Корреляция данных ультразвукового обследования суставов с клинико-лабораторно-инструментальными показателями у больных ревматоидным артритом

Ревматоидный артрит (РА) — хроническое иммунно-воспалительно-деструктивное заболевание суставов, для которого характерно поражение синовиальной оболочки (СО) как основного органа-мишени [1]. Важными звеньями многоуровневого патогенеза формирования гиперплазии СО при РА является новообразование сосудов (ангиогенез) и пролиферация фибробластов [2]. Гипоксия тканей, провоспалительные цитокины и факторы роста, такие как сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) и фактор роста фибробластов (FGF), стимулируют процессы ангиогенеза, которые в свою очередь увеличивают инфильтрацию и гиперплазию СО, обеспечивают рост массы паннуса и развитие костно-хрящевых эрозий [3].

Для диагностики РА используют разные инструментальные методы исследования структуры суставов: рентгенологический, компьютерную и магнитно-резонансную томографию, УЗИ, артроскопию. Артроскопия может быть применена как с диагностической целью (макрооценка СО с биопсией и последующим гистологическим исследованием), так и с терапевтической [4, 5].

УЗИ суставов имеет многочисленные преимущества над рентгенографическим методом исследования, так как позволяет уже на ранних этапах РА выявить воспалительные и деструктивные изменения в периартикулярных мягких тканях, определить наличие минимального объема свободной жидкости в полости сустава и околосуставных сумках, оценить характер этой жидкости. УЗИ обнаруживает изменения СО и паннуса, который начинает формироваться на ранней стадии развития РА, оценивает их васкуляризацию с помощью доплеровского сканирования, а также помогает выявить костно-хрящевые эрозии, когда деструкция при рентгенологическом исследовании не выявляется [6–8]. УЗИ суставов — метод высокой достоверности, информативности, неинвазивности (в отличие от артроскопии), доступен и экономичен (в сравнении с КТ и МРТ), дает возможность многократного динамического исследования в ходе проводимой терапии, не имеет противопоказаний [9].

Ряд исследований, направленных на оценку соотношения показателей УЗИ суставов с клиническими и лабораторными параметрами при РА, отличаются разными результатами: одни авторы установили четкую взаимосвязь с показателями оценки здоровья пациента (показателем шкалыHAQ, индексом Риччи и индексом активности РА DAS28, но не обнаружили ее с показателями скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и С-реактивного белка (СРБ) [10]; другие не обнаружили взаимосвязи с улучшением индекса DAS28 и снижением интенсивности васкуляризации СО после лечения у больных РА [11].

Такая ситуация обусловливает необходимость изучения взаимосвязей перекрестных звеньев патогенеза по данным углубленного анализа и сравнения показателей УЗИ суставов и клинико-лабораторных показателей у больных РА.

Цель исследования — оценить корреляцию основных ультразвуковых показателей суставов с данными клинико-лабораторно-инструментальных методов у больных ревматоидным артритом.

Материалы и методы. Обследовано 114 пациентов с РА (диагноз верифицирован в соответствии с критериями АСR/EULAR, 2010) без сопутствующей патологии. Женщин было 86,6%, мужчин — 13,4%. Возраст больных составлял 22–65 лет (в среднем 47,70±10,22 года), средняя длительность заболевания — 3,82±3,43 года. Рентгенологическую стадию определяли согласно критериям Штейнброкера: 0 стадия (отсутствие изменений) установлена у 18 больных (15,9%), І стадия — у 42 (36,6%), II стадия — у 22 (19,6%), III стадия — у 19 (17,1%) и IV стадия — у 13 (10,8%). Клинически оценивали: суставной счет (число болезненных суставов — ЧБС, число припухших суставов — ЧПС), состояние здоровья пациента по шкале HAQ, оценка интенсивности боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Оценку степени активности РА проводили по индексу DAS28 с использованием в формуле показателя СРБ в крови пациента. Иммуноферментным методом в сыворотке крови определяли концентрации СРБ и TNF-α («Вектор-Бест», Россия), антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) (Euroimmun, Германия), VEGF и FGF (BCM Diagnostic, Канада).

