Транзиентная эластография — неинвазивный метод диагностики стадий фиброза печени у детей с редкими болезнями

А.Н. Сурков, Л.С. Намазова-Баранова, Н.Д. Вашакмадзе, А.К. Геворкян, А.Ю. Томилова, А.С. Потапов, О.И. Симонова, Л.М. Кузенкова, А.А. Баранов

Ключевые слова: редкие болезни у детей; фиброз печени; транзиентная эластография; шкала METAVIR.

Цель исследования — оценка диагностической значимости транзиентной эластографии печени (ТЭП) у детей с муковисцидозом (МВ), мукополисахаридозами (МПС) и гликогеновой болезнью (ГБ) в определении стадийности фиброза печени.

Материалы и методы. Обследовано 204 ребенка с редкими болезнями в возрасте от 6 мес до 17,5 года, из них с МВ — 141, с МПС — 25, с ГБ — 38 детей. Всем пациентам проводилась ТЭП на аппарате FibroScan^®502 с применением датчиков S+ (с двумя режимами) и М в зависимости от окружности грудной клетки.

Результаты. У 42 пациентов (29,8%), у 7 (28,0%) и у 18 (47,4%) с МВ, МПС и ГБ соответственно формируются фибротические изменения паренхимы печени различной степени выраженности, при этом в 12,1, 12,0 и 10,5 случаев соответственно наблюдаются выраженный фиброз или цирроз печени. У 40 из 99 (40,4%) детей с МВ, у 14 из 18 (77,8%) пациентов с МПС и у 10 из 20 (50,0%) пациентов с ГБ, у которых медиана эластичности соответствовала отсутствию фиброза, результаты ТЭП характеризовались выраженной неоднородностью: в отдельных измерениях были зафиксированы повышенные показатели (от 5,9 до 75,0 кПа), что может говорить о наличии у этих пациентов фокального фиброза или цирроза печени.

Заключение. ТЭП является информативным, неинвазивным, безопасным методом диагностики различных стадий фиброза печени у детей с редкими болезнями (МВ, МПС, ГБ), и это позволяет применять ее с периода новорожденности. ТЭП дает возможность выявить пациентов группы риска по формированию диффузного печеночного фиброза. Использование ТЭП целесообразно для проведения мониторинга с целью оценки динамики состояния печени у детей с редкими болезнями как на амбулаторном, так и на стационарном этапе обследования.

В последние годы заметно повысился интерес к изучению редких болезней, большинство из которых вызваны генетическими мутациями. Такие болезни часто характеризуются хроническим прогрессирующим течением с вовлечением в патологический процесс различных органов. При некоторых формах этих заболеваний (муковисцидоз, мукополисахаридоз и гликогеновая болезнь) может поражаться печень.

Муковисцидоз (МВ) — системное наследственное заболевание, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора муковисцидоза (MBTP) и характеризующееся поражением желез внешней секреции, тяжелыми нарушениями функций органов дыхания и желудочно-кишечного тракта. Поражение печени, выявляемое у 25–30% больных с МВ, связывают с нарушением экспрессии гена MBTP в эпителиальных клетках желчных протоков, что приводит к сгущению желчи и холестазу. Обтурация желчных протоков обусловливает их дилатацию, деструкцию, развитие холангита, перихолангита, а в дальнейшем способствует развитию портального и перипортального фиброза с изменением архитектоники органа [1–5]. Крупнокапельная жировая инфильтрация гепатоцитов может отмечаться в 28–40% случаев. Специфическим признаком поражения печени при МВ является очаговость и неоднородность изменений паренхимы, поэтому патология длительное время протекает латентно, а клинические проявления часто возникают уже при формировании тяжелого фиброза или цирроза печени. Частота регистрации фокального билиарного цирроза составляет 5–20%. Есть данные о том, что цирроз печени чаще встречается у больных, имеющих в гене MBTP мутации G542X, W1282X, 1677delTA, delF508 [6–8].

