Клинико-доплерографические корреляты постоянной длительной инфузии этилметилгидроксипиридина сукцината в остром периоде сочетанной черепно-мозговой травмы

Применение лечебных технологий, направленных на выведение пострадавших с черепно-мозговой травмой (ЧМТ) из шока и обеспечение гомеостаза: респираторная поддержка; циркуляторная поддержка; коррекция гемостаза, кислородной емкости крови, водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния, метаболизма; обезболивание и седация; антибактериальная терапия; профилактика стресс-язв и тромбоэмболических осложнений; энтеральное и парентеральное питание; коррекция внутричерепной гипертензии, ― является неотъемлемой частью стандартной интенсивной терапии [1–4]. Однако сохраняющиеся стабильно высокими показатели летальности у данной категории больных побуждают к поиску новых методов лечения [5, 6].

Одним из таких направлений может быть применение средств антигипоксической и антиоксидантной направленности с целью минимизации развития вторичного ишемического повреждения головного мозга. При нормализации кровотока в зоне «ишемической полутени» восстанавливаются церебральный метаболизм и функции мозга. Кроме того, антигипоксическое и антиоксидантное действия, как правило, не являются органоспецифичными, а значит, не только оказывают положительное действие на нейроны, но и благоприятно влияют на кардиомиоциты, клетки печени, почек, кишечника, легких [7–9].

Одним из лекарственных средств, обладающих доказанным универсальным цитопротективным действием, в том числе и на головном мозге, является этилметилгидроксипиридина сукцинат (ЭМГПС) [10–12]. Однако в литературе не освещены результаты применения ЭМГПС в виде длительных постоянных инфузий.

Цель исследования ― оценить эффективность длительной инфузии этилметилгидроксипиридина сукцината у пострадавших с тяжелой сочетанной черепно-мозговой травмой по динамике клинико-доплерографических показателей: линейной скорости мозгового кровотока, уровня сознания и индекса тяжести состояния.

Материалы и методы

Формирование контингента больных. В исследование включено 50 больных с тяжелой сочетанной ЧМТ с повреждениями длинных трубчатых костей, грудной клетки, живота; их возраст составлял 21–60 лет, средний возраст ― 41,5 [29; 51] лет. Женщин было 19, мужчин ― 31. Все больные доставлены и госпитализированы в стационар и отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) Нижегородского регионального травматологического центра непосредственно с места дорожно-транспортного происшествия или переведены из центральных районных больниц Нижегородской области. Давность травмы не превышала 3 сут. При поступлении проводили обследование согласно стандартам и назначали стандартную интенсивную терапию с целью стабилизации состояния больных. После выведения пациентов из травматического или геморрагического шока с учетом наличия критериев исключения и включения в исследование их разделили на две группы по 25 человек.

Критерии включения в исследование: возраст от 21 до 60 лет; ЧМТ средней и тяжелой степени тяжести, сочетанная с внечерепными повреждениями длинных трубчатых костей и/или грудной клетки и/или живота (депрессия сознания ― 4–13 баллов по Шкале ком Глазго ― ШКГ); необходимость проведения лечения в отделении реанимации; согласие пациента и/или его законных представителей на назначение ЭМГПС.

Критерии исключения: наличие терминального состояния (менее 4 баллов по ШКГ); одновременное использование других нейротропных препаратов, влияющих на тонус сосудов головного мозга; сахарный диабет; индивидуальная непереносимость препарата; необходимость в проведении экстренного нейрохирургического вмешательства.

Среди больных 1-й (контрольной) группы (n=25) при поступлении в стационар у 18 пациентов состояние расценивалось как тяжелое, у 7 ― как крайне тяжелое. Среди пациентов 2-й (исследуемой) группы (n=25) тяжелое состояние отмечено у 19 больных, крайне тяжелое ― у 6. У пациентов в крайне тяжелом состоянии наблюдались явления травматического или геморрагического шока, нарушения сознания, имелась необходимость в искусственной вентиляции легких. По возрасту, половому составу, тяжести состояния при поступлении в стационар пациенты обеих групп были сопоставимы между собой (табл. 1).