УЗИ коленных суставов проводили на аппарате ESAOTE MyLAB40 (Esaote, Нидерланды) с линейным датчиком 7,5L70 (частота — 7,5 МГц). Оценивали показатели: выпот в суставную щель, толщину СО, васкуляризацию СО, наличие паннуса и костно-хрящевых эрозий. Артроскопию коленного сустава с макрооценкой СО выполняли 33 пациентам (показания — хронический рецидивирующий синовит, рефрактерный к базисной терапии) с помощью артроскопа (Karl Storz, Германия) размером 2,4 мм с углом 30°.

Макрооценка включала показатели воспалительной и ворсинчатой гиперплазии СО, гиперемии с усиленным сосудистым рисунком, определение наличия паннуса и фибрина. Биопсийными щипцами диаметром 3,5 мм (Karl Storz, Германия) брали образцы СО, фиксировали в 10% растворе забуференного формалина (рН=7,0), окрашивали гематоксилином и эозином. Исследования препаратов в проходящем свете осуществляли на микроскопе Axiostar (Carl Zeiss, Германия). Микрооценка СО включала выявление оте­ка СО, гиперплазии ворсин с пролиферацией покровных клеток, признаков ангиогенеза, лимфоидной инфильтрации, дезорганизации соединительной ткани. Использовали полуколичественную оценку [4].

Исследование выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией, принятой в июне 1964 г. (Хельсинки, Финляндия) и пересмотренной в октябре 2000 г. (Эдинбург, Шотландия), и одобрено Этическим комитетом Луганского государственного медицинского университета. Все обследованные пациенты подписали информированное согласие.

Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью непараметрических методов, корреляционного, многофакторного (ANOVA/MANOVA) дисперсионного анализа с использованием лицензионных программ Microsoft Excel и Statistica (StatSoft,США). Оценивали коэффициенты корреляции Спирмена (R), критерий Фишера (F), достоверность статистических показателей (р). Статистически значимые различия определяли при уровне р<0,05.

Результаты. УЗ-показатель выпота в суставную щель имел прямые корреляции с показателями ЧПС (R=0,31; р=0,0038), шкалы ВАШ (R=0,34; р=0,00056), СОЭ (R=0,37; р=0,00036), DAS28 (R=0,35; р=0,00042), TNF-α (R=0,34; р=0,0006) и VEGF (R=0,42; р=0,00009), но не взаимодействовал с полом, возрастом больных, длительностью РА, рентгенологической стадией, ЧБС, показателями шкалы HAQ, СРБ, уровнем АЦЦП, FGF в крови. Этот УЗ-показатель имел также прямые корреляции с артроскопическими показателями макрооценки СО: воспалительной гиперплазией (R=0,35; р=0,025), гиперемией СО (R=0,31; р=0,042) и наличием фибрина (R=0,39; р=0,007). С морфологическими показателями СО отека и ангиогенеза также были установлены прямые корреляции (R=0,41; р=0,0032 и R=0,31; р=0,042 соответственно).

УЗ-показатель толщины СО имел прямые корреляции слабой силы с показателем TNF-α (R=0,23; р=0,031), умеренной силы — со шкалой ВАШ (R=0,25; р=0,01), сильные — с длительностью РА (R=0,44; р=0,0012), рентгенологической стадией (R=0,52; р<0,001) и уровнем FGF в крови (R=0,49; р=0,00019). Прямые взаимодействия этого показателя установлены с артроскопическими показателями ворсинчатой гиперплазии и наличием паннуса (R=0,41; р=0,01 и R=0,51; р=0,00017 соответственно). С морфологическим показателем гиперплазии ворсин с пролиферацией покровных клеток была также обнаружена прямая корреляционная связь (R=0,46; р=0,0034). Следует отметить тенденцию к прямому взаимодействию с показателем лимфоидной инфильтрации СО, которая статистически не была достоверной (R=0,29; р=0,05).

