Обоснование использования новых методов исследования метаболического синдрома в диагностике и лечении пациентов с бронхообструктивными заболеваниями

В настоящее время хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) рассматривается как системное заболевание, часто ассоциирующееся с гипертонической болезнью, ишемической болезнью сердца, остеопорозом, метаболическим синдромом (МС) и сахарным диабетом (СД) [1–9]. В основе такой коморбидности лежат малоподвижный образ жизни, длительное курение, гипоксия, гиперинфляция, циркуляция в крови многочисленных медиаторов воспаления, активация перекисного окисления липидов, эндотелиальная дисфункция, нарушения липидного обмена и др. [6]. При этом системное воспаление является общим патогенетическим звеном для ХОБЛ, атеросклероза, эндотелиальной дисфункции и ишемической болезни сердца и служит как маркером тяжести заболевания, так и предиктором его прогрессирования [6].

Исследования последних лет обнаруживают высокую частоту развития ожирения, МС и СД и у пациентов с бронхиальной астмой (БА) [10–19]. Имеются указания на то, что ассоциированность астмы и ожирения более характерна для лиц «слабого» пола. Это может быть связано как с зависимостью течения заболевания от изменений гормонального фона, так и с особенностями механизма взаимосвязи этих заболеваний с учетом исходной специфики метаболизма жировой ткани у женщин [16, 20].

По данным Ю.А. Панфилова и О.М. Урясьева [14], на фоне проводимой терапии обострения БА у больных с сочетанной патологией чаще не происходит полного восстановления показателей функции внешнего дыхания, в большей степени отражающих рестриктивные нарушения, при этом степень выраженности рестриктивных нарушений прямо пропорциональна степени выраженности абдоминального ожирения. Кроме того, наличие БА у пациентов с МС вызывает неблагоприятные нарушения суточного профиля артериального давления (АД) в виде недостаточного снижения ночью, нарушенного суточного ритма АД и повышенной вариабельности АД ночью. Характерными проатерогенными нарушениями липидного обмена у пациентов с сочетанной патологией являются гипертриглицеридемия и повышение холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП).

Наиболее клинически значимой особенностью течения астмы у больных с ожирением считается наблюдаемая у них меньшая эффективность базисной терапии с использованием ингаляционных глюкокортикоидов, что нередко требует повышения суточной дозы применяемых препаратов [19]. У пациентов с БА и ожирением наблюдается толерантность и к действию бронходилататоров [21]. Все это приводит к необходимости резкого наращивания суточной дозы всех ингаляционных препаратов с вытекающими из этого метаболическими и кардиоваскулярными побочными эффектами. В результате у больных с ожирением частота обострений БА, требующих госпитализации, увеличивается в 4 раза по сравнению с лицами с нормальным индексом массы тела (ИМТ) [16].

В последние годы появляется информация о генетической предрасположенности к ассоциации БА и метаболических нарушений [2, 13]. Более того, некоторые авторы рассматривают сочетание БА и ожирения как особый фенотип заболевания [22].

По данным GINA, ожирение может влиять на функцию воздухоносных путей как через воздействие на механику дыхания, так и через развитие провоспалительного состояния, дополняющего паттерн генетических, онтогенетических, гормональных и нейрогенных механимов [11].

С учетом существенного взаимоотягощающего дейст­вия перечисленных выше заболеваний, а также сложности курации пациентов с подобной коморбидностью большое значение приобретает изучение распространенности и особенностей метаболических нарушений при БА и ХОБЛ.

Цель исследования — оценить необходимость изучения дополнительных показателей распространенности и особенностей течения метаболического синдрома у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких.

Материалы и методы. Обследовано 235 больных БА (1-я группа) и 103 пациента с ХОБЛ (2-я группа) с различной степенью тяжести заболеваний, проходивших лечение в Городской клинической больнице №10 Нижнего Новгорода. Верификация диагноза БА и ХОБЛ основывалась на рекомендациях GINA и GOLD [3, 11].

Исследование проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией (принятой в июне 1964 г. (Хельсинки, Финляндия) и пересмотренной в октябре 2000 г. (Эдинбург, Шотландия)) и одобрено Этическим комитетом НижГМА. От каждого пациента получено информированное согласие.

