Персонализированные подходы к диагностике и лечению эпилепсии (обзор)

Введение

Эпилепсия относится к числу распространенных и трудноизлечимых неврологических заболеваний, которое может значительно снижать качество жизни больного [1, 2], а в ряде случаев приводить к внезапной смерти [3–5]. По оценкам ВОЗ, во всем мире насчитывается более 50 миллионов человек, страдающих эпилепсией [6]. Приблизительно 10% людей могут ожидать появления в течение жизни по крайней мере одного эпилептического припадка [7]. Несмотря на создание все новых противоэпилептических препаратов, около трети пациентов с эпилепсией страдают от припадков, резистентных к терапии [8, 9]. Положение затрудняется тем, что у половины пациентов с эпилепсией выявляются аффективные, когнитивные и другие психиатрические расстройства, для лечения которых к настоящему времени не существует специфических терапевтических подходов [10]. Поэтому изучение механизмов эпилепсии, вопросы ее диагностики и лечения традиционно привлекают повышенный интерес исследователей.

В последние годы получили признание представления о клинической гетерогенности у больных эпилепсией [11, 12] и необходимости развития персонализированных подходов к лечению заболевания [13, 14]. Благодаря внедрению современных наукоемких технологий в клиническую практику предпосылки для этого уже имеются. В литературе накапливаются данные об индивидуальных маркерах [15–17] и предикторах течения болезни [18, 19]. Известно о зависимости показателей эпилепсии от различных индивидуальных характеристик пациента, таких как пол, возраст, локализация эпилептического фокуса, время дебюта заболевания и др. Учет этих факторов при организации личностно-ориентированной терапии может привести к более успешному лечению болезни.

В обзоре представлено обобщение литературных данных за последние 10 лет по проблеме развития персонализированных подходов к диагностике и лечению эпилепсии. При анализе современных возможностей выявления индивидуальных маркеров и предикторов течения болезни рассмотрены новые подходы к определению локализации эпилептических фокусов, приведен новый взгляд на взаимоотношения между лево-, праворукостью, межполушарной асимметрией и эпилептогенезом, проанализированы коморбидные расстройства при эпилепсии, а также современные возможности выявления предикторов эффективности противоэпилептической терапии.

Локализация эпилептических фокусов

В работах последних лет с использованием современных методов исследования, таких как магнитно-резонансная томография (МРТ) и объемное морфометрическое картирование (voxel-based morphometry, VBM), получены новые структурно-морфологические данные, свидетельствующие о разной уязвимости полушарий мозга к эпилептогенезу. Так, показано, что у пациентов с левосторонним височным эпилептическим фокусом наблюдается значимое ипсилатеральное уменьшение объема амигдалярных образований [20] и наличие нарушений в белом [21] и сером [22] веществе мозга. Авторы объясняют полученные данные деструктивным воздействием эпилептического очага на левое полушарие, которое в раннем возрасте функционально менее активно и более подвержено поражению под влиянием эпилептических разрядов.

Наиболее эффективным методом определения областей мозга, ответственных за эпилептогенез, является МРТ и ее модификации [23]. Так, с помощью метода функционального магнитно-резонансного картирования, который считается стандартным методом определения латерализации речевой функции у больных эпилепсией [24], показано, что при фокальной эпилепсии наблюдается снижение доминирования левого полушария по этой функции [25].

Достаточно информативным подходом к выявлению локализации эпилептического очага служит анализ двигательной активности. Так, в работе [26] авторы при моторных припадках определяли межполушарную разницу в мышечных артефактах на электроэнцефалограмме (ЭЭГ). Более выраженная мышечная активность регистрировалась в полушарии, контралатеральном по отношению к локализации эпилептического фокуса. В другой работе [27] была проведена оценка значимости такого латерального признака, как иктальные автоматизмы верхних конечностей. Показано, что у пациентов с наличием латерализованных эпилептиформных ЭЭГ-разрядов ипсилатеральные двигательные автоматизмы наблюдались достоверно чаще, чем контралатеральные. Некотрые исследователи считают [28], что совершенствование количественных методов анализа движений будет способствовать более точному дифференцированию фокальных припадков по критерию двигательных автоматизмов.

Наряду с результатами видео-ЭЭГ-мониторинга, нейровизуализации и функционального магнитно-резонансного картирования большое значение в определении локализации эпилептических фокусов имеет учет индивидуальных симптоматических признаков заболевания [29]. Так, например, у пациентов с фокальной эпилепсией анализировали характеристики просодии, т.е. особенности восприятия интонации, ритма и выразительности речи [30]. Выявлены больные с иктальными нарушениями просодии, причем у всех этих пациентов приступы были локализованы в недоминантном полушарии и чаще всего регистрировались в правой височной зоне. Это показывает, что нарушения просодии являются надежным локализационным признаком, указывающим на распространение эпилептических припадков из височной зоны недоминантного полушария.

