Недоношенность и перенесенная в раннем детстве инфекция нижних дыхательных путей как факторы риска развития хронической обструктивной бронхолегочной патологии у взрослых

М.А. Карнаушкина, А.Д. Струтынская, Д.Ю. Овсянников

Ключевые слова: инфекция нижних дыхательных путей; легочные последствия недоношенности; хроническая обструктивная болезнь легких.

Цель исследования — изучить влияние недоношенности и перенесенных в раннем детстве тяжелых инфекций нижних дыхательных путей на формирование хронической бронхолегочной патологии у молодых взрослых.

Материалы и методы. В исследовании приняло участие 25 человек: 16 взрослых пациентов, родившихся недоношенными (n=10) или перенесших инфекции нижних дыхательных путей в раннем детстве (n=6), и 9 здоровых добровольцев, составивших группу контроля. Все пациенты заполнили опросник оценки выраженности симптомов одышки Британского медицинского исследовательского совета (mMRC), после чего им была проведена спирометрия с бронходилатационным тестом, 6-минутный шаговый тест с определением уровня сатурации крови кислородом, бодиплетизмография и исследование диффузионной способности легких.

Результаты. У всех участников исследования с бронхолегочной патологией выявлена постбронходилатационно-обратимая обструкция периферических дыхательных путей (p<0,05), признаки статической гиперинфляции (p<0,05) и фиброзные изменения в легочной паренхиме (p<0,05). Хотя статистически значимых различий во влиянии недоношенности и инфекции нижних дыхательных путей на функцию респираторной системы не установлено, структурно-функциональные изменения в периферических дыхательных путях были более выражены в группе недоношенных. Выявлены статистически значимые положительные корреляции (p<0,05) между гестационным возрастом и массой тела при рождении и параметрами, характеризующими функцию периферических дыхательных путей, а также между показателями статической гиперинфляции и выраженностью изменений в бронхах.

Заключение. При воздействии процессов, нарушающих рост и развитие легких, таких как недоношенность и тяжелая инфекция нижних дыхательных путей, перенесенная в раннем детстве, формируются структурно-функциональные изменения респираторной системы, которые способствуют развитию хронической обструктивной болезни легких.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — многофакторное заболевание, характеризующееся практически необратимым ограничением скорости воздушного потока. В основе ее развития лежит хронический гиперергический воспалительный ответ паренхимы легких на воздействие аэрополютантов и инфекционных агентов [1]. По данным ВОЗ, на сегодняшний день в мире живут около 600 млн. человек, больных ХОБЛ, причем около 11 млн. из них — в России. К 2020 г. ХОБЛ может занять третье место среди причин смерти [2].

Основным этиологическим фактором ХОБЛ у лиц старше 40 лет является курение табака. Вместе с тем в 3–11% случаев манифестация заболевания происходит в более молодом возрасте у некурящих лиц [3–5]. Высказывается предположение, что причинами развития хронической бронхолегочной патологии у данной группы пациентов служат патологические факторы, действующие в перинатальном периоде и в течение первых трех лет жизни и приводящие к нарушению роста и развития легких, такие как недоношенность и тяжелое течение инфекции нижних дыхательных путей (ИНДП) [6, 7]. Данное предположение основывается на обнаружении значительного сходства патоморфологических изменений легочной ткани в виде полной или частичной окклюзии дистальных дыхательных путей фиброзной тканью с развитием постинфекционного облитерирующего бронхиолита у детей, перенесших тяжелые ИНДП, и при ХОБЛ [1, 8, 9].

Неуклонный рост распространенности ХОБЛ и ее выявляемости среди лиц до 40 лет определяет интерес к изучению факторов риска развития данного заболевания в молодом возрасте.

Цель исследования — изучение влияния недоношенности и перенесенных в раннем детстве тяжелых инфекций нижних дыхательных путей на формирование бронхолегочной патологии у молодых взрослых.

