Опыт mGluR1-генотерапии трансгенных моделей СЦА1 у мышей

А.Н. Шуваев, H. Hirai

Ключевые слова: спиноцеребеллярная атаксия; СЦА1; mGluR1; RORα.

Спиноцеребеллярная атаксия 1-го типа (СЦА1) — это прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, манифестирующее мозжечковой атаксией с последующим вовлечением других структур ЦНС. Ранее на моделях СЦА мышей мы показали прогрессирующее функциональное нарушение пути передачи сигналов от метаботропных глутаматных рецепторов (mGluR), включая Ca²⁺-сигнализацию и последующую потерю кратко- и долговременной синаптической пластичности в синапсах между параллельными волокнами и клетками Пуркинье на ранних стадиях заболевания (12 нед после рождения), задолго до гибели этих клеток. Такие данные позволяют предположить, что усиление mGluR-сигнализации с помощью введения вируса, экспрессирующего mGluR избирательно в клетках Пуркинье, должно приводить к улучшению двигательной активности мышей с СЦА1. С этой целью мы создали вирусы, экспрессирующие mGluR и зеленый флюоресцентный белок. К сожалению, сверхэкспрессия этих генетических конструкций дала противоположный результат. Исследование данного явления позволило понять mGluR1-зависимый механизм роста дендритов, синаптогенеза и синаптической пластичности в клетках Пуркинье. Таким образом, mGluR1-путь передачи сигналов является одним из важнейших, но не единственным в патогенезе СЦА1. Отрицательный результат показал сложность и неоднозначность генотерапии.