Мукополисахаридозы (МПС) — группа редких лизосомных заболеваний, связанных с генетическим дефектом ферментативного расщепления углеводной части молекулы гликозаминогликанов, что сопровождается отложением их в соединительной ткани различных органов. Большинство из этих заболеваний наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В зависимости от энзимного дефекта различают до 11 основных типов МПС, например: I тип — синдром Гурлер; II тип — синдром Хантера; III тип — синдром Санфилиппо; VI тип — синдром Марото–Лами. Клинически заболевания проявляются в течение первых трех лет жизни. Характерными признаками патологии служат различные черепно-мозговые аномалии: «башенный» череп, грубые черты лица с крупными губами и языком, запавшая переносица, макроцефалия, короткая шея, укороченное туловище. Отмечаются также поражения костной системы (деформация позвоночника, грудной клетки), суставов (тугоподвижность, изменения формы), внутренних органов (гепатоспленомегалия, поражения сердца), изменения со стороны глаз (помутнение роговицы, застойные явления и атрофия зрительного нерва), глухота, изменения тонуса мышц, их гипотрофия, снижение сухожильных рефлексов, отставание в росте, нарастающая умственная отсталость [9]. В печени у детей с МПС избыточно откладываются гликозаминогликаны, являющиеся гепатотоксичными, что может приводить к развитию очагов фиброза [10].

Гликогеновая болезнь (ГБ) — общее название группы редких наследственных заболеваний, обусловленных недостаточностью различных ферментов, участвующих в обмене гликогена. Энзимные дефекты приводят к нарушениям их структуры и избыточному накоплению гликогена в различных органах и тканях. В зависимости от недостаточности того или иного фермента, а также от типа поражаемой ткани в настоящее время выделяют до 15 типов заболевания. В частности, патологическим изменениям подвергаются печень и/или мышцы. К печеночным формам ГБ относят I, III, VI и IX типы [9, 11]. Одним из основных симптомов заболевания является хроническая гипогликемия, значительно ухудшающая состояние больных, а одним из главных клинических признаков — выраженная гепатомегалия за счет чрезмерного накопления гликогена в гепатоцитах. Низкое содержание глюкозы в крови способствует усилению липолиза, увеличению концентрации жирных кислот в плазме, гиперлипопротеинемии. При этом повышение интенсивности синтеза триглицеридов и образование жировых вакуолей в гепатоцитах приводят к развитию стеатоза печени, что также способствует ее увеличению. На фоне прогрессирующих дистрофических изменений органа могут присоединяться воспалительные изменения, следствием которых является фиброз, нередко прогрессирующий до цирроза [9–13].

Эффективная патогенетическая терапия поражения печени при МВ, МПС и ГБ до настоящего времени не разработана. С гепатопротекторной целью оправдано длительное применение препаратов урсодезоксихолевой кислоты. В случае выраженной портальной гипертензии с целью профилактики кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода могут применяться склеротерапия или шунтирование. В терминальной стадии поражения печени показана трансплантация органа [14].

В связи с вышеизложенным у детей с редкими болезнями чрезвычайно важна своевременная диагностика поражения печени с целью оценки прогноза заболевания и выработки тактики ведения таких пациентов. Соответственно, существует потребность в информативном методе, позволяющем оценивать выраженность структурных изменений печени.

Одной из перспективных методик неинвазивной диагностики стадийности фиброза печени у пациентов с орфанными болезнями может служить транзиентная эластография печени (ТЭП), проводимая с помощью аппарата FibroScan^®502 (Echosence, Франция). Принцип работы прибора заключается в использовании колебаний низкой частоты для количественной оценки эластичности как показателя состояния печеночной паренхимы и выраженности ее фибротических изменений. В отличие от УЗИ при ТЭП используется ультразвуковой преобразовательный датчик, в который встроен источник колебаний средней амплитуды и низкой частоты. Генерируемые им колебания передаются на исследуемые ткани печени и создают упругие волны, подвергающие модуляции отраженный ультразвук. Скорость распространения упругих волн зависит от эластичности печеночной ткани. Суммарный объем подвергающейся исследованию печеночной ткани составляет в среднем 6 см³, что многократно превышает таковой при пункционной биопсии печени. Полученный результат (выражаемый в килопаскалях) позволяет четко распределять больных по степени выраженности фиброза печени, например по шкале METAVIR [15]. Результаты эластографии оцениваются относительно медианы, интерквартильного отрезка и показателя эффективности измерений, рассчитываемых аппаратом автоматически. На основании данных регистрационного исследования в России принято считать, что показатели ≤5,8 кПа соответствуют отсутствию фиброза, а >12,5 кПа — указывают на цирроз печени [16].

