Алгоритм ранней диагностики контраст-индуцированной нефропатии с использованием биомаркеров почечного повреждения

Н.А. Яркова, Н.Н. Боровков

Ключевые слова: контраст-индуцированная нефропатия; сахарный диабет 2-го типа; цистатин С; нефрин; липокалин 2.

Цель исследования — разработка алгоритма ранней диагностики контраст-индуцированной нефропатии с использованием биомаркеров почечного повреждения цистатина С, нефрина и липокалина 2.

Материалы и методы. В исследование включено 84 пациента, которым впервые проведено чрескожное коронарное вмешательство с использованием рентгеноконтрастных препаратов. 1-ю группу составили пациенты с сахарным диабетом 2-го типа (n=44), 2-ю — пациенты без нарушений углеводного обмена (n=40). У всех пациентов до и после процедуры определяли концентрацию биомаркеров почечного повреждения.

Результаты. Установлено, что цистатин С, нефрин, липокалин 2 имеют высокую чувствительность и специфичность. Определение их в течение 3 сут позволяет объективно судить о динамике контраст-индуцированной нефропатии. Предложенный алгоритм с использованием биомаркеров дает возможность прогнозировать развитие острой почечной недостаточности при оперативных вмешательствах на коронарных артериях с введением контраста и своевременно проводить превентивную терапию и интенсивную регидратацию.

В последние годы увеличилось применение рентгеноконтрастных препаратов при урографии, ангиографии, компьютерной томографии и проведении операционных процедур. Ежегодно в мире используется более 80 млн доз. Несмотря на разработку более новых и менее нефротоксичных препаратов, риск контраст-индуцированной нефропатии (КИН) остается значительным [1–5]. У пациентов с исходно нарушенной функцией почек риск развития данной патологии существенно выше, чем у пациентов с приобретенной, а у больных сахарным диабетом 2-го типа (СД 2) частота развития КИН может возрастать до 50% и более [6]. КИН является причиной острого повреждения почек, возникающего после внутрисосудистого введения йодсодержащего рентгеноконтрастного препарата [7–10].

В настоящее время уровень креатинина сыворотки крови признан «золотым стандартом» в диагностике КИН. Согласно рекомендациям KDIGO (2012) эта патология диагностируется при повышении уровня креатинина от исходного на 26 мкмоль/л в течение 48–72 ч после введения контрастного вещества при исключении других причин [11–13]. Однако сам по себе креатинин лишь относительно отражает состояние почечной функции. Например, установлено, что около 50% ренальной функции может быть утрачено до повышения его уровня [14]. К тому же неспецифичность сывороточного креатинина при токсическом повреждении почек и его зависимость от ряда неренальных факторов обусловливает поиск новых маркеров КИН [15, 16].

Материалы и методы. В исследование включено 84 пациента, которым впервые было выполнено чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Работа проведена в соответствии с Хельсинкской декларацией, принятой в июне 1964 г. (Хельсинки, Финляндия) и пересмотренной в октябре 2000 г. (Эдинбург, Шотландия), и одобрена Этическим комитетом Нижегородской областной клинической больницы им. Н.А. Семашко, от пациентов получено информированное согласие. Больные были разделены на две группы: 1-я (основная) группа — пациенты с СД 2-го типа (n=44); 2-я (контрольная) группа — пациенты без нарушений в углеводном обмене (n=40). Диагноз СД 2-го типа устанавливали согласно национальным стандартам по диагностике и лечению сахарного диабета [17].

Всем больным проведено клиническое и лабораторно-инструментальное обследование. Гликозилированный гемоглобин HbA1c исследовали на анализаторе D-10 со стандартными наборами (Bio-Rad, Франция). Показатели липидного спектра и уровень креатинина определяли с использованием диагностических систем ООО «Ольвекс Диагностикум», (Санкт-Петербург, Россия), мочевины — с помощью диагностического набора Мочевина ФС («Диакон-ДС», Россия) на анализаторе Stat Fax 3300 (Awareness Technology Inc., США). У пациентов до и после проведения ЧКВ определяли уровень цистатина С в сыворотке крови, нефрина в моче и липокалина 2/NGAL в плазме крови.

Цистатин С — негликозилированный белок, который используется в качестве биомаркера острой почечной недостаточности. Этот белок может указывать на развитие КИН раньше, чем креатинин, — уже на 1-е сутки. Цистатин С определяли в сыворотке крови иммунотурбидиметрическим тестом с помощью диагностического набора Cystatin C FS (DiaSys Diagnostic Systems, Германия). Его нормальные значения составляют 0,58–1,02 мг/мл [18, 19]. Нефрин — порообразующий белок, который участвует в формировании почечного фильтра, имеющего большое значение в выведении контрастного вещества. Нефрин определяли в средней порции утренней мочи методом иммуноферментного анализа на автоматическом приборе EVOLIS Twin Plus (Bio-Rad, Франция). Нормальные значения нефрина в моче —0,118–20,0 нг/мл [19–21].

