-00007.
Hu N.W., Ondrejcak T., Rowan M.J. Glutamate receptors in preclinical research on Alzheimer’s disease: update on recent advances. Pharmacol Biochem Behav 2012; 100(4): 855–862, http://dx.doi.org/10.1016/j.pbb.2011.04.013.
Crews L., Rockenstein E., Masliah E. APP transgenic modeling of Alzheimer’s disease: mechanisms of neurodegeneration and aberrant neurogenesis. Brain Struct Funct 2010; 214(2–3): 111–126, http://dx.doi.org/10.1007/s00429-009-0232-6.
Kwon H.B., Kozorovitskiy Y., Oh W.J., Peixoto R.T., Akhtar N., Saulnier J.L., Gu C., Sabatini B.L. Neuroligin-1-dependent competition regulates cortical synaptogenesis and synapse number. Nat Neurosci 2012; 15(12): 1667–1674, http://dx.doi.org/10.1038/nn.3256.
Shi P., Scott M.A., Ghosh B., Wan D., Wissner-Gross Z., Mazitschek R., Haggarty S.J., Yanik M.F. Synapse microarray identification of small molecules that enhance synaptogenesis. Nat Commun 2011; 2: 510, http://dx.doi.org/10.1038/ncomms1518.
Zhang L., Liu C., Wu J., Tao J.J., Sui X.L., Yao Z.G., Xu Y.F., Huang L., Zhu H., Sheng S.L., Qin C. Tubastatin A/ACY-1215 improves cognition in Alzheimer’s disease transgenic mice. J Alzheimers Dis 2014; 41(4): 1193–1205, http://dx.doi.org/10.3233/JAD-140066.
Felsenstein K.M., Candelario K.M., Steindler D.A., Borchelt D.R. Regenerative medicine in Alzheimer’s disease. Transl Res 2014; 163(4): 432–438, http://dx.doi.org/10.1016/j.trsl.2013.11.001.
Maurice T., Mustafa M.H., Desrumaux C., Keller E., Naert G., de la C García-Barceló M., Rodríguez Cruz Y., Garcia Rodríguez J.C. Intranasal formulation of erythropoietin (EPO) showed potent protective activity against amyloid toxicity in the Aβ25–35 non-transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. J Psychopharmacol 2013; 27(11): 1044–1057, http://dx.doi.org/10.1177/0269881113494939.
Anitua E., Pascual C., Pérez-Gonzalez R., Antequera D., Padilla S., Orive G., Carro E. Intranasal delivery of plasma and platelet growth factors using PRGF-Endoret system enhances neurogenesis in a mouse model of Alzheimer’s disease. PLoS ONE 2013; 8(9): e73118, http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0073118.
Grammas P., Martinez J.M. Targeting thrombin: an inflammatory neurotoxin in Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis 2014; 42(Suppl 4): S537–S544, http://dx.doi.org/10.3233/JAD-141557.
Yun H.-M., Kim H.S., Park K.R., Shin J.M., Kang A.R., il Lee K., Song S., Kim Y.-B., Han S.B., Chung H.-M., Hong J.T. Placenta-derived mesenchymal stem cells improve memory dysfunction in an Aβ1-42-infused mouse model of Alzheimer’s disease. Cell Death Dis 2013; 4: e958, http://dx.doi.org/10.1038/cddis.2013.490.
Комлева Ю.К. Нейрогенез при экспериментальной болезни Альцгеймера в условиях обогащенной среды. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Кемерово; 2013.
Fragkouli A., Tsilibary E.C., Tzinia A.K. Neuroprotective role of MMP-9 overexpression in the brain of Alzheimer’s 5xFAD mice. Neurobiol Dis 2014; 70: 179–189, http://dx.doi.org/10.1016/j.nbd.2014.06.021.
Takahashi-Yanaga F., Sasaguri T. GSK-3beta regulates cyclin D1 expression: a new target for chemotherapy. Cell Signal 2008; 20(4): 581–589, http://dx.doi.org/10.1016/j.cellsig.2007.10.018.
Hernandez F., Gomez de Barreda E., Fuster-Matanzo A., Lucas J.J., Avila J. GSK3: a possible link between beta amyloid peptide and tau protein. Exp Neurol 2010; 223(2): 322–325, http://dx.doi.org/10.1016/j.expneurol.2009.09.011.
Charvet C., Wissler M., Brauns-Schubert P., Wang S.J., Tang Y., Sigloch F.C., Mellert H., Brandenburg M., Lindner S.E., Breit B., Green D.R., McMahon S.B., Borner C., Gu W., Maurer U. Phosphorylation of Tip60 by GSK-3 determines the induction of PUMA and apoptosis by p53. Mol Cell 2011; 42(5): 584–596, http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2011.03.033.