Данная методика хорошо зарекомендовала себя как у взрослых, так и у детей, однако большинство работ посвящено исследованию изменений эластичности печени при хронических вирусных гепатитах В и С [17–22], а у детей с редкими болезнями возможности ТЭП изучены еще недостаточно.

Цель исследования — оценить диагностическую значимость транзиентной эластографии печени у детей с муковисцидозом, мукополисахаридозами и гликогеновой болезнью в определении стадийности фиброза печени.

Материалы и методы

Участники исследования. За период 2010–2014 гг. на базе Научного центра здоровья детей Минздрава России было обследовано 204 ребенка с редкими болезнями в возрасте от 6 мес до 17,5 года. Исследование осуществлено в соответствии с Хельсинкской декларацией (принятой в июне 1964 г. (Хельсинки, Финляндия) и пересмотренной в октябре 2000 г. (Эдинбург, Шотландия)) и одобрено локальным этическим комитетом. Информированное согласие получено от всех пациентов в возрасте 15–17,5 лет и от родителей пациентов, не достигших 15-летнего возраста, согласно Федеральному закону «Основы законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан» от 22 июля 1993 г. №5487-1. Распределение детей по нозологиям, возрасту и полу приведено в табл. 1.

Таблица 1. Распределение детей по группам заболеваний, возрасту и полу

Методы исследования. Всем пациентам проводили ТЭП на аппарате FibroScan^®502 (Echosence, Франция) с применением датчиков в зависимости от окружности грудной клетки (ОГК): S+ (с двумя режимами) и М. Режим S1 с частотой 5 МГц использовали у пациентов, имевших ОГК менее 45 см, S2 с частотой 5 МГц — при ОГК от 45 до 75 см, М с частотой 3,5 МГц — при ОГК более 75 см. Глубина измерений при использовании режима S1 составляла 15–40 мм от края кожи, S2 — 20–50 мм, М — 25–65 мм. Исследуемый участок печени в режиме S1 был равен 2 см², S2 — 2,4 см², М — 3 см².

ТЭП выполняли в 7–10 зонах в положении пациента лежа на спине с максимально отведенной за голову правой рукой, датчик устанавливали в шестом межреберье по правой передней подмышечной линии (проекция VII сегмента печени), в пятом межреберье по правой среднеключичной линии (проекция VIII сегмента), в девятом и десятом межреберьях по правой среднеключичной линии (проекция VI сегмента), по срединной линии в эпигастральной области (проекцияII, III сегментов), в седьмом и восьмом межреберьях по правой среднеключичной линии (проекция V сегмента), в пятом межреберье по правой парастернальной линии (проекция IV сегмента). Исследование завершали при получении 10 информативных измерений. Полученное среднее значение — медиана — характеризовало эластический модуль печени. Результат выражали в килопаскалях, допустимый интерквартильный отрезок (IQR) — не более 1/4 показателя эластичности. Полученные данные сопоставляли со стадией фиброза печени, рассчитанной по шкале METAVIR (табл. 2).

Таблица 2. Значения эластичности печени при различных стадиях ее фиброза

У некоторых пациентов с МВ, МПС и ГБ по показаниям также выполняли биохимический анализ крови и коагулограмму.

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США). Предварительно оценивали характер распределения значений переменных. Для анализа вида распределений применяли критерии Шапиро–Уилка и Лиллиефорса. Дисперсии распределений признаков оценивали с помощью F-критерия в процедуре дисперсионного анализа ANOVA. Поскольку распределение большинства количественных показателей не было нормальным, а групповые дисперсии не были равны, данные представлены в виде медианы параметра и интерквартильного отрезка. Различия между группами определяли с помощью непараметрического теста Крускала–Уоллиса, а при обнаружении статистически значимых различий проводили парные сравнения с применением теста Манна–Уитни. Статистически значимыми считали различия при р<0,05, высокодостоверными — при р<0,01.

