Гиалуроновая кислота в лечении и профилактике послеоперационных осложнений эндоскопических операций по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы

Дизурические расстройства после эндоскопических операций по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) определяются у большинства пациентов на 2–3-и сутки после удаления уретрального катетера. Эти обычные послеоперационные симптомы, постепенно проходящие в течение 1–2 нед, как правило, не связывают с понятием послеоперационных осложнений и чаще ассоциируют с функциональным состоянием, вызванным электротермическим воздействием на рефлексогенную зону задней уретры и шейку мочевого пузыря. В то же время у 11–25% пациентов ирритативная симптоматика сохраняется и в более поздние послеоперационные сроки. Причинами могут быть системные нарушения микроциркуляции, гипоксия детрузора, гормональный дисбаланс, гиперактивный мочевой пузырь и, наиболее часто, обострение воспалительного процесса в предстательной железе [1, 2].

Для лечения дизурических расстройств больным после операции назначают стандартную антибиотикотерапию, альфа-1-адреноблокаторы, М-холинолитики, физиотерапию [3–6]. В некоторых клиниках с этой целью также применяют гипербарическую оксигенацию [7], аппаратные методы [8], биорегуляторные пептиды (препарат Витапрост) [9–11]. Однако проводимое лечение не для всех пациентов является эффективным, и длительно сохраняющиеся нарушения мочеиспускания существенно снижают качество их жизни. Поэтому поиск новых патогенетически обоснованных методов предупреждения и лечения ирритативных расстройств мочеиспускания после эндоскопических операций по поводу ДГПЖ по-прежнему остается актуальной проблемой эндоурологии.

С точки зрения патогенеза ирритативных расстройств течение послеоперационного раневого процесса в ложе аденомы после электрорезекции простаты аналогично заживлению инфицированной ожоговой раны в условиях механического, химического и биологического действия на рану инфицированной мочи. Заживление ложа аденомы происходит путем заполнения ее грануляционной тканью с последующей эпителизацией раневой поверхности и образованием нового уротелиального покрова, что способствует исчезновению симптомов дизурии. В случае воспаления процесс регенерации резко замедляется, происходит образование грубой рубцовой ткани и повышается риск развития таких поздних осложнений, как склероз шейки мочевого пузыря, стриктура уретры и недержание мочи [12].

Скорость процесса заживления ран во многом определяется интенсивностью образования гликозаминогликанов и, в частности, гиалуроновой кислоты, улучшающей местную микроциркуляцию и активирующей миграцию и пролиферацию клеток, которые участвуют в регенерации тканей. Местное применение гиалуроновой кислоты в качестве стимулятора регенерации тканей патогенетически обосновано, и уже есть результаты ее успешного использования в дерматологии, офтальмологии, комбустиологии. В урологии применяется препарат гиалуроновой кислоты УРО-ГИАЛ, разработанный для лечения хронического рецидивирующего и интерстициального цистита, синдрома болезненного мочевого пузыря [13–17]. Результаты изучения регенеративных свойств гиалуроновой кислоты свидетельствуют о целесообразности ее применения в лечении дизурии после эндоскопических операций по поводу ДГПЖ, что и определило направление настоящего исследования.

Цель исследования — оценить клинический эффект препарата гиалуроновой кислоты УРО-ГИАЛ в лечении дизурических расстройств и профилактике осложнений после трансуретральных эндоскопических операций по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Материалы и методы. На базе Урологического центра Дорожной клинической больницы на ст. Горький ОАО «РЖД» в 2013–2014 гг. проведено рандомизированное контролируемое исследование клинической эффективности препарата УРО-ГИАЛ в лечении и профилактике послеоперационных осложнений у пациентов, оперированных по поводу ДГПЖ методом биполярной трансуретральной энуклеации простаты (ТУЭБ) и биполярной трансуретральной резекции простаты (БТУР). Препарат УРО-ГИАЛ, разработанный компанией МКС Laboratories (Россия) и зарегистрированный в России в 2010 г., является протектором слизистой оболочки мочевого пузыря и представляет собой стерильный, апирогенный, прозрачный, вязкоэластичный раствор гиалуроната натрия для внутрипузырного введения.

В основных группах (25 пациентов после БТУР и 26   — после ТУЭБ простаты) в послеоперационном периоде наряду с традиционной антибактериальной и противовоспалительной терапией проведено внутрипузырное введение УРО-ГИАЛА в количестве 6 инстилляций (первые 2 — в условиях стационара в дозе 20 мг (25 мл) и 4 последующие — амбулаторно 1 раз в неделю в дозе 40 мг (50 мл)). Время экспозиции препарата в мочевом пузыре — 1,5–2 ч. Пациенты контрольных групп (75 — после БТУР и 75 — после ТУЭБ простаты) в послеоперационном периоде лечились по стандартной терапевтической схеме без применения гиалуроновой кислоты.