Определенное диагностическое значение для выявления локализации эпилептического фокуса могут иметь элементы адверсии головы и глаз в момент припадка. Так, показано, что в случае эпилептического статуса надежным латерализационным признаком является направление поворота головы во время припадка: у всех обследованных пациентов голова поворачивалась в сторону, противоположную стороне поражения [31]. Сравнительный количественный анализ отдельных параметров движений головы во время припадков (время начала, направление, длительность и угловая скорость) выявил наличие значимых отличий этого признака при лобной и височной эпилепсии [32].

Быстрым и сравнительно надежным показателем латерализации эпилептического очага у пациентов при подготовке к хирургическим операциям считается тест на дихотическое прослушивание [33]. Установлено, что в случаях левосторонней локализации фокуса при роландической эпилепсии у детей не наблюдается левополушарного доминирования в обработке артикуляционных признаков предъявляемого материала, свидетельствующего о нарушении специфических фонологических механизмов [34]. При сравнении результатов дихотического прослушивания во время и после припадков оказалось, что у детей с левополушарным речевым доминированием эпилептические разряды приводят к резкому снижению уровня правильного распознавания слов, предъявляемых в правое ухо, тогда как в норме (у здоровых) этот показатель, наоборот, с повторением проб возрастает [35].

Лево-, праворукость, межполушарная асимметрия и эпилептогенез

При внешней симметричности тело человека характеризуется наличием множества анатомических и функциональных асимметрий, которые имеют большую клиническую значимость. В фундаментальном обзоре [36] показано, что полушария мозга человека отличаются по структурным, функциональным и поведенческим признакам, а асимметрии в их функциональной схеме, цитоархитектонике и нейрохимии коррелируют с полом, возрастом, генетическими факторами, гормональными влияниями и асимметричными поведенческими чертами, такими как лево-, праворукость, слуховое восприятие, двигательные предпочтения, четкость сенсорного анализа и т.д. Есть все основания утверждать, что знание и понимание этих асимметрий исключительно важно для постановки правильного диагноза и составления обоснованного плана лечения больных эпилепсией.

Поскольку доля лиц с неправым профилем функциональной асимметрии может достигать 30–40% от общего числа больных психиатрического стационара [37], фактор рукости и его прогностическая значимость продолжают привлекать внимание исследователей. Однако по поводу взаимосвязи между лево-, праворукостью и эпилепсией в литературе существуют противоречивые сведения.

Одни авторы [38] в результате обследования 478 пациентов с эпилепсией пришли к выводу об отсутствии связи рукости с такими клиническими показателями, как пол, возраст, тип припадков, возраст дебюта заболевания, вид, сторона или зона ЭЭГ- и МРТ-отклонений и другие. Однако большинство авторов отмечают, что определенная связь между лево-, праворукостью и эпилепсией существует. Так, в работе [39] показано, что степень леворукости является маркером более выраженной атипичной (правосторонней) латерализации речевой функции при височной эпилепсии. В недавнем исследовании [40] установлена взаимосвязь леворукости с левосторонней локализацией эпилептического фокуса. В наших исследованиях [41] установлено, что среди пациентов с височной эпилепсией леворукие встречаются намного чаще (в 30% случаев), чем в общей популяции (10%).

Имеются также данные о том, что при височной эпилепсии структурные и функциональные отклонения распространяются далеко за пределы эпилептогенной височной зоны. Так, визуализация проводящих путей на основе диффузионно-взвешенной МРТ выявила у пациентов с височной эпилепсией, в отличие от здоровых испытуемых, наличие нарушенных лобно-теменных трактов белого вещества, локализованных на стороне поражения [42]. Авторы считают, что рекуррентные эпилептические припадки в первую очередь приводят к нарушению интеграции корковых зон внутри пораженного полушария. Еще в одном исследовании [43] у пациентов с височной эпилепсией выявлены латерализованные отклонения относительно нормы в 4 структурах, причем в 3 структурах (передняя и срединная височные зоны и мозжечок) они наблюдались ипсилатерально, а в лобно-теменной зоне — контралатерально к эпилептическому фокусу. С помощью ЭЭГ-мониторинга показано, что эпилептиформная активность, регистрируемая вне судорожного фокуса, может нарушать когнитивные процессы, такие как запоминание слов [44].

