Динамика когнитивных функций на фоне аугментации терапии фолатами у пациентов с шизофренией, носителей полиморфизма гена MTHFR677C>T: пилотное исследование

Цель исследования — изучение носительства аллелей полиморфизма фолатного цикла MTHFR677C>T и оценка динамики когнитивных функций на фоне аугментации антипсихотической терапии фолатами у больных шизофренией с носительством дефектного аллеля MTHFR677T.

Материалы и методы. 129 пациентам с диагнозом «шизофрения» выполнена молекулярная диагностика полиморфизма гена фолатного обмена MTHFR677C>T методом ПЦР с аллельспецифичными праймерами и последующей детекцией в режиме реального времени. Из них 18 пациентов с носительством дефектного аллеля T в течение месяца получали аугментацию антипсихотической терапии фолатами. До и после аугментации пациенты были протестированы с помощью стандартизированной батареи когнитивных тестов. Больные группы контроля (n=13), сопоставимой с основной по полу, возрасту, психическому состоянию, прошли те же процедуры, но не получали фолаты. У 7 пациентов обследован уровень гомоцистеина плазмы.

Результаты. Носительство дефектного аллеля Т полиморфизма MTHFR677C>T выявлено более чем у половины обследованных больных шизофренией — чаще, чем в общей популяции, но не значимо статистически при имеющемся числе наблюдений. При наличии дефектного аллеля Т на фоне приема фолатов отмечается улучшение когнитивного функционирования: кратковременной слуховой памяти (p<0,05), фонетической вербальной беглости (p<0,05), проблемно-решающего поведения (p<0,05), зрительно-моторной координации (p<0,01), ригидности (p<0,05), моторной скорости (p<0,05), рабочей памяти, избирательности и распределения внимания (p<0,05). Динамика когнитивных функций в основной группе была более выражена, чем в группе контроля, однако у ряда пациентов наблюдалось обострение продуктивной симптоматики. Наиболее эффективной аугментация фолатами была у пациентов с гомозиготным носительством дефектного аллеля Т и наличием гипергомоцистеинемии до интервенции.

Заключение. Аугментация антипсихотической терапии фолатами может оказаться перспективной стратегией для улучшения когнитивных функций у больных шизофренией с наличием нарушений обмена фолатов, что требует персонифицированного подхода с изучением биомаркеров перед интервенцией.