Исследование проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией (принятой в июне 1964 г. (Хельсинки, Финляндия) и пересмотренной в октябре 2000 г. (Эдинбург, Шотландия)) и одобрено Этическим комитетом НижГМА. От каждого пациента получено информированное согласие.

Необходимый объем наблюдений определен с применением классической формулы бесповоротного отбора и альтернативного распределения результирующего признака, в нашем исследовании — частоты дизурических расстройств после трансуретральных эндоскопических операций по поводу ДГПЖ. В Урологическом центре в ранние сроки после БТУР и ТУЭБ простаты дизурия наблюдается в среднем у 87,8±2,9% пациентов [18]. Согласно расчетам, минимальный объем наблюдений для нашего исследования составил 171,4 единиц, поэтому выборка в количестве 201 пациента обеспечила репрезентативность выборочной совокупности.

В основные и контрольные группы отбирались пациенты, сопоставимые по исходным параметрам. Средний возраст пациентов, оперированных методом БТУР, в основной группе составил 65,5±1,2 года, в контрольной — 65,2±1,2 года (р=0,871), методом ТУЭБ — 65,2±0,9 и 67,2±0,7 года соответственно (р=0,080). Количество пациентов с осложнением ДГПЖ (наличие цистостомы, камни мочевого пузыря, острая задержка мочи) было одинаковым в основных и контрольных группах — по 44,0% в каждой группе БТУР (р=0,842) и по 28,0% — в группах ТУЭБ (р=0,921). В качестве оценочных показателей использовали критерии, рекомендованные 4-м Международным согласительным комитетом по ДГПЖ (Париж, 1997):

1) оценка симптомов ДГПЖ по 35-балльной шкале системы IPSS с выделением симптомов опорожнения (обструктивных — IPSSобстр) и симптомов накопления (ирритативных — IPSSиррит);

2) оценка качества жизни в связи с имеющимися расстройствами мочеиспускания по 6-балльной шкале (QоL);

3) максимальная скорость потока мочи по данным урофлоуметрии (Qmax);

4) объем предстательной железы по данным УЗИ;

5) количество остаточной мочи (RVR);

6) уровень простатоспецифического антигена сыворотки крови (PSA);

7) количество и характер осложнений, связанных с оперативным лечением.

Сопоставимость исследуемых групп пациентов по исходным клиническим данным представлена в табл. 1, 2. Клинический эффект лечения оценивали путем сравнения результирующих послеоперационных показателей между исследуемыми группами пациентов через 1, 3, 6, 12 мес после операции. Оценку степени эпителизации ложа аденомы проводили по результатам цитоскопии с ТУР-биопсией и последующей гистологии биоптата (по 8–14 гистологических срезов) на выборочном контингенте больных: у 22 — после введения УРО-ГИАЛА и у 26 — после стандартной схемы терапии через 1,5 мес, а также у 18 пациентов контрольных групп через 2–4 мес после операции.

Статистическую обработку данных выполняли в программном комплексе Statistica 6.0 с применением t-критерия Стьюдента для определения разности средних и относительных величин, порог значимости различий р≤0,05.

Результаты. Изучение динамики симптомов по шкале IPSS показало значительное снижение их величины у всех пациентов независимо от вида оперативного вмешательства, наиболее выраженное через 1 и 3 мес после операции (рис. 1, 2; см. табл. 1, 2). В то же время в основных группах через 1 мес динамика показателей была более интенсивная, чем в контроле: после БТУР общий балл IPSS сократился в 3,2 раза, в контроле — в 2,1 раза (р<0,001); после ТУЭБ — в 3,7 раза, в контроле — в 2,4 раза (р<0,001). Выявленное различие между сравниваемыми группами сохранялось и через 3 мес после операции, но уже через полгода значение показателей сравнивалось и разность между ними становилась несущественной.

Рис. 1. Динамика показателей IPSS у пациентов основных и контрольных групп после операции БТУР (средний балл)

Рис. 2. Динамика показателей IPSS у пациентов основных и контрольных групп после операции ТУЭБ (средний балл)