Zhao L., Gong N., Liu M., Pan X., Sang S., Sun X., Yu Z., Fang Q., Zhao N., Fei G., Jin L., Zhong C., Xu T. Beneficial synergistic effects of microdose lithium with pyrroloquinoline quinone in an Alzheimer’s disease mouse model. Neurobiol Aging 2014; 35(12): 2736–2745, http://dx.doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2014.06.003.
Avila J., Hernández F. GSK-3 inhibitors for Alzheimer’s disease. Expert Rev Neurother 2007; 7(11): 1527–1533, http://dx.doi.org/10.1586/14737175.7.11.1527.
Nguyen T.V., Shen L., Vander Griend L., Quach L.N., Belichenko N.P., Saw N., Yang T., Shamloo M., Wyss-Coray T., Massa S.M., Longo F.M. Small molecule p75NTR ligands reduce pathological phosphorylation and misfolding of tau, inflammatory changes, cholinergic degeneration, and cognitive deficits in AβPPL/S transgenic mice. J Alzheimers Dis 2014; 42(2): 459–483, http://dx.doi.org/10.3233/JAD-140036.
Cavallucci V., D’Amelio M. Matter of life and death: the pharmacological approaches targeting apoptosis in brain diseases. Curr Pharm Des 2011; 17(3): 215–229, http://dx.doi.org/10.2174/138161211795049705.
Li M., Ona V.O., Guégan C., Chen M., Jackson-Lewis V., Andrews L.J., Olszewski A.J., Stieg P.E., Lee J.P., Przedborski S., Friedlander R.M. Functional role of caspase-1 and caspase-3 in an ALS transgenic mouse model. Science 2000; 288(5464): 335–339, http://dx.doi.org/10.1126/science.288.5464.335.
Kim H.S., Suh Y.H. Minocycline and neurodegenerative diseases. Behav Brain Res 2009; 196(2): 168–179, http://dx.doi.org/10.1016/j.bbr.2008.09.040.
Zhang Y.W., Xu H. Molecular and cellular mechanisms for Alzheimer’s disease: understanding APP metabolism. Curr Mol Med 2007; 7(7): 687–696, http://dx.doi.org/10.2174/156652407782564462.
Akrami H., Mirjalili B.F., Khoobi M., Nadri H., Moradi A., Sakhteman A., Emami S., Foroumadi A., Shafiee A. Indolinone-based acetylcholinesterase inhibitors: synthesis, biological activity and molecular modeling. Eur J Med Chem 2014; 84C: 375–381, http://dx.doi.org/10.1016/j.ejmech.2014.01.017.
Pereira N.A., Sureda F.X., Esplugas R., Pérez M., Amat M., Santos M.M. Tryptophanol-derived oxazolopiperidone lactams: identification of a hit compound as NMDA receptor antagonist. Bioorg Med Chem Lett 2014; 24(15): 3333–3336, http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2014.05.105.
Vassar R., Kuhn P.H., Haass C., Kennedy M.E., Rajendran L., Wong P.C., Lichtenthaler S.F. Function, therapeutic potential and cell biology of BACE proteases: current status and future prospects. J Neurochem 2014; 130(1): 4–28, http://dx.doi.org/10.1111/jnc.12715.
Zhang Y., Au Q., Zhang M., Barber J.R., Ng S.C., Zhang B. Identification of a small molecule SIRT2 inhibitor with selective tumor cytotoxicity. Biochem Biophys Res Commun 2009; 386(4): 729–733, http://dx.doi.org/10.1016/j.bbrc.2009.06.113.
Tucker S., Möller C., Tegerstedt K., Lord A., Laudon H., Sjödahl J., Söderberg L., Spens E., Sahlin C., Waara E.R., Satlin A., Gellerfors P., Osswald G., Lannfelt L. The murine version of BAN2401 (mAb158) selectively reduces amyloid-β protofibrils in brain and cerebrospinal fluid of tg-ArcSwe mice. J Alzheimers Dis 2015; 43(2): 575–588, http://dx.doi.org/10.3233/JAD-140741.
Caccamo A., De Pinto V., Messina A., Branca C., Oddo S. Genetic reduction of mammalian target of rapamycin ameliorates Alzheimer’s disease-like cognitive and pathological deficits by restoring hippocampal gene expression signature. J Neurosci 2014; 34(23): 7988–7998, http://dx.doi.org/10.1523/jneurosci.0777-14.2014.