---

Таблица 1. Характеристика больных в группах, абс. число

---

Исследование проведено в соответствии с Хель­синкской декларацией, принятой в июне 1964 г. (Хельсинки, Финляндия) и пересмотренной в октябре 2000 г. (Эдинбург, Шотландия), и одобрено Этическим комитетом НижГМА. От каждого пациента получено информированное согласие.

Больным 1-й группы проводили стандартное лечение, включающее в себя обезболивание и седацию; респираторную поддержку по показаниям; антибактериальную терапию; инфузионно-трансфузионную терапию с целью коррекции водно-электролитного баланса, кислородной емкости крови, онкотического давления и профилактики синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови; энтеральное и парентеральное питание; профилактику стресс-язв; коррекцию внутричерепной гипертензии.

Больным 2-й группы дополнительно к стандартному лечению применяли инфузию ЭМГПС (Мексикора) в дозе 100 мг/ч через инфузомат в течение 10 сут. Одномоментно (на 3, 5, 7 и 10-е сутки) на фоне инфузии препарата анализировали динамику состояния пациентов: неврологический статус, уровень сознания по ШКГ, мозговой кровоток методом транскраниальной доплерографии, тяжесть состояния по шкале APACHE II. В дальнейшем оценивали исходы лечения, длительность госпитализации в ОРИТ и стационаре.

Методика проведения транскраниальной доплерографии. Исследование выполняли на отечественной ультразвуковой диагностической системе «Сономед 300В» («Спектромед», Россия) датчиком 2 МГц. Использовали общепринятую методику R. Aaslid с соавт. [13] зондирования средней мозговой артерии и других сосудов виллизиева круга через височное «окно». Для более полной картины изменений церебральной гемодинамики проводили комплексный анализ данных линейной скорости кровотока (ЛСК) в средних мозговых и базиллярной артериях. Изучали систолическую скорость кровотока (Vmax), диастолическую скорость кровотока (Vmin), среднюю скорость кровотока (Vm), пульсационный индекс (PI) и индекс сопротивления (RI). При анализе полученных данных ЛСК за норму брались принятые показатели: Vmax ― 80–100 см/с; Vm ― 50–60 см/с; Vmin 30–50 см/с; PI ― 0,7–1,0; RI ― 0,5 [14].

Cтатистическую обработку результатов проводили с помощью программы Biostat, после проверки гипотезы на нормальность использовали распределение в выборках по общепринятым формулам [15, 16]. Средние значения представлены в виде Ме [25; 75]. Статистическую значимость различий показателей определяли критерием Вилкоксона–Манна–Уитни, различие считалось достоверным при р≤0,05.

Результаты. В ходе проведения доплерографического исследования моз­го­вого кровообращения были вы­яв­ле­ны патологические отклонения параметров доплерограммы (нарушения ЛСК) у всех больных в обеих группах. Затрудненная перфузия отмечалась в 60 и 64% случаев в 1-й и 2-й группах соответственно. Вторым по частоте регистрировали паттерн ангио­спазма ― 24 и 20% соответственно. У 2 больных в каждой группе отмечали паттерн гипоперфузии, также в 2 случаях в каждой группе ― явления гиперперфузии. В динамике регресса нарушений линейных показателей кровотока выявлено следующее. У пациентов 1-й группы на 3-и сутки исследования нормализация данных показателей наблюдалась в 24% случаев, на 5-е сутки ― в 32%, на 7-е сутки ― в 48%, на 10-е сутки ― в 72%, в то время как у пациентов 2-й группы на 3-и сутки мозговой кровоток нормализовался в 48% случаев, на 5-е сутки ― в 60%, на 7-е сутки ― в 64%, на 10-е сутки ― в 80% (рис. 1).

---

Рис. 1. Нормализация линейных показателей кровотока у пациентов с черепно-мозговой травмой после длительной инфузии ЭМГПС на разных этапах исследования

---

Следовательно, длительная (10 сут) инфузия ЭМГПС в дозе 100 мг/ч у пострадавших с ЧМТ способствует более быстрой нормализации параметров мозгового кровотока.