Материалы и методы. Выполнено контролируемое ретроспективное исследование случай–контроль, в которое включено 16 пациентов, родившихся недоношенными или перенесших ИНДП в раннем детстве, и 9 здоровых добровольцев, составивших группу контроля. Среди исследуемых было 17 мужчин и 8 женщин, средний возраст которых составил 21,6±2,3 года. Участники группы контроля не имели в анамнезе тяжелой соматической, хронической бронхолегочной патологии и не курили.

Исследование проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией, принятой в июне 1964 г. (Хельсинки, Финляндия) и пересмотренной в октябре 2000 г. (Эдинбург, Шотландия), и одобрено Этическим комитетом Российского университета дружбы народов. От каждого пациента получено информированное согласие.

Согласно анамнестическим данным на первом визите пациенты были стратифицированы на две группы. В 1-ю группу (недоношенные) включено 10 больных с гестационным возрастом менее 37 нед. Во 2-ю группу (ИНДП) вошло 6 пациентов, перенесших тяжелую ИНДП, потребовавшую госпитализации, в раннем детстве (табл. 1). Стратифицированные группы сопоставимы по возрастному и гендерному признаку.

Таблица 1. Сравнительная демографическая и клинико-анамнестическая характеристика пациентов с недоношенностью и инфекцией нижних дыхательных путей (ИНДП) в анамнезе и здоровых (M±m)

После анкетирования с помощью опросника оценки выраженности симптомов одышки Британского медицинского исследовательского совета (mMRC) и физикального обследования всем пациентам проводили спирометрию с бронходилатационным тестом, 6-минутный шаговый тест (6MWT), определение уровня сатурации крови кислородом до и после 6MWT, бодиплетизмографию и исследование диффузионной способности легких [10]. Респираторную функциональную диагностику выполняли по стандартному протоколу Европейского сообщества стали и угля [11] на оборудовании MasterScreen Body (Erich Jaeger, Германия). Полученные данные сопоставляли с должными величинами, рассчитанными по формулам упоминавшегося выше протокола. Всем пациентам была выполнена мультиспиральная компьютерная томография органов грудной клетки (МСКТ) с проведением функциональных проб на спиральном компьютерном томографе Somatom Sensation 40 (Siemens, Германия).

Для статистической обработки результатов клинико-функционального обследования был использован пакет программ Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США). Качественные данные представлены в виде абсолютных или относительных (%) частот, количественные — в виде М±m (М — средняя арифметическая, m— стандартное отклонение). Для оценки различия средних в попарно несвязанных выборках использован U-критерий Манна–Уитни, в нескольких несвязанных выборках — Н-критерий Крускала–Уоллиса. Различия считались достоверными при p<0,05. Корреляционный анализ проводили с применением коэффициента ранговой корреляции Спирмена.

Результаты и обсуждение. Данные сравнительного межгруппового анализа клинико-функциональных параметров у обследованных (табл. 2) свидетельствуют, что пациенты с недоношенностью и ИНДП в анамнезе статистически значимо (р<0,05) отличаются от здоровых добровольцев по количеству перенесенных за последний год бронхитов (1,60±1,17; 1,67±1,21 и 0,22±0,44 соответственно). Установлено, что показатели объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁) до проведения пробы с бронхолитиком у пациентов в группе недоношенных были статистически значимо ниже (79,40±2,73% от должного; р<0,05) по сравнению с группой ИНДП (83,40±5,44% от должного) и здоровыми (91,2±4,6% от должного).

Таблица 2. Клинико-функциональные параметры у пациентов с недоношенностью и инфекцией нижних дыхательных путей (ИНДП) в анамнезе и у здоровых (M±m)

