Расчет эффективного времени замораживания при криохирургии рака легкого на основе моделирования по методу Годунова

Стандартным методом лечения немелкоклеточного рака легких I и II стадии и операбельных форм IIIА–IIIВ стадии является хирургический в объеме лоб-, билоб- или пневмонэктомии с ипсилатеральной медиа­стинальной лимфодиссекцией. В настоящее время в операбельных случаях изучается эффективность проведения как неоадъювантной, так и адъювантной химио­терапии. В неоперабельных случаях методом выбора считается проведение лучевой терапии. В IV стадии таким методом выбора служит паллиативная химиотерапия. Лечение мелкоклеточного рака легких заключается в различных комбинациях химио- и лучевой терапии. Хирургический метод рассматривается как компонент комплексного лечения у пациентов с I и II стадией заболевания [1].

Трудности криохирургии связаны с необходимостью сведения к минимуму повреждения здоровой ткани, что обусловило активные исследования процесса замораживания в ходе криохирургической процедуры с помощью компьютерного моделирования. R. Wan и соавт. [3] продемонстрировали процесс изменения шарика льда в ходе криохирургической процедуры, используя модель его анализа методом конечных элементов. Аналогичный численный метод был также использован в работе [4] для моделирования криохирургии предстательной железы с рассмотрением аспектов термического стресса. Кроме того, M.R. Rossi и соавт. [5, 6] разработали эффективный численный метод автоматизированного планирования для криохирургии. Другие примеры моделирования в криохирургии можно найти в работах J. Shi и G. Zhao [7, 8]. Однако во всех этих моделях не учитывалось эффективное время замораживания, несмотря на то, что фактор времени является важным моментом для достижения успеха в процедурах криохирургии. Криохирургия является одним из хирургических методов, при котором для разрушения раковых клеток применяют экстремально низкие температуры. В последние годы разработаны криохирургические процедуры для лечения сложных форм рака, таких как рак мозга, легких, молочной железы, предстательной железы, почек и печени. Воздействие на опухолевые клетки при использовании экстремально низких температур (жидкий азот с температурой –196°C) осуществляется посредством криозонда. Вследствие низких температур на участке вокруг криозонда формируется шарик льда, который непрерывно замораживает раковые клетки. В результате криовоздействия биологическая ткань разделяется на две области: область твердого вещества и жидкости. Замороженные раковые клетки повреждаются, если их температура ниже –30°C [2]. Цель данной процедуры заключается в том, чтобы нанести максимальный ущерб клеткам злокачественной опухоли при минимальном ущербе для окружающей здоровой ткани.

Цель исследования — определить эффективное время замораживания при криохирургии рака легкого путем моделирования положения границы раздела, полученной от распределения температур, с помощью исследования процесса изменения шарика льда.

Процессы криохирургии математически моделируются в виде уравнений теплопроводности в твердой и жидкой фазах, где граница раздела между двумя фазами подчиняется условию Стефана. В частности, уравнение теплопроводности в жидкой фазе представлено уравнением Пеннеса для переноса биотепла [9–11]. Вследствие сложности решения уравнения переформулированы в виде уравнений энергии (энтальпии). Преимущество использования формулировки расчета энтальпии состоит в том, что основные уравнения остаются неизменными, независимо от того, к какой фазе они применяются — жидкой или твердой, поэтому для их решения можно легко применять стандартные численные схемы, такие как метод Годунова [12, 13].

Математический аппарат моделирования

Исследуемая область Ω является участком ткани, занятой здоровыми и раковыми клетками, которые исходно находятся в жидкой фазе. Когда начинается замораживание раковых клеток, происходит смена фазы с жидкого состояния на твердое.

Пусть Ω_S и Ω_L являются областью твердой и жидкой фазы соответственно, а Γ — четкая и плавная граница раздела, отделяющая области твердого и жидкого состояния. Предположим, что T(x,t) — температура в положении и времени t. В замороженной области (твердая фаза) уравнение теплопроводности может быть выражено следующим образом:

где ρ_S, c_S и k_S — плотность, удельная теплоемкость и теплопроводность замороженной ткани соответст­венно.

Однако в незамороженной области (жидкая фаза) вследствие перфузии крови и процесса метаболиз­ма урав­нение теплопроводности можно записать в виде урав­нения переноса биотепла, т.е.

где ρ_L, c_L и k_L — плотность, удельная теплоемкость и теплопроводность незамороженной ткани соответст­венно; ω_b, ρ_b, c_b и T_b — перфузия, плотность, удельная теплоемкость и температура крови соответственно, Q_m — метаболическое тепловыделение. Аналитические исследования переноса биотепла описаны в литературе [12, 13]. В данном исследовании принято, что ρ_S=ρ_L=ρ, поэтому в процессе замораживания не происходит расширения объема.