Анализ динамики уровня сознания по ШКГ во 2-й группе показал благоприятное течение посттравматического острого периода у 20 больных (80%) (табл. 2). К 5-м суткам лечения сознание восстанавливалось до 15 баллов по ШКГ у всех больных, поступавших в ОРИТ с уровнем депрессии сознания 11–13 баллов (15 человек, или 60% от больных всей группы). К 10-м суткам лечения сознание восстанавливалось до ясного еще у 5 пациентов, поступавших в ОРИТ с уровнем депрессии сознания 8–10 баллов.

---

Таблица 2. Восстановление уровня сознания у больных с черепно-мозговой травмой (в баллах Шкалы ком Глазго)

---

Таким образом, к 10-м суткам исследования ясное сознание восстанавливалось у 20 пациентов (в 80% случаев). Лишь у 5 пациентов к концу проведения исследования сохранялись нарушения сознания. Из них у 3 пациентов с исходным уровнем депрессии сознания 8–10 баллов к 10-м суткам отмечалось повышение уровня сознания до 11–13 баллов с последующим полным восстановлением сознания до ясного и выпиской из стационара, а у 2 больных с исходным уровнем депрессии сознания 5 и 7 баллов отмечалось к 10-м суткам повышение уровня сознания до 9 и 10 баллов соответственно. В дальнейшем эти пациенты после длительного лечения в ОРИТ (43 и 38 сут) были выписаны из стационара с уровнем сознания 13 и 14 баллов.

В 1-й группе к 5-м суткам лечения сознание полностью восстановилось лишь у 6 пациентов, а к 10-м суткам ― у 15 пациентов (60% больных от всей группы). У 7 из 8 больных с исходным уровнем сознания 8–10 баллов не отмечено полного восстановления сознания, уровень депрессии сознания у них колебался от 11 до 13 баллов. У 1 из 3 больных, поступивших с уровнем депрессии сознания 4, 5 и 7 баллов, отмечалось к 10-м суткам повышение уровня сознания до 10 баллов. Два других пациента умерли на 3-и и 9-е сутки исследования на фоне прогрессирующего отека головного мозга (летальность ― 8%) (см. табл. 2).

Следовательно, длительная (10 сут) инфузия ЭМГПС в дозе 100 мг/ч у пострадавших с ЧМТ способствует также более быстрому и полному восстановлению сознания у большего числа пациентов.

В ходе оценки тяжести состояния было отмечено следующее. При включении пациентов в исследование тяжесть состояния по шкале APACHE II составляла от 16 до 28 баллов с риском смерти от 23,5 до 63,9%. В дальнейшем у всех выживших пациентов в группах отмечался регресс тяжести состояния и риска смерти. К 10-м суткам тяжесть состояния у большинства больных составляла от 7 до 11 баллов с риском смерти 7,6–12,9%.

В 1-й группе отмечали снижение индекса тяжести состояния по шкале APACHE II до уровня менее 7 баллов у 4 больных (17,4% от числа выживших больных), до уровня от 7 до 11 баллов ― у 12 больных (52,2%), более 11 баллов ― у 7 больных (30,4%) (табл. 3). Индекс тяжести состояния по APACHE II снижался к 10-м суткам с 22 [18; 24] до 14 [11; 16] баллов, т.е. в 1,5 раза (рис. 2).

---

Таблица 3. Динамика тяжести состояния у пациентов с черепно-мозговой травмой (по шкале APACHE II) к 10-м суткам

---

Рис. 2. Динамика индекса тяжести состояния по шкале APACHE II у пациентов с черепно-мозговой травмой после длительной инфузии ЭМГПС

---

Во 2-й группе отмечали снижение индекса тяжести по шкале APACHE II до уровня менее 7 баллов у 9 человек (36% от числа выживших больных), до уровня от 7 до 11 баллов ― у 14 больных (56%), более 11 баллов ― у 2 больных (8%) (см. табл. 3). Индекс тяжести по шкале APACHE II к 10-м суткам снижался с 23 [19; 25] до 7 [5; 10] баллов, то есть в 3,1 раза (см. рис. 2). Исключение составили двое больных с индексом тяжести 15 и 23 балла, у которых данный индекс снизился в среднем лишь в 1,35 раза.