Коморбидные расстройства при эпилепсии

Коморбидность — это наличие двух или более синдромов или заболеваний с различной этиологией, патогенезом и патофизиологией, возникающих у одного и того же лица в определенный отрезок времени. Исследование коморбидных расстройств при эпилепсии имеет крайне важное значение, так как может способствовать пониманию патогенеза заболевания, постановке правильного диагноза, прогнозу и выбору адекватной терапии для его лечения [45–48].

По поводу того, какие коморбидные состояния могут сопровождать эпилепсию, существуют разные мнения. Так, одни авторы [49] на основании анализа литературы отмечают, что у пациентов с эпилепсией в 2–5 раз чаще встречаются такие коморбидные расстройства, как мигрень, сахарный диабет, хроническая усталость, депрессия, тревога, расстройства личности, прогрессирующие когнитивные расстройства вплоть до деменции. Другие авторы [50] пришли к выводу, что к числу коморбидных расстройств при эпилепсии следует отнести депрессию, тревогу, психотические нарушения, когнитивные и интеллектуальные дисфункции, расстройства, вызванные противоэпилептическими препаратами, суицидальные состояния и последствия хирургических операций.

Депрессия — одно из самых частых нарушений у больных эпилепсией, которое встречается в 20–55% случаев при повторяющихся приступах и в 3–9% — при отсутствии приступов [51]. Депрессия при эпилепсии может быть связана со стрессом: воздействие хронического стресса, возникающего благодаря «бремени эпилепсии», а также усвоенная беспомощность из-за угрозы повторяющихся припадков как непредсказуемых, вызывающих отвращение событий, являются психологическими факторами риска для развития депрессии [52]. Маркерами предрасположенности к депрессии могут служить фоновые показатели ЭЭГ-асимметрии — меньшая выраженность альфа-ритма ЭЭГ в правой теменной зоне, чем в левой [53], и относительное снижение ЭЭГ-активности в левой лобной зоне [54].

Тревога при эпилепсии может встречаться даже чаще, чем депрессия: от 10–25% у одних авторов до более 50% — у других [49, 55]. Эти коморбидные расстройства большинством авторов не рассматриваются по отдельности, а анализируются вместе как аффективные состояния, сопровождающие эпилепсию [56–59] и встречающиеся у 33% больных [60].

Эпилепсии часто сопутствуют суицидальные расстройства, что требует особого внимания при начальных обследованиях пациентов [61]. Магнитно-резонансная визуализация мозга у больных эпилепсией показала, что при наличии суицидальных расстройств у пациентов наблюдается достоверное снижение объема белого вещества в правой лобной зоне и увеличение объема серого вещества в левой височной зоне [62].

С помощью видео-ЭЭГ-мониторинга и набора нейропсихологических тестов показано, что с увеличением количества интериктальных эпилептических разрядов увеличивается степень когнитивных и психических дисфункций [63]. Отрицательное воздействие припадков на развитие психических функций осуществляется через нарушения сигнальных путей и нейронных сетей [64]. В качестве прогностически неблагоприятных признаков нарушений психического развития при эпилепсии выделяются раннее начало болезни, наличие фокальных припадков, преобладание больших эпилептических припадков над абортивными, склонность их к серийности, наличие эпилептических статусов, глубокое нарушение сознания в послеприпадочном периоде, частота и тяжесть сумеречных состояний в межприступном периоде, возникновение припадков и днем, и ночью [65].

К когнитивным расстройствам при эпилепсии большинство авторов относят нарушения памяти и исполнительских функций, интеллектуальные отклонения, сниженную скорость обработки информации, замедленное время реакции, дефицит внимания и другие функциональные отклонения [66–69]. Когнитивные дефекты наблюдаются при эпилепсии как у детей [70, 71], так и у взрослых [72, 73]. В основе когнитивных расстройств при эпилепсии лежат генетические, молекулярные и клеточные механизмы, общие для эпилепсии, интеллектуальных нарушений и расстройств аутистического спектра [74].

На возникновение и выраженность когнитивных нарушений при эпилепсии оказывает влияние ряд индивидуальных прогностических факторов, таких как этиология заболевания, возраст больных, тип и частота приступов, наследственные и психосоциальные факторы окружающей среды, последствия хирургического вмешательства и неблагоприятные эффекты противоэпилептических препаратов. Важное место среди предикторов когнитивных дисфункций при эпилепсии принадлежит также такому фактору, как локализация и характер церебрального поражения [75].