Результаты. При проведении ТЭП получены результаты, характеризующие разное состояние печени у детей с редкими болезнями (табл. 3).

Таблица 3. Распределение пациентов с редкими болезнями по степени выраженности фиброза печени по данным транзиентной эластографии

Как видно из табл. 3, у 99 из 141 (70,2%) детей с МВ фиброз печени отсутствовал, однако у остальных 42 (29,8%) отмечались фибротические изменения различной степени выраженности (колебания медианы составили от 5,9 до 48,0 кПа). У 18 из 25 (72,0%) детей с МПС фиброза не обнаружено, у 7 (28,0%) наблюдались фибротические изменения (колебания медианы составили от 6,1 до 13,1 кПа). У 20 из 38 (52,6%) детей с ГБ фиброза не выявлено, у 18 (47,4%) зафиксированы изменения печеночной паренхимы (колебания медианы составили от 6,1 до 18,6 кПа).

Были рассчитаны медианы и интерквартильные отрезки значений ТЭП у обследованных пациентов с МВ, МПС и ГБ в зависимости от стадии фиброза по шкале METAVIR (табл. 4). Все показатели статистически значимо различались между собой (р<0,01).

Таблица 4. Показатели транзиентной эластографии (в кПа) у детей с редкими болезнями в зависимости от стадии фиброза по шкале METAVIR

У некоторых пациентов с МВ, МПС и ГБ по показаниям выполняли биохимический анализ крови с определением концентраций АЛТ и АСТ как маркеров синдрома цитолиза, γ-глутамилтранспептидазы (ГГТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ) как маркеров холестаза при поражении печени. Анализ показателей коагулограммы — протромбинового индекса (ПТИ) и международного нормализованного отношения (МНО) проводили с целью выявления признаков нарушения белково-синтетической функции печени (табл. 5).

Таблица 5. Лабораторные показатели у детей с редкими болезнями

Установлено, что в среднем по группе у пациентов с МВ и МПС медианы определяемых лабораторных показателей находились в пределах допустимых значений. Исключение составляли пациенты с ГБ, у которых отмечалось повышение уровней АЛТ и АСТ в 2,5 раза и минимальное увеличение ГГТ. При сравнении данных параметров у пациентов с отсутствием фиброза и с циррозом печени по данным ТЭП оказалось, что уровни ЩФ и МНО в сыворотке крови у детей с МВ были выше, а ПТИ — значимо ниже при циррозе. Также отмечена тенденция к повышению концентраций АЛТ и АСТ у пациентов с циррозом, однако достоверных различий не получено ввиду небольшого количества наблюдений. Различий этих показателей у детей с ГБ не обнаружено, а в группе детей с МПС сравнение не проводилось ввиду того, что цирроз печени имел лишь 1 пациент (табл. 6).

Таблица 6. Лабораторные показатели у детей с редкими болезнями без поражения печени и с циррозом по данным транзиентной эластографии (Me [25; 75])

При проведении корреляционного анализа выявлены взаимосвязи показателей ТЭП с некоторыми лабораторными показателями, характеризующими поражение печени у детей с МВ (табл. 7). Аналогичных взаимосвязей у детей с МПС и ГБ не установлено.

Таблица 7. Взаимосвязи показателей транзиентной эластографии с некоторыми лабораторными показателями у детей с муковисцидозом

Важно отметить, что у 40 из 99 (40,4%) детей с МВ, имевших медиану эластичности, соответствующую отсутствию фиброза (F0), результаты ТЭП характеризовались выраженной неоднородностью: в отдельных измерениях у них были зафиксированы повышенные показатели (от 5,9 до 75,0 кПа). Сходные результаты отмечались и в группах детей с МПС и ГБ. Так, у 14 из 18 (77,8%) пациентов с МПС, имевших медиану, соответствующую стадии F0, обнаруживались отдельные очаги с повышенными значениями от 5,9 до 75,0 кПа, а у 10 из 20 (50,0%) пациентов с ГБ с медианой F0 выявлялись отдельные очаги со значениями от 6,3 до 69,1 кПа.