Таким образом, длительная (10 сут) инфузия ЭМГПС в дозе 100 мг/ч у пострадавших с ЧМТ способствует более быстрой нормализации параметров мозгового кровотока, восстановлению сознания и снижению индекса тяжести состояния у большинства больных.

Обсуждение. У обследованных больных с ЧМТ наиболее часто отмечались паттерны «затрудненной» перфузии и ангиоспазма. Паттерн «затрудненной» перфузии ассоциируют с развитием отека головного мозга и повышением внутричерепного давления, что приводит к замедлению церебрального кровотока в большей степени в фазу диастолы вследствие компрессии сосудистого русла. Паттерн ангиоспазма служит признаком травматического субарахноидального кровоизлияния, вызывающего спазм артериол. Паттерн гипоперфузии обусловлен низким системным артериальным давлением и наблюдается у пациентов с артериальной гипотензией. Паттерн гиперперфузии регистрировали у больных после устранения гипоперфузии, ангиоспазма или затрудненной перфузии. Состояние церебральной перфузии (показатели ЛСК) обусловливает уровень депрессии сознания и влияет на общую тяжесть состояния больных. Чем более выражены отек головного мозга, ангиоспазм и ишемия, тем более выражена депрессия сознания и тем хуже значения индекса тяжести состояния по шкале APACHE II.

В остром периоде ЧМТ отмечается трансформация одних паттернов в другие. У всех выживших больных в обеих группах патологические паттерны мозгового кровотока трансформировались через стадию реактивной гиперемии до нормальных значений показателей макроциркуляции, что предшествовало нормализации церебральной функции. Следовательно, паттерн гиперперфузии является проявлением саногенеза вне зависимости от исходного патологического паттерна (гипоперфузия, «затрудненная» перфузия, ангиоспазм), что согласуется с общепринятыми представлениями о значении церебрального перфузионного давления для прогноза у пациентов с ЧМТ.

У пациентов 2-й группы в половине случаев нормализация показателей ЛСК развивалась уже к 3-м суткам лечения, в то время как у половины больных 1-й группы ― лишь к 7-м суткам. Следовательно, постоянная инфузия ЭМГПС позволяет быстрее нормализовать мозговой кровоток у большего количества пациентов вне зависимости от исходного паттерна. Механизм этого действия, по всей вероятности, связан с вазомодулирующим эффектом ЭМГПС на сосудистую стенку, что позволяет либо устранять избыточный тонус сосудов при ангиоспазме, либо увеличивать низкий тонус при гипоперфузии и «затрудненной» перфузии. Также, возможно, играет важную роль позитивный инотропный эффект ЭМГПС. Все это в совокупности с непосредственно цитопротективным субстратным действием ЭМГПС приводит к улучшению состояния зоны ишемии.

Улучшение церебрального кровотока (по данным показателей транскраниальной доплерографии) приводит к восстановлению и повышению уровня сознания (согласно ШКГ) ― особенно ярко у пациентов с исходным сопором-оглушением, что объясняется нормализацией перфузионно-метаболических взаимодействий под влиянием ЭМГПС. У больных, поступающих в коме, положительное влияние ЭМГПС не столь ярко и убедительно выражено, но тем не менее результат лучше, чем в контрольной группе. В свою очередь повышение уровня сознания, бодрствования, физической активности, восстановление рефлексов с верхних дыхательных путей служит проявлением регресса церебральной дисфункции и сопровождается снижением индекса тяжести состояния (по шкале APACHE II). Этому могло способствовать универсальное цитопротективное действие ЭМГПС на другие органы и системы. Также важное значение имел тот факт, что инфузия ЭМГПС была постоянной, длительной, в терапевтических дозировках, что обеспечивало лечебный эффект не эпизодически, а постоянно на протяжении 10 сут.

Заключение. Длительная инфузия этилметил­гид­ро­ксипиридина сукцината в дозе 100 мг/ч у пострадавших с черепно-мозговой травмой способствует более быстрой нормализации параметров линейной скорости мозгового кровотока, восстановлению сознания и снижению индекса тяжести состояния.

Финансирование исследования и конфликт интересов. Исследование не финансировалось какими-либо источниками, и конфликты интересов, связанные с данным исследованием, отсутствуют.