При эпилепсии чаще, чем при других хронических заболеваниях, наблюдаются психиатрические и психосоциальные осложнения [76]. Они встречаются примерно у трети пациентов, хотя до сих пор исследованы недостаточно, как и адекватные подходы к их лечению [77]. Некоторые авторы указывают на возможность провокации психопатологических симптомов при эпилепсии противоэпилептическими препаратами [78, 79]. Другие авторы в процессе анализа рисков развития психозов при эпилепсии пришли к консенсусу, что предикторами такого развития болезни являются ранний возраст дебюта эпилепсии, наличие эпилептических статусов, гиппокампальный склероз и структурно-функциональные патологии в левом полушарии мозга [80].

Современные возможности выявления предикторов эффективности противоэпилептической терапии

Важное место в исследованиях последних лет занимает вопрос о факторах, определяющих резистентность больных с эпилепсией к действию противо­эпилептических препаратов. Фармакорезистентность определяется разными авторами примерно в 30% случаев и часто сопровождается повышенным травматизмом, психосоциальными расстройствами и ухудшением качества жизни больных эпилепсией [81].

Установлено, что основными клиническими предикторами фармакорезистентности является наличие психиатрической [82] и депрессивной [83, 84] коморбидности, а также органической патологии мозга по данным магнитно-резонансной визуализации [85, 86]. У взрослых больных предикторами фармакорезистентности эпилепсии считаются ранний возраст дебюта болезни, высокая частота приступов, неудачи предшествующей терапии, диффузная эпилептиформная активность или аномальная фоновая активность на ЭЭГ, процессуальный характер поражения мозга [87].

По мнению ряда авторов, перспективным путем преодоления фармакорезистентности эпилепсии и сопутствующих заболеваний является адекватный подбор фармакотерапии, учитывающей как возможные лекарственные взаимодействия разных противоэпилептических препаратов с другими, так и индивидуальные особенности больного [88, 89].

В наших исследованиях показано, что важным прогностическим фактором эффективности лечения является терапевтическая динамика припадков [90]. У больных с левым профилем межполушарной асимметрии процент редукции сложных парциальных припадков на фоне адекватного применения противоэпилептических препаратов в три раза меньше, чем у больных с правым профилем асимметрии [91–93]. Установлено также, что на прогноз эффективности противосудорожной терапии у больных фармакорезистентной эпилепсией существенное влияние оказывает профиль межполушарной асимметрии [94].

При изучении влияния противоэпилептических препаратов в отношении многих из них в последние годы получены данные о наличии определенных психотропных эффектов, которые необходимо учитывать при выборе тактики лечения. Активно продолжаются исследования препаратов последнего поколения [95].

Заключение

Рассмотренные публикации свидетельствуют, что к настоящему времени благодаря внедрению современных наукоемких технологий накоплены многочисленные данные об индивидуальных маркерах и предикторах течения эпилепсии, а также о зависимости проявлений эпилепсии от различных индивидуальных характеристик пациента. Как показывают экспертные оценки, комплексный учет этих факторов при организации пациенториентированного лечения эпилепсии может дать положительные результаты даже в случаях ее резистентности к противоэпилептической терапии [88, 96].

Полученные данные способствуют развитию персонализированных подходов к лечению эпилепсии, девиз которых — лечить не болезнь, а конкретного больного [97]. Вследствие полиэтиологической природы эпилепсии большинство эпилептологов считают развитие таких подходов перспективным путем увеличения эффективности противоэпилептической терапии [98, 99].

Следует отметить, что в последние годы созданы предпосылки для формирования еще одного направления в развитии персонализированных подходов к лечению эпилепсии. Речь идет о бурно развивающихся технологиях нейроинтерфейсов, подробно рассмотренных нами ранее [100]. Как известно, наиболее характерной чертой этих технологий является их предельная персонализация в виде использования обратных сигналов от индивидуальных биоэлектрических характеристик пациента при организации лечебных воздействий. Мы уже сообщали о возможностях применения технологий нейроинтерфейсов для активизации когнитивных функций [101], для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности [102] и для подавления стресс-индуцированных расстройств [103]. Есть все основания предполагать, что технологии «интерфейс мозг–компьютер» и нейробиоуправления могут также успешно использоваться и в лечении эпилепсии.

Финансирование исследования. Работа выполнена при поддержке гранта Российского гуманитарного научного фонда №16-06-00133 и гранта Российского фонда фундаментальных исследований №18-013-01225А.

Конфликт интересов. У авторов нет конфликта интересов.