Для оценки питательного статуса использовали ИМТ и объем талии (ОТ). Кроме того, для более точной диагностики абдоминального перераспределения жировой ткани рассчитывали индекс «объем талии/рост» (ОТ/рост), который предложен достаточно давно [23], но пока не нашел широкого применения в клинической практике.

В настоящее время верификация висцерального ожирения базируется на использовании компьютерной или магнитно-резонансной томографии [24]. Однако данный метод вряд ли сможет стать рутинным, прежде всего вследствие своей дороговизны, а также нацеленности врачей лучевой диагностики на поиск более приоритетной в данном случае патологии. Для определения процентного содержания жировой ткани в организме, а также висцерального жира мы применили метод биоэлектрического импедансного анализа (аппарат Body Composition Monitor BF 508, OMRON, Япония).

В настоящее время врачам-пульмонологам и эндо­кринологам становится ясно, что исследование только уровня глюкозы крови натощак (ГН) не может в полной мере характеризовать состояние углеводного обмена и его регуляции, а также являться единственным скрининговым методом диагностики СД. Именно поэтому у всех пациентов мы тщательно анализировали также показатели постпрандиальной гликемии (ППГ), гликированного гемоглобина (HbA1c), иммунореактивного инсулина (ИРИ) и С-пептида. Определение ИРИ и С-пептида проводили утром натощак с помощью элект­рохемилюминесцентного анализатора для иммунологических исследований Elecsys 2010 (ROCHE, Швейцария). Для оценки уровня HbA1c использовали автоматический анализатор D-10 (BIO-RAD, США) [25]. Оборудование протестировано и сертифицировано в соответствии с требованиями NGSP (Национальная программа стандартизации гликозилированного гемоглобина).

При оценке липидного профиля мы не ограничились определением общего холестерина (ХС), триглицеридов, холестерина низкой, очень низкой и высокой плотности (ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП и ХС ЛПВП), а также коэффициента атерогенности (КАТ). У всех пациентов дополнительно были исследованы показатели аполипопротеинов А₁ и В (Апо-А₁ и Апо-В), а также рассчитано значение индекса Апо-А₁/Апо-В, который по своей значимости не уступает КАТ.

Диагностика МС основывалась на рекомендациях Российского кардиологического общества (2013) [24].

Статистическая обработка осуществлялась с помощью пакета программ Minitab 16.2.4. В зависимости от правильности распределения признака для сравнения несвязанных групп использовали Т-тест и критерий Манна–Уитни, для связанных групп — Т-тест и критерий Вилкоксона. При сопоставлении частот в независимых выборках применяли критерий хи-квадрат (χ²) и точный критерий Фишера–Ирвина. Данные представлены в виде M±m и Me [25; 75].

Результаты и обсуждение. Большое значение в исследовании придавалось изучению у больных с бронхообструктивными заболеваниями питательного статуса [1, 3] (табл. 1). Установлено, что пациенты с ХОБЛ имели статистически значимо более низкие значения ИМТ, индекса ОТ/рост (p=0,002 и 0,000 соответственно), а также процент жировой ткани (0,0000) по сравнению с больными БА. По нашему мнению, это связано с системными явлениями при ХОБЛ, а также большой распространенностью эмфизематозного фенотипа заболевания. Высокая частота висцерального ожирения в группе БА может быть обусловлена агрессивной терапией, как базисной, так и при лечении обострений. Кроме того, данная закономерность может быть связана и с генетической предрасположенностью к сочетанному течению БА и ожирения. Следует отметить, что индекс ОТ/рост у больных БА и ХОБЛ оказался более чувствительным критерием абдоминально-висцерального ожирения по сравнению с показателем ОТ и может быть рекомендован в качест­ве скринингового метода диагностики МС у данной категории больных.