Анализ динамики симптомов накопления и опорожнения IPSS свидетельствует, что оперативное лечение приводит к практически полному исчезновению обструктивной симптоматики у всех пациентов уже в ближайшем послеоперационном периоде. Через 1 мес признаки инфравезикальной обструкции после БТУР сокращаются в 4,5–5,0 раза без значимой разности показателей между сравниваемыми группами. После ТУЭБ в основной группе средний балл обструкции на 1-м месяце понижается в 11 раз (с 16,8±0,7 до 1,5±0,3), в контроле — только в 6 раз (с 16,1±0,4 до 2,5±0,2; р=0,05). В последующие периоды наблюдения разность показателей между исследуемыми группами пациентов нивелируется. Наиболее значимое различие между изучаемыми группами пациентов отмечено по показателям ирритативной симптоматики IPSS, оно сохраняется до 3 мес после обоих видов операций. При этом симптомы накопления мало изменяются в контрольных группах и существенно уменьшаются в группах пациентов, получавших курс инстилляций УРО-ГИАЛА. После БТУР показатель IPSSиррит в основной группе, двухкратно понижаясь от первоначального значения, через 1 мес составляет 4,8±0,4 балла, через 3 мес — 3,6±0,2 балла, в контроле снижение незначительно: через 1 мес — до 8,0±0,3 балла и через 3 мес — до 5,7±0,2 балла (р<0,001). После ТУЭБ ирритативные симптомы в основной группе сокращаются через 1 мес в 1,6 раза — до 5,3±0,4 балла, через 3 мес — до 3,5±0,3 балла, в контроле динамика менее значима — до 7,9±0,3 и 4,8±0,2 балла соответственно (р<0,001).

Сохранение ирритативной симптоматики после операции у больных контрольных групп ухудшает качество их жизни (см. табл. 1, 2). Показатель QoL через 1 мес после БТУР в контрольной группе в 1,8 раза ниже, чем в основной группе (р=0,006), и статистически значимая разница сохраняется до 3 мес. Между группами пациентов с ТУЭБ различие по QoL выражено только через 1 мес после операции (1,5±0,2 и 2,0±0,1 балла; р=0,018), в дальнейшем показатели качества жизни в сравниваемых группах уравниваются.

Аналогичные тенденции отмечены при сопоставлении показателей урофлоуметрии и объема остаточной мочи. После оперативного вмешательства положительная динамика Qmax и PVR отмечена у всех пациентов, но в группах после инстилляций УРО-ГИАЛА она выражена значимо больше и разность показателей сохраняется до 3 мес. Через 1 мес после БТУР простаты в основной группе Qmax возросла в 2,6 раза (до 26,3±0,7 мл/с), в контроле — в 2,2 раза (до 18,5±0,4 мл/с; р<0,001); после ТУЭБ — в 2,9 раза (до 28,2±1,4 мл/с), в контроле — в 2,7 раза (до 24,4±0,7 мл/с; р=0,014). В тот же период наблюдения в основной группе после БТУР PVR сократился в 24 раза (до 3,4±1,7 мл), в контроле — только в 4,5 раза (до 17,7±1,6 мл; р<0,001); в основной группе после ТУЭБ — в 44 раза (до 2,6±2,0 мл), в контроле — только в 9 раз (до 12,2±2,6 мл; р=0,003).

Сравнение в динамике остальных клинических показателей, в том числе представленных в табл. 1, 2 уровней РSA и объема простаты, не выявило существенных различий между основными и контрольными группами пациентов, поскольку данные параметры характеризуют наличие объемных процессов в простате и радикальность оперативного лечения и не чувствительны к результатам послеоперационного лечения дизурии.

Анализ возникновения послеоперационных осложнений показал, что у пациентов, получавших УРО-ГИАЛ, кровотечений в раннем послеоперационном периоде не наблюдалось, но они отмечены в контрольных группах: после БТУР — в 5,3±2,6% случаев (р=0,043), после ТУЭБ — у 2,7±1,9% пациентов (р=0,152) (табл. 3). По частоте развития ранних инфекционно-воспалительных осложнений статистической разницы между сравниваемыми группами пациентов не установлено. Единичные случаи острого орхоэпидидимита встречались как у пациентов основных (3 из 51), так и контрольных групп (4 из 150), и в основном были связаны с осложненным течением ДГПЖ, наличием перед операцией признаков воспаления и повышенной концентрации микроорганизмов (свыше 10⁵ КОЕ/мл) в анализах мочи. В одном случае пациент из группы БТУР оперирован на фоне острой задержки мочеиспускания с неоднократной катетеризацией мочевого пузыря в течение нескольких дней до операции, в остальных 6 случаях больные оперировались при наличии цистостомы.

Таблица 3. Частота послеоперационных осложнений у пациентов основной и контрольной групп (О и К) после операций БТУР и ТУЭБ (абс. значения/%, Р±m)

Поздние послеоперационные осложнения после эндоскопических операций возникли только в группах контроля с одинаковой частотой — по 6,7±2,9% (5 из 75) случаев после БТУР и ТУЭБ и проявлялись наличием патологического рубцового процесса в шейке мочевого пузыря (5,4±2,6%) или уретре (1,3±1,3%). Эти осложнения, как правило, возникали у пациентов c осложнениями ДГПЖ и исходными признаками воспаления в анализах мочи. После введения УРО-ГИАЛА в группах БТУР и ТУЭБ поздних послеоперационных осложнений не обнаружено (р=0,022).