УЗ-показатель степени васкуляризации СО имел сильные прямые корреляционные связи с ВАШ (R=0,32; р=0,0014), TNF-α (R=0,35; р=0,00016) и VEGF (R=0,61; р<0,001), прямые связи умеренной силы с HAQ (R=0,29; р=0,01), СОЭ (R=0,29; р=0,01) и DAS28 (R=0,29; р=0,01), слабые — с СРБ (R=0,21; р=0,042) и АЦЦП (R=0,22; р=0,036). Также были установлены обратные корреляции между этим показателем и длительностью РА (R=–0,39; р=0,0019) и уровнем FGF (R=–0,23; р=0,035). Анализ взаимодействий между УЗ-показателем степени васкуляризации СО и показателями макрооценки СО показал, что сильные прямые корреляционные связи были с гиперемией СО (R=0,61; р<0,001) и наличием паннуса (R=0,31; р=0,025). Также были установлены прямые корреляции с морфологическими показателями — ангиогенезом СО и лимфоидной инфильтрацией (R=0,55; р=0,00011 и R=0,30; р=0,037 соответственно).

УЗ-показатель формирования паннуса имел сильные прямые корреляционные связи с длительностью РА (R=0,71; р<0,001), рентгенологической стадией (R=0,66; р<0,001) и уровнем FGF в крови (R=0,58; р=0,00001), корреляции слабой силы — с ЧБС (R=0,26; р=0,037). Анализ взаимодействий УЗ-показателя паннуса с артроскопическими показателями СО выявил наличие прямых корреляций с показателями ворсинчатой гиперплазии, гиперемией и наличием паннуса (R=0,36; р=0,02; R=0,31; р=0,03 и R=0,61; р<0,001 соответственно). Также были установлены прямые корреляции с морфологическими показателями — гиперплазией ворсин с пролиферацией покровных клеток и ангиогенезом (R=0,46; р=0,01 и R=0,31; р=0,03 соответственно).

УЗ-показатель костно-хрящевых эрозий имел сильные прямые корреляционные связи с длительностью РА (R=0,62; р<0,001), рентгенологической стадией (R=0,67; р<0,001) и уровнем FGF в крови (R=0,47; р=0,00011), корреляции слабой силы отмечали с HAQ (R=0,22; р=0,035), СРБ (R=0,24; р=0,021), DAS28 (R=0,21; р=0,042) и уровнем АЦЦП в крови (R=0,21; р=0,04). Анализ связей с артроскопическими показателями СО показал прямые корреляции с ворсинчатой гиперплазией и наличием паннуса (R=0,31; р=0,03 и R=0,52; р=0,0001 соответственно). Обнаружены также прямые корреляции со следующими морфологическими показателями: гиперплазией ворсин с пролиферацией покровных клеток, ангиогенезом и дезорганизацией соединительной ткани (R=0,36; р=0,02; R=0,31; р=0,04 и R=0,34; р=0,03 соответственно).

Проведенный дисперсионный анализ ANOVA/MАNOVA влияния различных показателей УЗИ суставов на степень активности РА по индексу DAS28 (табл. 1) показал, что достаточная внутригрупповая дисперсия наблюдалась у показателей выпота в суставную щель и степени васкуляризации СО, что соответствовало статистической значимости по критерию Фишера (р<0,05).

---

Таблица 1. Результаты дисперсионного анализа ANOVA/MАNOVA влияния показателей УЗИ суставов на индекс активности ревматоидного артрита DAS28

---

Дисперсионный анализ ANOVA/MANOVA влияния различных показателей УЗИ суставов на рентгенологическую стадию у больных РА (табл. 2) показал, что наибольшая внутригрупповая дисперсия наблюдалась у показателей паннуса и костно-хрящевых эрозий, критерий Фишера был достаточно высокий (р<0,001). Показатели толщины СО и васкуляризации имели меньшую силу воздействия на рентгенологическую стадию, но по критерию Фишера влияние было статистически значимым (р<0,01).