---

Таблица 1. Оценка питательного статуса у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких

---

Изучение распространенности ожирения показало, что оно характерно для 45,5% больных ХОБЛ и для 62% — с БА (χ²=7,57; р=0,006; Фишер=0,004) (рис. 1). При этом у больных ХОБЛ чаще наблюдались нормальная или избыточная масса тела (31,0 и 23,5% соответст­венно), в то время как для БА оказались типичными избыточная масса тела и ожирение I степени (23 и 28% соответственно).

---

Рис. 1. Распространенность ожирения у госпитализированных больных хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой

---

Показатели липидного гомеостаза больных БА и ХОБЛ различались достаточно существенно. Наиболее характерными для пациентов с бронхообструктивными заболеваниями оказались гиперхолестеринемия и рост уровня ХС ЛПНП. Как видно из табл. 2, средние значения общего ХС в группе БА были статистически значимо более высокими (р=0,035). Кроме того, у больных БА по сравнению с группой ХОБЛ установлено статистически значимое повышение ХС ЛПНП, их структурных аполипопротеинов, сопровождающееся ростом значений ХС ЛПВП и Апо-А_1. При этом значения КАТ и индекса Апо-А₁/Апо-В в обсуждаемых группах становились приблизительно одинаковыми.

---

Таблица 2. Особенности липидного профиля у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких

---

Таким образом, пациенты с бронхообструктивной патологией нуждаются в глубоком изучении липидного профиля с определением максимального количества возможных показателей, среди которых важную роль играют структурные аполипопротеины липопротеинов. Индекс Апо-А₁/Апо-В может быть рекомендован для изучения в качестве аналога КАТ. Результаты изучения липидного профиля указывают на необходимость оптимизации терапии коморбидной патологии при бронхообструктивных заболеваниях с включением статинов и фибратов.

Исследование показало, что нарушения липидного профиля характерны для абсолютного большинства больных БА и ХОБЛ, что совпадает с данными других исследователей [14]. При этом повышенные ХС, а также ХС ЛПНП статистически значимо чаще встречались при БА (рис. 2). Гипертриглицеридемия в целом оказалась не очень частым явлением при бронхообструктивных заболеваниях и составила 35,0 и 36,5% в обсуждаемых группах соответственно.

---

Рис. 2. Распространенность дислипидемии при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких. Здесь: ХС — холестерин, ЛПНП — липопротеины низкой плотности

---

В обеих группах установлена высокая частота СД, при этом у пациентов с БА она достигала 33% (ранее диагностированный + впервые выявленный) (рис. 3). Однако разница между группами статистически значимого уровня не достигла (χ²=1,98; р=0,159; Фишер=0,107).

---

Рис. 3. Распространенность сахарного диабета у госпитализированных больныхбронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких

---

В ходе анализа средних величин показателей углеводного обмена и его регуляции при разделении больных ХОБЛ и БА в зависимости от наличия СД были выявлены и другие тенденции. Существенных различий между группами практически не было (табл. 3). Средние значения HbA1c, ИРИ, С-пептида оказались закономерно более высокими у больных СД, хотя в большинстве случаев эти тенденции не являлись статистически значимыми. Но следует отметить, что у абсолютного большинства пациентов с бронхообструктивной патологией и даже у лиц без ранее установленного СД наблюдалась гиперинсулинемия, что говорит о высокой распространенности МС.

---

Таблица 3. Показатели углеводного обмена и его регуляции у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких

---

Весьма показательным является статистически значимое повышение ППГ в группе ХОБЛ по сравнению с БА у больных без ранее установленного СД (р=0,011). Вероятно, именно уровень ППГ может рассматриваться в качестве предиктора более раннего развития у них нарушений углеводного обмена.

У госпитализированных пациентов с БА и ХОБЛ мы часто наблюдаем повышенные показатели гликемии. Однако судить сразу о наличии у них СД или ранних нарушений углеводного обмена, на наш взгляд, ошибочно. Дело в том, что уровень гликемии, в том числе при проведении глюкозотолерантного теста на фоне обострения заболевания (в данном случае БА и/или ХОБЛ), приема глюкокортикодов и многих других препаратов, закономерно повышается и не является информативным [26]. Поэтому в большинстве случаев, при условии отсутствия кетоацидоза и высокого HbA1c мы от назначения сахароснижающих препаратов воздерживаемся. Показатели гликемии контролируются в динамике. В большинстве случаев на фоне уменьшения явлений дыхательной недостаточности, воспалительного процесса в бронхах, а также снижения дозы системных глюкокортикоидов уровень сахара в крови приходит в норму.