Условие положения границы раздела соответствует условию Стефана:

где L — скрытая теплота, ν_n и n — нормальная составляющая скорости и исходящий блок, перпендикулярный Γ, соответственно.

Кроме того, температура на поверхности раздела может быть записана в следующем виде:

где T_m — температура таяния.

Реализация метода Годунова

Поскольку положение границы раздела не известно и должно быть определено для каждого случая, численное решение уравнений (1)–(4) является непрямым. Методика решения такой задачи будет заключаться в преобразовании уравнения теплопроводности областей твердого и жидкого состояния в уравнение энергии (энтальпии). В такой энтальпийной форме границу между твердой и жидкой фазами учитывать не обязательно, так что можно легко применить численную схему в терминах сохранения энергии, т.е. метод Годунова.

Предположим, что E(x,t) обозначает энтальпию на единицу площади в положении x и момент времени t, тогда сумма явного и скрытого тепла составит:

где T(x,t)<T_m и T(x,t)>T_m — температуры твердой и жидкой фазы соответственно.

Пусть 0≤x≤l₁, 0≤y≤l₂ — двумерная область биологической ткани, в данном случае l₁=l₂=0,4 м. Область [0, l₁], [0, l₂] разделена на подинтервалы M₁ и M₂ соответственно. Таким образом, мы получаем контрольные объемы M₁ и M₂. Внутренний участок V_i,j=[x_i–1/2, x_i+1/2]×[y_i–1/2, y_i+1/2] определяется как контрольный объем, где x_i–1/2 является узлом между x_i–1 и x_i. Сохранение энергии в каждом контрольном объеме V_i,j может быть выражено в виде

где E(x,t) — энтальпия на единицу площади; –qn — поток тепла в участок V_i,j через его границу ∂V_i,j, n — исходящий блок, перпендикулярный ∂V_i,j.

Явная схема в двумерной области (6) на основе метода Годунова будет представлена как

где

Распределение температуры в раковых клетках и здоровых тканях получено из уравнения (5), где значения энтальпии в каждом контрольном объеме V_i,j рассчитываются с помощью уравнения (7).

Верификация модели для одномерного случая

Точные решения уравнений (1)–(4) доступны для полубесконечных одномерных случаев, но без учета перфузии крови и метаболического теплообразования. Структура одномерных задач криохирургии может быть описана следующим образом. Предположим, что 0<x<∞  — полубесконечная область, которая первоначально находится в жидкой фазе при температуре T_L>T_m. При х=0 температура поддерживается на уровне T_S<T_m, так что замораживание начнется в направлении от левого к правому краю области при 0<x<Γ(t), а Γ<x<∞ — области твердой и жидкой фазы соответст­венно. Точными решениями данной задачи являются:

и

Термин erf обозначает интеграл вероятности ошибок, а параметр λ находят решением трансцендентного уравнения:

где

Метод Годунова для одномерного случая представлен уравнением (7), но без двух последних членов в правой части. Численное решение температуры получено с использованием уравнения (5), при этом положение поверхности раздела в момент времени tⁿ аппроксимируется:

Здесь m представляет собой индекс, при котором контрольный объем V_m содержит границу раздела, а λ_m — жидкая фракция, которая может быть выражена как:

На рис. 1 и 2 показано распределение температуры и положение границы раздела, которые вычислены с использованием метода Годунова, и сравнение их с точным решением [см. (7)–(12)].

---

Рис. 1. Распределение температуры T(x, t)для одномерного случая при t=522,24 с; рассчитано с использованием физических свойств (см. таблицу); TL=37°С; TS=–196°С; длина l=0,1 м; Δx=0,1/320

---

Рис. 2. Положение границы раздела G(t) для одномерного случая с учетом времени; рассчитано с использованием физических свойств (см. таблицу); TL=37°С; TS=–196°С; длина l=0,1 м; Δx=0,1/320

---

Физические свойства тканей

---

Рисунки наглядно демонстрируют, что численная схема Годунова практически полностью совпадает с точным решением. Средняя ошибка распределения температуры и положение границы раздела (с привлечением физических свойств, см. таблицу) при Δx=0,1/320 равны 1,76 и 0,013% соответственно.

Численное моделирование криохирургии рака легкого

Имитационные модели предназначены для того, чтобы помочь хирургу определить длительность проведения процедуры криохирургии рака легких, поскольку, как уже указывалось, фактор времени в этом случае чрезвычайно важен: он позволяет снизить риск повреждения здоровых тканей от замораживания. Покажем на примере произвольно выбранных геометрической формы и местоположения раковой опухоли в левом легком человека, как происходит расчет эффективного времени замораживания (рис. 3).