Литература

Orr H.T. SCA1-phosphorylation, a regulator of Ataxin-1 function and pathogenesis. Prog Neurobiol 2012; 99(3): 179–185, https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2012.04.003.
Serra H.G., Duvick L., Zu T., Carlson K., Stevens S., Jorgensen N., Lysholm A., Burright E., Zoghbi H.Y., Clark H.B., Andresen J.M., Orr H.T. RORalpha-mediated Purkinje cell development determines disease severity in adult SCA1 mice. Cell 2006; 127(4): 697–708, https://doi.org/10.1016/j.cell.2006.09.036.
Sidman R.L., Lane P.W., Dickie M.M. Staggerer, a new mutation in the mouse affecting the cerebellum. Science 1962; 137(3530): 610–612, https://doi.org/10.1126/science.137.3530.610.
Mitsumura K., Hosoi N., Furuya N., Hirai H. Disruption of metabotropic glutamate receptor signalling is a major defect at cerebellar parallel fibre-Purkinje cell synapses in staggerer mutant mice. J Physiol 2011; 589(Pt 13): 3191–3209, https://doi.org/10.1113/jphysiol.2011.207563.
Konno A., Shuvaev A.N., Miyake N., Miyake K., Iizuka A., Matsuura S., Huda F., Nakamura K., Yanagi S., Shimada T., Hirai H. Mutant ataxin-3 with an abnormally expanded polyglutamine chain disrupts dendritic development and metabotropic glutamate receptor signaling in mouse cerebellar Purkinje cells. Cerebellum 2014; 13(1): 29–41, https://doi.org/10.1007/s12311-013-0516-5.
Ferraguti F., Crepaldi L., Nicoletti F. Metabotropic glutamate 1 receptor: current concepts and perspectives. Pharmacol Rev 2008; 60(4): 536–581, https://doi.org/10.1124/pr.108.000166.
Kano M., Hashimoto K., Tabata T. Type-1 metabotropic glutamate receptor in cerebellar Purkinje cells: a key molecule responsible for long-term depression, endocannabinoid signalling and synapse elimination. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2008; 363(1500): 2173–2186, https://doi.org/10.1098/rstb.2008.2270.
Hartmann J., Dragicevic E., Adelsberger H., Henning A., Sumser M., Abramowitz J., Blum R., Dietrich A., Freichel M., Flockerzi V., Birnbaumer L., Konnerth A. TRPC3 channels are required for synaptic transmission and motor coordination. Neuron 2008; 59(3): 392–398, https://doi.org/10.1016/j.neuron.2008.06.009.
Burright E.N., Clark H.B., Servadio A., Matilla T., Feddersen R.M., Yunis W.S., Duvick L.A., Zoghbi H.Y., Orr H.T. SCA1 transgenic mice: a model for neurodegeneration caused by an expanded CAG trinucleotide repeat. Cell 1995; 82(6): 937–948, https://doi.org/10.1016/0092-8674(95)90273-2.
Torashima T., Okoyama S., Nishizaki T., Hirai H. In vivo transduction of murine cerebellar Purkinje cells by HIV-derived lentiviral vectors. Brain Res 2006; 1082(1): 11–22, https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.01.104.
Niwa H., Yamamura K., Miyazaki J. Efficient selection for high-expression transfectants with a novel eukaryotic vector. Gene 1991; 108(2): 193–199, https://doi.org/10.1016/0378-1119(91)90434-d.
Takayama K., Torashima T., Horiuchi H., Hirai H. Purkinje-cell-preferential transduction by lentiviral vectors with the murine stem cell virus promoter. Neurosci Lett 2008; 443(1): 7–11, https://doi.org/10.1016/j.neulet.2008.07.058.
Oue M., Mitsumura K., Torashima T., Koyama C., Yamaguchi H., Furuya N., Hirai H. Characterization of mutant mice that express polyglutamine in cerebellar Purkinje cells. Brain Res 2009; 1255: 9–17, https://doi.org/10.1016/j.br ainres.2008.12.014.
Tamayose K., Hirai Y., Shimada T. A new strategy for large-scale preparation of high-titer recombinant adeno-associated virus vectors by using packaging cell lines and sulfonated cellulose column chromatography. Hum Gene Ther 1996; 7(4): 507–513, https://doi.org/10.1089/hum.1996.7.4-507.
Miyake K., Miyake N., Yamazaki Y., Shimada T., Hirai Y. Serotype independent method of recombinant adeno-associated virus (AAV) vector production and purification. J Nippon Med Sch 2012; 79(6): 394–402, https://doi.org/10.1272/jnms.79.394.
Shuvaev A.N., Horiuchi H., Seki T., Goenawan H., Irie T., Iizuka A., Sakai N., Hirai H. Mutant PKCγ in spinocerebellar ataxia type 14 disrupts synapse elimination and long-term depression in Purkinje cells in vivo. J Neurosci 2011; 31(40): 14324–14334, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5530-10.2011.
Safo P.K., Cravatt B.F., Regehr W.G. Retrograde endocannabinoid signaling in the cerebellar cortex. Cerebellum 2006; 5(2): 134–145, https://doi.org/10.1080/14734220600791477.
Hashimotodani Y., Ohno-Shosaku T., Kano M. Ca(2+)-assisted receptor-driven endocannabinoid release: mechanisms that associate presynaptic and postsynaptic activities. Curr Opin Neurobiol 2007; 17(3): 360–365, https://doi.org/10.1016/j.conb.2007.03.012.
Kano M., Ohno-Shosaku T., Hashimotodani Y., Uchigashima M., Watanabe M. Endocannabinoid-mediated control of synaptic transmission. Physiol Rev 2009; 89(1): 309–380, https://doi.org/10.1152/physrev.00019.2008.
Best A.R., Regehr W.G. Identification of the synthetic pathway producing the endocannabinoid that mediates the bulk of retrograde signaling in the brain. Neuron 2010; 65(3): 291–292, https://doi.org/10.1016/j.neuron.2010.01.030.
Gao Z., van Beugen B.J., De Zeeuw C.I. Distributed synergistic plasticity and cerebellar learning. Nat Rev Neurosci 2012; 13(9): 619–635, https://doi.org/10.1038/nrn3312.
Irie T., Matsuzaki Y., Sekino Y., Hirai H. Kv3.3 channels harboring a mutation of spinocerebellar ataxia type 13 alter excitability and induce cell death in cultured cerebellar Purkinje cells. J Physiol 2014; 592(Pt 1): 229–247, https://doi.org/10.1113/jphysiol.2013.264309.
Huda F., Konno A., Matsuzaki Y., Goenawan H., Miyake K., Shimada T., Hirai H. Distinct transduction profiles in the CNS via three injection routes of AAV9 and the application to generation of a neurodegenerative mouse model. Molecular Therapy — Methods & Clinical Development 2014; 1: 14032, https://doi.org/10.1038/mtm.2014.32.
Hirai H., Taisuke M., Wataru K., Shinji M., Masayoshi M., Watanabe M., Yuzaki M. Rescue of abnormal phenotypes of the δ2 glutamate receptor-null mice by mutant δ2 transgenes. EMBO Reports 2005; 6(1): 90–95, https://doi.org/10.1038/sj.embor.7400312.
Vassileva G., Smeyne R.J., Morgan J.I. Absence of neuroanatomical and behavioral deficits in L7/pcp-2-null mice. Mol Brain Res 1997; 46(1–2): 333–337, https://doi.org/10.1016/s0169-328x(97)00081-8.
Barski J.J., Hartmann J., Rose C.R., Hoebeek F., Mörl K., Noll-Hussong M., De Zeeuw C.I., Konnerth A., Meyer M. Calbindin in cerebellar Purkinje cells is a critical determinant of the precision of motor coordination. J Neurosci 2003; 23(8): 3469–3477.
Finch E.A., Augustine G.J. Local calcium signalling by inositol-1,4,5-trisphosphate in Purkinje cell dendrites. Nature 1998; 396(6713): 753–756, https://doi.org/10.1038/25541.