Липокалин 2 — белок с молекулярной массой 25 кДа в виде мономера. Это наиболее ранний биомаркер острого повреждения, поскольку он накапливается в крови в первые часы развития КИН. Липокалин 2 определяли на биохимическом автоматическом анализаторе Siemens с помощью набора NGAL-Test Reagent kit (BioPorto Diagnostics, Дания) иммунотурбидиметрическим методом. Нормальные значения липокалина 2 в плазме крови — 37–106 нг/мл. Повышение его уровня после ЧКВ более 150 нг/мл расценивали как КИН [20, 22].

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) на основании креатинина рассчитывали с помощью формулы Cockcroft–Gault, стандартизированной на площадь поверхности тела, MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) и уравнения CKD-EPI [23].

У всех пациентов перед проведением ЧКВ оценили риск возникновения КИН по шкале R. Mehran. Менее 5 баллов — низкий риск развития КИН, 6–10 баллов — средний, 11–16 баллов — высокий, более 16 баллов — очень высокий [24].

Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы Statistica 7.0. При анализе данных применяли методы непараметрической статистики в виде медианы, 25-го и 75-го перцентилей (Ме [25р; 75р]). Качественные признаки представлены абсолютными значениями, через дробь указаны процентные доли. Достоверность различий независимых групп по одному признаку определили методом ANOVA по Краскелу–Уоллису. Различия считались статистически значимыми при р<0,05.

Результаты и обсуждение. Основная группа пациентов была в основном сопоставима с контрольной по возрасту, полу, длительности сердечно-сосудистых заболеваний, патологии почек, индексу массы тела, уровню гематокрита, сердечной недостаточности (III–IV классы по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации — NYHA), фракции выброса левого желудочка, объему введенного контраста и характеру интервенционной терапии. Однако у пациентов с СД 2 систолическое и диастолическое артериальное давление, HbA1c, уровень мочевой кислоты и показатели липидного обмена были статистически значимо выше. У них также значительно чаще встречалось множественное поражение коронарных сосудов, определенное как гемодинамически значимый стеноз двух и более коронарных сосудов (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика пациентов, включенных в исследование, Ме [25p; 75p], абс. число/%

По шкале R. Mehran группу очень высокого риска развития КИН составили 18 (21,5%) пациентов; высокого риска — 32 (38%) пациентов; среднего и низкого риска — 26 (30,9%) и 8 (9,6%) соответственно.

Изучено функциональное состояние почек у пациентов основной (табл. 2) и контрольной (табл. 3) групп до ЧКВ и в течение 3 сут после проведения контрастных процедур с помощью стандартных показателей диагностики КИН (мочевины, креатинина сыворотки крови и СКФ) [11, 12, 25] и новых биомаркеров (цистатина С, нефрина и липокалина 2).

Таблица 2. Характеристика показателей функционального состояния почек до и после чрескожного коронарного вмешательства у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (n=44), Ме [25p; 75p])

Таблица 3. Характеристика показателей функционального состояния почек до и после чрескожного коронарного вмешательства у пациентов без нарушений углеводного обмена (n=40), Ме [25p; 75p]

С учетом критериев KDIGO (2012) и повышенных уровней новых биомаркеров КИН была диагностирована у всех пациентов основной группы и у 35 из 40 (87,5%) пациентов группы контроля. У пациентов обеих групп отмечено повышение уровней сывороточного креатинина крови, мочевины, новых биомаркеров и снижение СКФ после введения контрастных веществ. Нормализация мочевины и креатинина крови на фоне адекватно проводимой гидратации выявлена на 2–3-и сутки после контрастных процедур. СКФ осталась сниженной, несмотря на проводимую терапию.

В основной группе уровни цистатина С и нефрина оставались повышенными по сравнению с исходными данными (р=0,01 и р=1·10^–5 соответственно), наметилась тенденция к снижению липокалина 2, однако данный маркер в течение 2–3 сут после ЧКВ был также выше по сравнению с исходным уровнем (р=1·10^–5). Аналогичные результаты получены и у пациентов группы контроля. Исходный уровень новых биомаркеров был в норме, что свидетельствует о том, что почки до введения контрастных веществ не были скомпрометированы. Это указывает на высокую специфичность и чувствительность таких биомаркеров в диагностике КИН. По данным ряда исследований, специфичность в среднем составляет 74%, а чувствительность — 90% [11, 15, 16, 18–21].