Были оценены значения параметров, характеризующих функцию периферических дыхательных путей. Средняя объемная скорость воздушного потока в интервале между 25 и 75% форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) (СОС_25–75) у пациентов опытных групп была также статистически значимо ниже (р<0,05), чем вконтрольной группе(70,1±5,2; 72,2±3,9 и 83,8±4,6% соответственно), как и мгновенная объемная скорость воздушного потока при выдохе 75% ФЖЕЛ (МОС₇₅) (70,2±5,8; 71,3±2,7 и 80,9±2,4% от должного соответственно) (см. рисунок). Полученные данные могут свидетельствовать о наличии обструкции преимущественно дистальных отделов бронхов, что подтверждается статистически значимым повышением остаточного объема легких в опытных группах по сравнению со здоровыми добровольцами (103,60±11,06; 107,0±10,24 и 94,30±7,19% от должного соответственно). Кроме того, у 9 обследованных из обеих групп пациентов с бронхолегочной патологией (n=16) выявлены признаки «воздушных ловушек» по данным МСКТ. Показатели остаточного объема легких и полученные результаты МСКТ свидетельствуют о наличии признаков статической гиперинфляции.

Диаграмма размаха показателей СОС_25–75 и МОС₇₅ (р<0,05) в группах недоношенных, ИНДП и здоровых: сравнение трех групп с помощью Н-критерия Крускала–Уоллиса. Данные представлены в виде median/quart/range

Помимо наличия «воздушных ловушек» при проведении МСКТ в опытных группах подтверждено наличие у 11 пациентов таких изменений в легочной ткани, как буллы, участки линейного фиброза и утолщение стенок бронхов.

Следует обратить внимание, что пациенты в группах недоношенных и ИНДП по основным клинико-функциональным критериям за исключением показателя ОФВ1 статистически значимых различий не имели. Тем не менее у недоношенных обследованных значения ОФВ₁, СОС_25–75, МОС₇₅после проведения пробы с бронхолитиком были ниже, чем соответствующие показатели в группе ИНДП, хотя и не достигали степени статистической значимости. Данный факт, а также обнаружение на МСКТ утолщения стенок бронхов у половины недоношенных (и только у 1 из 6 в группе ИНДП) могут свидетельствовать о наличии более выраженных морфофункциональных изменений в воздухопроводящих дыхательных путях у этих пациентов.

Был проведен анализ корреляционных связей между анамнестическими и клинико-функциональными показателями с применением коэффициента ранговой корреляции Спирмена. В табл. 3 представлены статистически значимые различия со значениями коэффициента достоверности р<0,05. У обследованных пациентов были выявлены статистически значимые положительные корреляции гестационного возраста и массы тела при рождении с толерантностью к физической нагрузке, ОФВ₁, параметрами, характеризующими функцию периферических дыхательных путей (СОС_25–75 и МОС₇₅), показателями статической гиперинфляции (остаточный объем легких, остаточная емкость легких, «воздушные ловушки») и выраженностью изменений в бронхах.

Таблица 3. Гестационный возраст, масса тела при рождении и ассоциированные с ними клинико-функциональные показатели у взрослых, родившихся недоношенными или перенесших в раннем детстве тяжелую инфекцию нижних дыхательных путей

Длительное время существовало мнение, что у детей, родившихся недоношенными, по мере их взросления наблюдается уменьшение частоты и выраженности респираторных проявлений. Однако данные долгосрочных исследований [12–14] и результаты настоящей работы, согласующиеся с ними, доказали сохранение нарушения респираторной функции по обструктивному типу и подтвержденной на МСКТ морфологической перестройки периферических дыхательных путей по мере взросления детей с данным фактором риска в анамнезе. Таким образом, как в случае недоношенности в анамнезе, так и после перенесенной в раннем детстве ИНДП с возрастом пациенты склонны к формированию ХОБЛ-подобного фенотипа, поскольку выявленные нарушения в бронхолегочной системе аналогичны таковым при ХОБЛ [1, 15]. Данный факт убедительно доказывает вклад недоношенности и ИНДП в раннем детстве в развитие хронической бронхолегочной патологии.

Детальное изучение формирования и течения ХОБЛ у молодых некурящих взрослых и выявление факторов риска ее развития дадут возможность разработки превентивных мер (например, курсов респираторной реабилитации для детей, рожденных недоношенными или перенесших в раннем детстве тяжелую ИНДП) и новых подходов к ведению данной группы пациентов.