---

Рис. 3. Схема рака легкого, на которой выделен участок исследуемой процедуры криохирургии

---

Экстремально низкая температура (–196°С) подается через криозонд к раковым клеткам, которые исходно находятся в жидкой фазе при температуре 37°С. По мере понижения температуры ткани вокруг криозонда формируется шарик льда, который затем распространяется кнаружи от криозонда в раковые клетки и окружает их. К определенному моменту времени шарик льда покрывает все целевые участки. Считается, что эффективное время замораживания — это время, за которое все целевые участки, содержащие раковые клетки, будут заморожены.

Для того чтобы определить эффективное время замораживания, необходимо рассчитать площадь замороженных раковых клеток и здоровой ткани с уче­том про­цесса изменения шарика льда. В моделировании процесса изменения геометрической формы шарика льда, покрывающего участок с опухолью, используются физические свойства, приведенные в таблице.

На рис. 4 показан процесс изменения шарика льда с процентным соотношением площади замороженных раковых клеток (FC) и замороженной здоровой ткани (FH) на исследованном участке (см. рис. 1).

---

Рис. 4. Изменения шариков льда в процессе замораживания, с процентным соотношением площади замороженной здоровой ткани (FН) и площади замороженных раковых клеток (FC). Изображения даны в последовательности от верхнего левого к нижнему правому

---

Первоначально площадь участка раковой опухоли и левого легкого составляла 0,001899 и 0,035359 м² соответственно. К моменту времени t=14,11 с шарик льда охватывает 26,11% площади раковых клеток и 0,18% площади здоровой ткани. Полное покрытие участка раковых клеток достигается к моменту времени t=522,24 с при площади покрытия замороженной здоровой ткани 4,06%. Следовательно, процедуру криохирургии следует остановить в момент времени t=522,24 с, чтобы предотвратить рост повреждения здоровых тканей.

Для регистрации температуры на схеме были выбраны шесть точек внутри и за пределами участка рака легкого (рис. 5).

---

Рис. 5. Расположение шести выбранных точек с шариком льда на схеме исследуемого участка рака легкого

---

Можно заметить, что точка 1, расположенная достаточно близко к криозонду, достигла заморозки в течение менее 7 с, тогда как точкам 2 и 3 для замерзания потребовалось 84 с. Через 522,24 с после начала процесса замораживание было завершено; температура в точках 1, 2 и 3 составила –140, –103 и –67°С соответст­венно. Таким образом, раковые клетки вокруг этих трех точек были повреждены. В точке 4 произошло нежелательное замораживание здоровой ткани к моменту 331 с, и к концу времени экспозиции температура составила ≈19°С. Кроме того, можно отметить, что через 522,24 с в точках 5 и 6 замораживания не произошло. Это соответствует целям криохирургии: данные точки находятся за пределами участка раковой опухоли и поэтому не должны подвергаться заморозке.

Таким образом, первые три точки повреждены, а последние три точки имеют нормальную температуру здорового человека. Динамика температуры в этих шести точках представлена на рис. 6.

---

Рис. 6. Динамика температуры в шести выбранных точках в процессе процедуры замораживания

---

На рис. 7 показано распределение температуры в ходе процедуры криохирургии для нескольких моментов времени. При t=522,24 с практически все участки раковой опухоли имели температуру ниже –50°С, в результате чего все опухолевые клетки внутри этих участ­ков были повреждены. Отчетливо видно положение границы раздела, повторяющей геометрическую форму шарика льда.

---

Рис. 7. Распределение температуры и положение границы раздела в ходе процедуры криохирургии. Изображения даны в последовательности от верхнего левого к нижнему правому

---

Таким образом, в данной работе с целью исследования эффективного времени замораживания при проведении процедуры криохирургии рака легкого были успешно выполнены его расчеты с учетом процесса изменения шарика льда, покрывающего участок опухоли. Геометрические параметры преобразования шарика льда получены путем изучения распределения температуры и положения границ раздела в биологической ткани. Установленное эффективное время процедуры криохирургии составило 8 мин 42 с. Это означает, что в аналогичных случаях рака легкого криохирургу следует завершить процедуру на данном интервале времени, чтобы предотвратить повреждение здоровой ткани. Знание распределения температуры и положения гра ницы раздела в биологической ткани позволит свести к минимуму повреждение здоровой ткани и максимально разрушить опухоль.

Заключение. Расчет эффективного времени замораживания и моделирование процедуры криохирургии на его основе позволяют более эффективно и качественно выполнять планирование криохирургического воздействия при раке легкого.

Финансирование исследования и конфликт интересов. Исследование не финансировалось какими-либо источниками, и конфликты интересов, связанные с данным исследованием, отсутствует.