Особый интерес представляло проследить динамику указанных биомаркеров в течение 1 сут после ЧКВ (табл. 4).

Таблица 4. Динамика биомаркеров до и после чрескожного коронарного вмешательства в первые сутки у пациентов c сахарным диабетом 2-го типа (n=44), Ме [25p; 75p]

Анализируя данные суточной динамики креатинина сыворотки крови и цистатина C, нефрина и липокалина 2 у пациентов с СД 2 после введения контрастных веществ, можно констатировать увеличение креатинина через 24 ч после ЧКВ. После введения контрастных веществ отмечается статистически значимое увеличение уровня липокалина 2 в плазме крови через 2 ч, цистатина С — через 6 ч и нефрина в моче — через 8 ч.

С учетом полученных данных можно предложить алгоритм ранней диагностики КИН у пациентов, которым планируется проведение контрастных процедур (см. рисунок). Данный алгоритм позволяет: 1) определить группу индивидуального риска развития КИН, 2) своевременно диагностировать КИН с помощью предложенных биомаркеров и 3) эффективно провести профилактику развития острой почечной недостаточности вследствие токсического действия рентгеноконтрастных препаратов.

Алгоритм ранней диагностики контраст-индуцированной нефропатии

Заключение. Разработанный алгоритм диагностики контраст-индуцированной нефропатии позволяет прогнозировать развитие острой почечной недостаточности и своевременно проводить первентивную терапию и интенсивную регидратацию.

Биомаркеры почечного повреждения (цистатин C, нефрин и липокалин 2) благодаря высокой чувствительности и специфичности позволяют диагностировать контраст-индуцированную нефропатию в течение первых суток после чрескожного коронарного вмешательства, что особенно важно у больных сахарным диабетом 2-го типа.

Финансирование исследования. Проведенное исследование (2013–2016 гг.) реализовано при финансовой поддержке Нижегородской государственной медицинской академии.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.