Заключение. Проведенное исследование не выявило статистически значимых различий во влиянии недоношенности и инфекции нижних дыхательных путей на функцию респираторной системы. Тем не менее установлено, что структурно-функциональные изменения в периферических дыхательных путях более выражены в группе недоношенных. Невозможность оценить достоверность данных вследствие малого объема выборки диктует необходимость продолжения работы по данной тематике, проведения проспективных исследований и наблюдения за пациентами в катамнезе.

Финансирование исследования. Исследование не финансировалось никакими источниками.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Литература

Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD (2016 update). URL: http://www.goldcopd.org.
World Health Report 2003. URL: http://www.who.int/whr/2003/en/whr03_en.pdf.
Chilvers E.R., Lomas D.A. Diagnosing COPD in non-smokers: spitting not lumping. Thorax 2010; 65(6): 465–466, https://doi.org/10.1136/thx.2009.128421.
Eisner M.D., Anthonisen N., Coultas D., Kuenzli N., Perez-Padilla R., Postma D., Romieu I., Silverman E.K., Balmes J.R.; Committee on Nonsmoking COPD, Environmental and Occupational Health Assembly. An official American Thoracic Society public policy statement: novel risk factors and the global burden of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182(5): 693–718, https://doi.org/10.1164/rccm.200811-1757st.
Lamprecht B., McBurnie M.A., Vollmer W.M., Gudmundsson G., Welte T., Nizankowska-Mogilnicka E., Studnicka M., Bateman E., Anto J.M., Burney P., Mannino D.M., Buist S.A.; BOLD Collaborative Research Group. COPD in never smokers: results from the population-based burden of obstructive lung disease study. Chest 2011; 139(4): 752–763, https://doi.org/10.1378/chest.10-1253.
Tennant P.W., Gibson G.J., Parker L., Pearce M.S. Childhood respiratory illness and lung function at ages 14 and 50 years: childhood respiratory illness and lung function. Chest 2010; 137(1): 146–155, https://doi.org/10.1378/chest.09-0352.
Svanes C., Sunyer J., Plana E., Dharmage S., Heinrich J., Jarvis D., de Marco R., Norbäck D., Raherison C., Villani S., Wjst M., Svanes K., Antó J.M. Early life origins of chronic obstructive lung disease. Thorax 2010; 65(1): 14–20, https://doi.org/10.1136/thx.2008.112136.
Бойцова Е.В., Запевалова Е.Ю., Овсянников Д.Ю. Респираторные, неврологические и структурно-функциональные последствия бронхолегочной дисплазии у детей и взрослых. Неонатология 2014; 1(3): 71–79.
Бойцова Е.В., Овсянников Д.Ю. Хронические бронхиолиты у детей и подростков. Педиатрия 2014; 3: 118–124.
Fletcher C.M. The clinical diagnosis of pulmonary emphysema; an experimental study. Proc R Soc Med 1952; 45(9): 577–584.
Quanjer P.H., Tammeling G.J., Cotes J.E., Pedersen O.F., Peslin R., Yernault J.C. Lung volumes and forced ventilatory flows. Report Working Party Standardization of Lung Function Tests, European Community for Steel and Coal. Official Statement of the European Respiratory Society. Eur Respir J 1993; 6(Suppl 16): 5–40, https://doi.org/10.1183/09041950.005s1693.
El Mazloum D., Moschino L., Bozzetto S., Baraldi E. Chronic lung disease of prematurity: long-term respiratory outcome. Neonatology 2014; 105(4): 352–356, https://doi.org/10.1159/000360651.
Овсянников Д.Ю. Терапия и профилактика бронхолегочной дисплазии: от патогенеза к доказательной медицине. Вопросы практической педиатрии 2009; 4(4): 30–41.
Neptune E.R. Chronic obstructive pulmonary disease and bronchopulmonary dysplasia: common mechanisms but distinct manifestations? Pediatr Allergy Immunol Pulmonol 2011; 24(2): 119–125, https://doi.org/10.1089/ped.2011.0072.
Hilgendorff A., O’Reilly M.A. Bronchopulmonary dysplasia early changes leading to long-term consequences. Front Med 2015; 2, https://doi.org/10.3389/fmed.2015.00002.