Обсуждение. Как известно, общими клиническими признаками поражения печени при любой патологии, и в частности при орфанных заболеваниях, являются: субъиктеричность кожных покровов и склер, пальмарная эритема, телеангиэктазии, расширение вен на передней брюшной стенке. Также может пальпироваться увеличенная, уплотненная печень, которая при циррозе имеет «каменистую» консистенцию, бугристую поверхность, неровный и иногда болезненный край в сочетании со спленомегалией. Среди лабораторных изменений характерно повышение уровней АЛТ и АСТ, ГГТ и ЩФ в сыворотке крови. При нарушении белково-синтетической функции печени может отмечаться снижение ПТИ и повышение МНО [23].

В качестве скринингового метода визуализации печени применяется ультразвуковое исследование, при котором можно выявить увеличение размеров органа, изменения ее паренхимы по типу мелко- или среднеочаговой диффузной неоднородности и гиперэхогенности. В случае цирротической трансформации визуализуется неровный край печени в сочетании с диффузно-неоднородной грубозернистой паренхимой. При проведении цветного доплеровского картирования выявляются признаки портальной гипертензии. Однако в ряде случаев ввиду выраженной неоднородности поражения печени при МВ и стеатоза при ГБ, выявляющихся гистологически, данные УЗИ могут быть малоинформативны для получения истинной картины изменения структуры органа, особенно на ранних сроках заболевания. Компьютерная томография и магнитно-резонансная томография органов брюшной полости наиболее показательны на стадии сформировавшегося цирроза печени. «Золотым стандартом» диагностики любого поражения печени является пункционная биопсия с последующим морфологическим исследованием полученного образца ткани. Однако этот метод является инвазивным, поэтому сопряжен с определенным риском развития осложнений и имеет ряд противопоказаний, в связи с чем у детей с редкими болезнями, для которых характерно нестабильное течение с периодами декомпенсации, практически не применяется [24].

В связи с этим у детей, страдающих редкими болезнями, сопровождающимися поражением печени, применение ТЭП является весьма перспективным. К преимуществам данного метода в первую очередь относится неинвазивность, высокая воспроизводимость, быстрота и простота исследования (одно обследование занимает от 3 до 5 мин), измерение проводится непосредственно в проекции ткани печени (измерения, произведенные в проекции других органов, автоматически расцениваются как неверные и не засчитываются), исследуемый объем ткани в 100–200 раз больше, чем при биопсии печени.

Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что у 29,8; 28,0 и 47,4% детей с МВ, МПС и ГБ соответственно формируются фибротические изменения паренхимы печени различной степени выраженности по шкале METAVIR, при этом в 12,1; 12,0 и 10,5% случаев соответственно имеет место выраженный фиброз или цирроз печени. Наши данные в целом соответствуют результатам немногочисленных зарубежных исследований.

Так, P. Witters и соавт. [25] обследовали 66 детей с МВ, средний возраст которых составлял 13,6±7,8 года. Из них у 14 пациентов (21%) были зафиксированы повышенные значения ТЭП, которые достоверно увеличивались у детей с клиническими признаками поражения печени — 11,07±5,51 против 5,08±3,45 кПа в контроле (р<0,0001); с лабораторными изменениями — 7,4±3,1 против 5,42±4,08 кПа (р=0,013) и эхографическими признаками патологии печени — 8,19±5,96 против 4,27±0,94 кПа (р<0,0001). Трое пациентов, у которых отмечались максимальные значения ТЭП (13,6; 20,5 и 29,1 кПа), имели варикозное расширение вен пищевода (ВРВП). У одного ребенка с показателем ТЭП, равным 11,6 кПа, была проведена биопсия. При морфологическом исследовании выявлен перипортальный и порто-портальный фиброз.