---

Таблица 2. Результаты дисперсионного анализа ANOVA/MАNOVA влияния показателей УЗИ суставов на рентгенологическую стадию ревматоидного артрита

---

Обсуждение. В нашем исследовании УЗ-показа­тель выпота в суставную щель имел четкие взаимо­связи с лабораторными показателями активности РА: СОЭ, DAS28, TNF-α, что подтверждалось высокими показателями воспалительной макро- и микрооценки СО: воспалительной гиперплазией, гиперемией СО и наличием фибрина, отеком СО и ангиогенезом СО. Это подтверждает данные о том, что интенсивность экссудативно-воспалительных процессов при РА зависит от выработки провоспалительных цитокинов, степени активности РА и процессов ангиогенеза [12, 13].

УЗ-показатель степени васкуляризации СО тесно взаимосвязан с лабораторными высокими показателями TNF-α и VEGF, СОЭ и DAS28, что артроскопически подтверждали показатели гиперемии СО и гистологические показатели ангиогенеза СО, лимфоидной инфильтрации. Повышение маркеров ангиогенеза, выработка провоспалительных цитокинов и повышение активности заболевания обусловливают усиление процессов васкуляризации СО, клеточной инфильтрации и роста паннуса с последующим развитием деструктивных изменений [7, 11, 14].

УЗ-показатели толщины СО, наличия паннуса и костно-хрящевых эрозий тесно взаимосвязаны с уровнем FGF в крови у больных РА. По данным литературы [3], FGF активизирует ангиогенез и пролиферацию фибробластоподобных синовиоцитов при РА, что в свою очередь увеличивает рост паннуса и деструкцию суставной ткани.

УЗ-показатели толщины СО, наличия паннуса и костно-хрящевых эрозий взаимосвязаны с уровнями СРБ и АЦЦП в крови у обследованных больных РА, что подтверждает ряд исследований, показывающих СРБ и АЦЦП маркерами быстрого развития деструктивных изменений при РА [15, 16].

УЗ-показатели толщины СО, наличия паннуса и костно-хрящевых эрозий коррелируют с артроскопическими показателями ворсинчатой гиперплазии и наличием паннуса, а также с морфологическими показателями — гиперплазией ворсин с пролиферацией покровных клеток, ангиогенезом и дезорганизацией соединительной ткани.

Установленные четкие взаимодействия УЗ-показателей состояния СО при РА с показателями макро- и микрооценки СО позволяют нам сделать вывод о достаточном уровне УЗ-отображения СО при сравнении данных с артроскопическим и/или морфологическим исследованием, т.е. показатели УЗИ соотносятся с идентичными показателями макро- и микрооценки СО у всех обследованных больных РА в нашем исследовании.

Таким образом, установлены взаимосвязи между ухудшением показателей УЗИ суставов, в частности выпота в суставную щель, гиперваскуляризации СО, с нарастанием лабораторных показателей иммунно-воспалительной активности РА (СОЭ, СРБ, DAS28, АЦЦП, TNF-α), повышением уровня маркеров ангио­генеза VEGF в крови, что в свою очередь приводит к ухудшению клинических показателей (ЧПС, ВАШ, HAQ). Ухудшение УЗ-показателей толщины СО, наличия паннуса и костно-хрящевых эрозий тесно взаимодействует с нарастанием длительности РА, высоким уровнем маркеров агрессивного течения РА (СРБ, АЦЦП) и фактора пролиферации FGF, что также приводит к ухудшению клинических показателей (ЧБС, ВАШ, HAQ) и прогрессированию деструкции суставов (рентгенологической стадии).

Заключение. Анализ показателей УЗИ суставов — выпота в суставную щель, степени васкуляризации синовиальной оболочки — позволяет оценить интенсивность ангиогенеза и иммунно-воспалительных процессов при ревматоидном артрите. УЗ-показатели гипертрофии синовиальной оболочки, формирования паннуса и костно-хрящевых эрозий отражают интенсивность пролиферативно-деструктивных процессов у больных ревматоидным артритом. Полученные данные позволяют рекомендовать применение неинвазивного метода УЗИ синовиальной оболочки как с диагностической целью, так и для мониторинга эффективности лечения у больных ревматоидным артритом вместо дорогих инвазивных методик.

Финансирование исследования. Исследование выполнено согласно плану Научно-исследовательской работы Луганского государственного медицинского университета.

Конфликт интересов. У автора нет конфликта интересов.