Литература

Brown J.R., DeVries J.T., Piper W.D., Robb J.F., Hearne M.J., Ver Lee P.M., Kellet M.A., Watkins M.W., Ryan T.J., Silver M.T., Ross C.S., MacKenzie T.A., O’Connor G.T., Malenka D.J. Serious renal dysfunction after percutaneous coronary interventions can be predicted. Am Heart J 2008; 155(2): 260–266, https://doi.org/10.1016/j.ahj.2007.10.007.
Mehran R., Aymong E.D., Nikolsky E., Lasic Z., Iakovou I., Fahy M., Mintz G.S., Lansky A.J., Moses J.W., Stone G.W., Leon M.B., Dangas G. A simple risk score for prediction of contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary intervention: development and initial validation. J Am Coll Cardiol 2004; 44(7): 1393–1399, https://doi.org/10.1016/s0735-1097(04)01445-7.
Lee P.T., Chou K.J., Liu C.P., Mar G.Y., Chen C.L., Hsu C.Y., Fang H.C., Chung H.M. Renal protection for coronary angiography in advanced renal failure patients by prophylactic hemodialysis. A randomized controlled trial. J Am Coll Cardiol 2007; 50(11): 1015–1020, https://doi.org/10.1016/j.jacc.2007.05.033.
Доморадская А.И. Контраст-индуцированная нефропатия: факторы риска. Российский электронный журнал лучевой диагностики 2011; 4: 27–32.
Toprak O. Risk markers for contrast-induced nephropathy. Am J Med Sci 2007; 334: 283–290, https://doi.org/10.1097/maj.0b013e318068ddf9.
Миронова О.Ю. Индуцированная контрастными веществами нефропатия. Терапевтический архив 2013; 85(6): 90–95.
Волгина Г.В. Контрастиндуцированная нефропатия: патогенез, факторы риска, стратегия профилактики (часть II). Нефрология и диализ 2006; 8(2): 176–183.
McCullough P.A., Adam A., Becker C.R., Davidson C., Lameire N., Stacul F., Tumlin J. Risk prediction of contrast-induced nephropathy. Am J Cardiol 2006; 98(6): 27–36, https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2006.01.022.
Rudnick M., Feldman H. Contrast-induced nephropathy: what are the true clinical consequences? Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3(1): 263–272, https://doi.org/10.2215/cjn.03690907.
Aspelin P., Aubry P., Fransson S.G., Strasser R., Willenbrock R., Berg K.J. Nephrotoxic effects in high-risk patients undergoing angiography. N Engl J Med 2003; 348(6): 491–499, https://doi.org/10.1056/nejmoa021833.
KDIGO 2012 clinical practice guideline for acute kidney injury. Kidney International 2012; 2(Suppl 1): 1–141.
Newhouse J.H., Kho D., Rao Q.A., Starren J. Frequency of serum creatinine changes in the absence of iodinated contrast material: implications for studies of contrast nephrotoxicity. AJR Am J Roentgenol 2008; 191(2): 376–382, https://doi.org/10.2214/ajr.07.3280.
Bartholomew B.A., Harjai K.J., Dukkipati S., Boura J.A., Yerkey M.W., Glazier S., Grines C.L., O’Neill W.W. Impact of nephropathy after percutaneous coronary intervention and a method for risk stratification. Am J Cardiol 2004; 93(12): 1515–1519, https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2004.03.008.
James M.T., Ghali W.A., Knudtson M.L., Ravani P., Tonelli M., Faris P., Pannu N., Manns B.J., Klarenbach S.W., Hemmelgarn B.R.; Alberta Provincial Project for Outcome Assessment in Coronary Heart Disease (APPROACH) Investigators. Associations between acute kidney injury and cardiovascular and renal outcomes after coronary angiography. Circulation 2011; 123(4): 409–416, https://doi.org/10.1161/circulationaha.110.970160.
Кобалава Ж.Д., Виллевальде С.В., Ефремцева М.А., Моисеев В.С. Биомаркеры острого повреждения почек: современные представления и перспективы. Терапевтический архив 2014; 86(6): 88–93.
Parfrey P.S., Griffiths S.M., Barrett B.J., Paul M.D., Genge M., Withers J., Farid N., McManamon P.J. Contrast material-induced renal failure in patients with diabetes mellitus, renal insufficiency, or both. A prospective controlled study. N Engl J Med 1989; 320(3): 143–149, https://doi.org/10.1056/nejm198901193200303.
Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., Викулова О.К., Галстян Г.Р., Кураева Т.Л., Петеркова В.А., Смирнова О.М., Старостина Е.Г., Суркова Е.В., Сухарева О.Ю., Токмакова А.Ю., Шамхалова М.Ш., Ярек-Мартынова И.Р., Бешлиева Д.Д., Бондаренко О.Н., Волеводз Н.Н., Григорян О.Р., Есаян Р.М., Ибрагимова Л.И., Калашников В.Ю., Липатов Д.В., Шестакова Е.А. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом (8-й выпуск). Под ред. Шестаковой М.В., Майорова А.Ю. Сахарный диабет 2017; 20(1S): 1–112, https://doi.org/10.14341/dm20171s8.
Яркова Н.А., Боровков Н.Н., Занозина О.В., Носов В.П. Цистатин С в диагностике хронической болезни почек у больных сахарным диабетом 2-го типа. Современные технологии в медицине 2013; 5(4): 89–93.
Rudnick M.R., Goldfarb S., Tumlin J. Contrast-induced nephropathy: is the picture any clearer? Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3(1): 261–262.
Иммунохимический анализ в лабораторной медицине. Под ред. Долгова В.В. М.–Тверь: ООО «Издательство «Триада»; 2015; 418 с.
Яркова Н.А. Нефрин — ранний маркер повреждения почек при сахарном диабете 2-го типа. Медицинский альманах 2017; 2(47): 101–103.
Aspelin P., Aubry P., Fransson S.G., Strasser R., Willenbrock R., Berg K.J. Nephrotoxic effects in high-risk patients undergoing angiography. N Engl J Med 2003; 348(6): 491–499, https://doi.org/10.1056/nejmoa021833.
Vervoort G., Willems H.L., Wetzels J.F. Assessment of glomerular filtration rate in healthy subjects and and normoalbuminuric diabetic patients: validity of a new (MDRD) prediction equation. Nephrol Dial Transplant 2002; 17(11): 1909–1913, https://doi.org/10.1093/ndt/17.11.1909.
Mehran R., Aymong E.D., Nikolsky E., Lasic Z., Iakovou I., Fahy M., Mintz G.S., Lansky A.J., Moses J.W., Stone G.W., Leon M.B., Dangas G. A simple risk score for prediction of contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary intervention: development and initial validation. J Am Coll Cardiol 2004; 44(7): 1393–1399, https://doi.org/10.1016/s0735-1097(04)01445-7.
Solomon R.J., Mehran R., Natarajan M.K., Doucet S., Katholi R.E., Staniloae C.S., Sharma S.K., Labinaz M., Gelormini J.L., Barrett B.J. Contrast-induced nephropathy and long-term adverse events: cause and effect? Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4(7): 1162–1169, https://doi.org/10.2215/cjn.00550109.