A.C. Malburnot-Wagner и соавт. [26] обследовали 18 детей с МВ в возрасте от 9 до 18 лет. Показатели ТЭП у них колебались от 3 до 75 кПа, а медиана соответствовала 16,4 [12,2; 23,7] кПа. При этом значения ТЭП были достоверно выше у детей, имевших ВРВП, по сравнению с пациентами без такового — 22,4 [14,4; 30,4] против 7,9 [4,4; 13,7] кПа (р=0,01). Минимальное значение медианы у детей с ВРВП соответствовало 12 кПа, максимальное при отсутствии ВРВП — 17,5 кПа. Показатели ТЭП достоверно не различались у детей без ВРВП и с ВРВП I степени в сравнении с пациентами, имеющими ВРВП II–III степени.

Таким образом, связь показателей ТЭП с клинико-лабораторными и инструментальными данными, характеризующими поражение печени, подтверждает информативность этой методики в определении стадийности печеночного фиброза у детей.

Интересно, что у части обследованных нами детей при нормальной медиане эластичности печени в отдельных участках отмечались повышенные значения показателй ТЭП. Особо следует обратить внимание на пациентов с МВ. Основываясь на мировых литературных данных о характерной выраженной неоднородности структурных изменений печени при данном заболевании [6–8], мы можем предположить наличие у этих пациентов фокальных склеротических изменений печени и отнести их к группе риска по развитию диффузного поражения печеночной паренхимы.

В доступной литературе нами не обнаружено данных о применении ТЭП у детей с МПС и ГБ, поэтому наше исследование является по сути первой попыткой осветить эту проблему. Локальное повышение отдельных значений ТЭП при МПС, возможно, следует связывать с избыточным отложением гликозаминогликанов, а при ГБ — гликогена в паренхиме печени.

Заключение. Транзиентная эластография печени — перспективный и эффективный метод диагностики различных стадий фиброза печени у детей с редкими болезнями (муковисцидоз, мукополисахаридозы, гликогеновая болезнь), который можно применять с периода новорожденности. Этот метод — информативный, неинвазивный и безопасный, позволяет выявить пациентов группы риска по формированию диффузного печеночного фиброза. Использование транзиентной эластографии целесообразно для проведения мониторинга с целью оценки динамики состояния печени у детей с редкими болезнями как на амбулаторном, так и на стационарном этапе обследования.

Финансирование исследования и конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки и конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.