С целью гистологического подтверждения полученных клинических результатов оперированным пациентам в различные сроки послеоперационного периода была выполнена цитоскопия с ТУР-биопсией участков ткани из ложа аденомы. По данным гистологии после окончания курса введения УРО-ГИАЛА (через 1,5 мес после операции) у 86,4±7,3% пациентов (19 из 22), из них после БТУР — 100,0% (13 из 13) и после ТУЭБ 66,7% (6 из 9), определена полная эпителизация поверхности, переходный эпителий покрывал всю поверхность взятого фрагмента ложа аденомы, в строме наблюдались участки неоангиогенеза с большим количеством тесно расположенных мелких сосудов. У 3 из 9 пациентов (33,3%) группы ТУЭБ через 1,5 мес эпителизация завершилась не полностью: у 2 — на 50% (признаки эпителизации в 5 из 7 гистологических срезов) и у одного — на 63% (в 5 из 8 срезов).

В то же время у 80,8±7,7% пациентов (21 из 26) со стандартной терапией в послеоперационном периоде, из них 64,3% (9 из 14) — после БТУР и 100% (12 из 12)  — после ТУЭБ, через 1,5 мес после операции признаки эпителизации поверхности ложа аденомы в гистологических срезах отсутствуют, что демонст­рирует существенное различие с группой пациентов, получивших УРО-ГИАЛ (0% с отсутствием признаков эпителизации; р<0,001). Поверхность фрагментов (биоптатов) представлена грануляционной тканью, иногда с массивными некрозами и лимфолейкоцитарной инфильтрацией. У 5 из 14 пациентов (35,7%) контрольной группы после БТУР эпителизация была неполной: в 2 случаях — завершенной на 42% (в 5 срезах из 12) и в 3 — на 30% (в 3 срезах из 10).

Для уточнения сроков наступления полной эпителизации поверхности ложа аденомы после стандартной послеоперационной терапии 18 пациентам (9 — после БТУР и 9 — после ТУЭБ) проведены гистологические исследования в более поздние сроки. Установлено, что по прошествии 2 мес после операции картина законченной эпителизации наблюдалась только у 11,1% пациентов (1 из 9) группы после БТУР, после 3 мес — еще у 22,2% (2 из 9) пациентов той же группы, после 4 мес — у 33,3% пациентов (3 из 9) группы после БТУР и у 44,4% (4 из 9) — из группы после ТУЭБ. У остальных 33,4% пациентов после БТУР и у 55,6% после ТУЭБ эпителизация поверхности через 4 мес была частичной либо отсутствовала.

Обсуждение. Анализ гистологических результатов пациентов, оперированных различными эндоскопическими методами по поводу ДГПЖ, свидетельствует, что применение гиалуроновой кислоты в послеоперационном периоде значительно ускоряет процессы созревания грануляционной ткани с последующей эпителизацией ложа аденомы. В случае использования стандартной схемы послеоперационной терапии полная эпителизация ложа аденомы у большинства пациентов происходит не ранее чем через 4 мес. Применяя внутрипузырное введение УРО-ГИАЛА, мы достигаем эпителизации ложа аденомы уже через 1,5 мес у всех пациентов, оперированных методом БТУР, и у 2/3 пациентов, оперированных методом ТУЭБ. Это можно объяснить следующим. После выполнения БТУР простаты объем удаленной ткани меньше, соответственно меньше площадь ложа аденомы, и поэтому эпителизация идет быстрее, чем у пациентов после ТУЭБ простаты.

Быстрое восстановление уротелиального покрова после лечения УРО-ГИАЛОМ способствует снижению дизурических явлений и осложнений в раннем послеоперационном периоде, что приводит к более быстрой нормализации показателей качества жизни оперированных больных. Через 1 мес после операции у пациентов основных групп в сравнении с контролем статистически значимо ниже показатели ирритативной симптоматики IPSS и количества остаточной мочи, выше показатели урофлоуметрии и не наблюдаются кровотечения. Кроме того, ускоренная эпителизация раневой поверхности до появления рубцовой ткани позволила избежать развития таких поздних после­операционных осложнений, как склероз шейки мочевого пузыря, стриктура уретры. Поэтому применение гиалуроновой кислоты особенно актуально у больных с осложненным течением ДГПЖ (наличие цистостомы, камней в мочевом пузыре, острой задержки мочеиспускания), имеющих высокий риск развития послеоперационных осложнений.

Заключение. Лечение после эндоскопических операций по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы препаратом гиалуроновой кислоты УРО-ГИАЛ патогенетически обосновано и клинически эффективно, так как позволяет снизить количество дизурических расстройств, предотвратить развитие послеоперационных осложнений склеротического характера и тем самым повысить качество жизни оперированных больных.

Финансирование исследования и конфликт интересов. Исследование не финансировалось какими-либо источниками, и конфликты интересов, связанные с данным исследованием, отсутствуют.