Данные по динамике показателей гликемии госпитализированных больных БА и ХОБЛ представляют особый научный интерес (табл. 4). Для большинства наших пациентов с БА в процессе лечения было характерно быстрое снижение глюкозы крови, причем как натощак, так и постпрандиального уровня. Примечательно, что значения ГН и ППГ у больных БА без ранее установленного СД на 3–5-е сутки лечения были статистически значимо более низкими по сравнению с первым днем госпитализации (р=0,003 и р=0,001). При наличии сопутствующего СД также наблюдалось статистически значимое снижение ГН (р=0,021). В группе ХОБЛ динамика показателей гликемии была более медленной. Так, на 3–5-е сутки госпитализации статистически значимо снижался только уровень ГН в подгруппе больных без ранее установленного СД. Естественно, в ряде случаев, когда показатели гликемии не приходили в норму, больным назначались сахароснижающие препараты и даже инсулин. В противном случае при быстром назначении даже минимальных доз «диабетических» препаратов госпитализированным больным БА и ХОБЛ, имеющим нормальные значения HbA1c и несколько повышенные показатели гликемического профиля, мы встречались с проблемой частых рецидивирующих гипогликемий, которые возникали прежде всего после купирования обострения и отмены глюкокортикоидов.

---

Таблица 4. Динамика показателей гликемии у госпитализированных больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких

---

Таким образом, вопрос о постановке диагноза СД или ранних нарушений углеводного обмена должен решаться каждый раз индивидуально. При этом следует детально анализировать показатели гликемического профиля, HbA1c, уровень ИРИ и С-пептида.

Так или иначе, анализ полученных данных свидетельствует о большом риске дебюта СД на фоне обострений бронхообструктивных заболеваний и особенно ХОБЛ. Возможно, это связано с системным воспалительным процессом, возникающим при данном заболевании, тяжелыми вентиляционными нарушениями и гипоксией тканей.

Распространенность МС у больных БА достигала 85%, в то время как в группе ХОБЛ она составила 61% (χ²=15,94; р=0,0001), что выглядит весьма логично и связано прежде всего со снижением параметров питательного статуса как проявлением системного эффекта данного заболевания.

Заключение. Метаболические нарушения весьма характерны для больных БА и ХОБЛ, и их контроль должен учитываться при лечении данных заболеваний. Более точное выявление абдоминально-висцерального ожирения может основываться на расчете индекса «объем талии/рост», а также на данных метода биоэлектрического импедансного анализа.

Для глубокого изучения липидного профиля с определением максимального количества возможных параметров, среди которых важную роль играют структурные аполипопротеины липопротеинов, предлагаем использовать коэффициент Апо-А₁/Апо-В, который может быть рекомендован в качестве аналога коэффициента атерогенности.

Выявление сахарного диабета или ранних нарушений углеводного обмена у госпитализированных больных БА и ХОБЛ невозможно без исследования глюкозы крови натощак и показателей постпрандиальной гликемии в динамике, а также определения уровня HbA1c. Высокие значения глюкозы крови у госпитализированных пациентов в данном случае следует трактовать, используя индивидуальный подход. Единственным надежным критерием углеводных нарушений в такой ситуации может быть высокий уровень HbA1c и/или кетоацидоз. При этом именно обострения бронхообструктивных заболеваний, прежде всего ХОБЛ, являются существенным фактором риска развития сахарного диабета.

Глубокое изучение метаболического синдрома и всех его компонентов позволит более грамотно и рационально выстроить концепции терапии коморбидных заболеваний, значительно уменьшить общую тяжесть за­болевания, а также снизить риск сердечно-сосудистой, эндокринной и пульмональной смертности.

Финансирование исследования и конфликт интересов. Исследование не финансировалось какими-либо источниками, и конфликты интересов, связанные с данным исследованием, отсутствуют.