Литература

Каширская Н.Ю. Состояние желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и гепатобилиарной системы у больных муковисцидозом. Автореф. дис. … докт. мед. наук. М; 2001.
Lewindon P.J., Shepherd R.W., Walsh M.J., Greer R.M., Williamson R., Pereira T.N., Frawley K., Bell S.C., Smith J.L., Ramm G.A. Importance of hepatic fibrosis in cystic fibrosis and the predictive value of liver biopsy. Hepatology 2011; 53(1): 193–201, http://dx.doi.org/10.1002/hep.24014.
Debray D., Kelly D., Houwen R., Strandvik B., Colombo C. Best practice guidance for the diagnosis and management of cystic fibrosis-associated liver disease. J Cyst Fibros 2011; 10(Suppl 2): S29–S36, http://dx.doi.org/10.1016/S1569-1993(11)60006-4.
Симонова О.И. Комплексная терапия детей с муковисцидозом: рекомендации для педиатра. Педиатрическая фармакология 2006; 3(6): 44–50.
Радченко В.Г., Шабров А.В., Зиновьева Е.Н. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы. СПб.: Диалект; 2005; 864 с.
Rowland M., Bourke B. Liver disease in cystic fibrosis. Curr Opin Pulm Med 2011; 17(6): 461–466, http://dx.doi.org/10.1097/MCP.0b013e32834b7f51.
Herrmann U., Dockter G., Lammert F. Cystic fibrosis-associated liver disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010; 24(5): 585–592, http://dx.doi.org/10.1016/j.bpg.2010.08.003.
Moyer K., Balistreri W. Hepatobiliary disease in patients with cystic fibrosis. Curr Opin Gastroenterol 2009; 25(3): 272–278, http://dx.doi.org/10.1097/MOG.0b013e3283298865.
Краснопольская К.Д. Наследственные болезни обмена веществ. М: Центр социальной адаптации и реабилитации детей «Фохат»; 2005; 364 с.
Parfrey N.A., Hutchins G.M. Hepatic fibrosis in the mucopolysaccharidoses. Am J Med 1986; 81(5): 825–829, http://dx.doi.org/10.1016/0002-9343(86)90353-0.
Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Сурков А.Н., Потапов А.С., Баканов М.И., Полякова С.И., Гундобина О.С., Лозоватор А.Л. Гликогеновая болезнь у детей. М: ПедиатрЪ; 2012; 128 с.
Özen H. Glycogen storage diseases: new perspectives. World J Gastroenterol 2007; 13(18): 2541–2553, http://dx.doi.org/10.3748/wjg.v13.i18.2541.
Сурков А.Н. Гликогеновая болезнь у детей: современные представления (часть I). Вопросы современной педиатрии 2012; 11(2): 30–42.
Готье С.В., Цирульникова О.М., Мнацаканян Д.С., Ильинский И.М., Можейко Н.П. Трансплантация печени у детей с болезнями накопления гликогена: оценка риска и необходимость ее проведения. Вестник трансплантологии и искусственных органов 2013; 15(1): 67–74.
Bedossa P., Poynard T. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. Hepatology 1996; 24(2): 289–293, http://dx.doi.org/10.1002/hep.510240201.
Морозов С.В., Труфанова Ю.М., Павлова Т.В., Исаков В.А., Каганов Б.С. Применение эластографии для определения выраженности фиброза печени: результаты регистрационного исследования в России. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2008; 2: 40–48.
Дудина К., Знойко О., Шутько С., Козина А., Ющук Н. Сравнительный анализ инвазивной и неинвазивной диагностики фиброза печени у больных ХГВ. Врач 2011; 10: 57–59.
Sporea I., Sirli R., Deleanu A., Tudora A., Curescu M., Cornianu M., Lazar D. Comparison of the liver stiffness measurement by transient elastography with the liver biopsy. World J Gastroenterol 2008; 14(42): 6513–6517, http://dx.doi.org/10.3748/wjg.14.6513.
Sporea I., Sirli R., Deleanu A., Popescu A., Cornianu M. Liver stiffness measurement by transient elastography in clinical practice. J Gastrointestin Liver Dis 2008; 17(4): 395–399.
Nobili V., Monti L., Alisi A., Lo Zupone C., Pietrobattista A., Tomà P. Transient elastography for assessment of fibrosis in paediatric liver disease. Pediatr Radiol 2011; 41(10): 1232–1238, http://dx.doi.org/10.1007/s00247-011-2143-y.
Fitzpatrick E., Quaglia A., Vimalesvaran S., Basso M.S., Dhawan A. Transient elastography is a useful noninvasive tool for the evaluation of fibrosis in paediatric chronic liver disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013; 56(1): 72–76, http://dx.doi.org/10.1097/MPG.0b013e31826f2760.
Goldschmidt I., Streckenbach C., Dingemann C., Pfister E.D., di Nanni A., Zapf A., Baumann U.J. Application and limitations of transient liver elastography in children. Pediatr Gastroenterol Nutr 2013; 57(1): 109–113, http://dx.doi.org/10.1097/MPG.0b013e31829206a0.
Болезни печени и желчевыводящих путей. Под ред. Ивашкина В.Т. М: ООО «Издат. дом «М-Вести»; 2005; 536 с.
Сурков А.Н. Методы диагностики фиброза и цирроза печени у детей. Вопросы диагностики в педиатрии 2011; 3(4): 5–14.
Witters P., De Boeck K., Dupont L., Proesmans M., Vermeulen F., Servaes R., Verslype C., Laleman W., Nevens F., Hoffman I., Cassiman D. Non-invasive liver elastography (Fibroscan) for detection of cystic fibrosis-associated liver disease. J Cyst Fibros 2009; 8(6): 392–399, http://dx.doi.org/10.1016/j.jcf.2009.08.001.
Malbrunot-Wagner A.C., Bridoux L., Nousbaum J.B., Riou C., Dirou A., Ginies J.L., Maurage C., Cagnard B., Pelatan C., Dabadie A. Transient elastography and portal hypertension in pediatric patients with cystic fibrosis. Transient elastography and cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2011; 10(5): 338–342, http://dx.doi.org/10.1016/j.jcf.2011.04.004.