1. Muntjewerff J.W., Kahn R.S., Blom H.J., den Heijer M. Homocysteine, methylenetetrahydrofolate reductase and risk of schizophrenia: a meta-analysis. Mol Psychiatry 2006; 11(2): 143–149, http://dx.doi.org/10.1038/sj.mp.4001746.
2. Жиляева Т.В. Нарушения одноуглеродного мета­болизма при шизофрении. Психиатрия и психо­фармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина 2012; 14(6): 41–46.
3. Бабунова Н.Б. Изучение ассоциации генов AGT, AGT1R и MTHFR с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Дис. ... канд. биол. наук. М; 2004.
4. Калашникова Е.А., Кокаровцева С.Н. Ассоциация на­следственных факторов тромбофилии с невынашиванием бе­ременности у женщин в русской популяции. Медицинская генетика 2005; 4(8): 386–390.
5. Миктадова А.В., Коваленко К.А., Машкина Е.В., Шкурат Т.П., Баронян Е.С. Анализ частот аллельных вариантов генов среди жителей Ростова-на-Дону. Современные проблемы науки и образования 2012; 5: 276–285.
6. Botto L.D., Yang Q. 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and con congenital anomalies: a HuGE review. Am J Epidemiol 2000; 151(9): 862–877, http://dx.doi.org/10.1093/oxfordjournals.aje.a010290.
7. Leclerc D., Wilson A., Dumas R., Gafuik C., Song D., Watkins D., Heng H.H., Rommens J.M., Scherer S.W., Rosenblatt D.S., Gravel R.A. Cloning and mapping of a cDNA for methionine synthase reductase, a flavoprotein defective in patients with homocystinuria. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95(6): 3059–3064, http://dx.doi.org/10.1073/pnas.95.6.3059.
8. Chowdary D., Streck D., Schwalb M.N., Dermody J.J. High incidence of two methylenetetrahydrofolate reductase mutations (C677T and A1298C) in Hispanics. Genet Test 2003; 7(3): 255–257, http://dx.doi.org/10.1089/109065703322537296.
9. Peerbooms O.L., van Os J., Drukker M., Kenis G., Hoogveld L., de Hert M., Delespaul P., van Winkel R., Rutten B.P. Meta-analysis of MTHFR gene variants in schizophrenia, bipolar disorder and unipolar depressive disorder: evidence for a common genetic vulnerability? Brain Behav Immun 2011, 25(8): 1530–1543, http://dx.doi.org/10.1016/j.bbi.2010.12.006.
10. Allen N.C., Bagade S., McQueen M.B., Ioannidis J.P., Kavvoura F.K., Khoury M.J., Tanzi R.E., Bertram L. Systematic meta-analyses and field synopsis of genetic association studies in schizophrenia: the SzGene database. Nat Genet 2008; 40(7): 827–834, http://dx.doi.org/10.1038/ng.171.
11. van den Buuse M. Modeling the positive symptoms of schizophrenia in genetically modified mice: pharmacology and methodology aspects. Schizophr Bull 2010; 36(2): 246–270, http://dx.doi.org/10.1093/schbul/sbp132.
12. Roffman J.L., Brohawn D.G., Nitenson A.Z., Macklin E.A., Smoller J.W., Goff D.C. Genetic variation throughout the folate metabolic pathway influences negative symptom severity in schizophrenia. Schizophr Bull 2011; 39(2): 330–338, http://dx.doi.org/10.1093/schbul/sbr150.
13. Godfrey P.S., Toone B.K., Carney M.W., Flynn T.G., Bottiglieri T., Laundy M., Chanarin I., Reynolds E.H. Enhancement of recovery from psychiatric illness by methylfolate. Lancet 1990; 336(8712): 392–395, http://dx.doi.org/10.1016/0140-6736(90)91942-4.
14. Hill M., Shannahan K., Jasinski S., Macklin E.A.,4 Raeke L., Roffman J.L., Goff D.C. Folate supplementation in schizophrenia: a possible role for MTHFR genotype. Schizophr Res 2011; 127(1–3): 41–45, http://dx.doi.org/10.1016/j.schres.2010.12.006.
15. Roffman J.L., Lamberti J.S., Achtyes E., Macklin E.A., Galendez G.C., Raeke L.H., Silverstein N.J., Smoller J.W., Hill M., Goff D.C. Randomized multicenter investigation of folate plus vitamin B12 supplementation in schizophrenia. JAMA Psychiatry 2013; 70(5): 481–489, http://dx.doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2013.900.
16. Levine J., Stahl Z., Sela B.A., Ruderman V., Shumaico O., Babushkin I., Osher Y., Bersudsky Y., Belmaker R.H. Homocysteine-reducing strategies improve symptoms in chronic schizophrenic patients with hyperhomocysteinemia. Biol Psychiatry 2006; 60(3): 265–269, http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2005.10.009.
17. Balk E.M., Raman G., Tatsioni A., Chung M., Lau J., Rosenberg I.H. Vitamin B6, B12, and folic acid supplementation and cognitive function: a systematic review of randomized trials. Arch Intern Med 2007; 167(1): 21–30, http://dx.doi.org/10.1001/archinte.167.1.21.
18. Саркисян Г.Р., Гурович И.Я., Киф Р.С. Нормативные данные для российской популяции и стандартизация шкалы «Краткая оценка когнитивных функций у пациентов с шизофренией» (BACS). Социальная и клиническая психиатрия 2010; 20(3): 13–19.
19. Фетисова И.Н., Добролюбов А.С., Липин М.А., Поляков А.В. Полиморфизм генов фолатного обмена и болезни человека. Вестник новых медицинских технологий 2007; Х(1): 32–38.
20. Гнездилова И.В., Ахмадишина Л.З. Исследование роли гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) в формировании предрасположенности к тромбофилии. Молодой ученый 2010; 1(2–1): 123–126.

Zhilyaeva T.V., Sergeyeva A.V., Kasimova L.N., Blagonravova A.S. Cognitive Function Dynamics During Folate Augmented Therapy in Patients with Schizophrenia Carrying MTHFR677C>T Gene Polymorphism: a Pilot Study. Sovremennye tehnologii v medicine 2015; 7(4): 147, https://doi.org/10.17691/stm2015.7.4.20