Использование нейросетевой технологии для прогнозирования преэклампсии у беременных с хронической артериальной гипертензией

Введение

Артериальная гипертензия (АГ) у беременных яв­ляется одним из наиболее распространенных и опасных состояний. По данным Минздрава России, отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства в 2014 г. среди причин материнской смертности в Российской Федерации составляли 15,1% случаев, в 2015 г. — 10,1% и были отнесены к условно пред­отвратимым [1, 2]. У беременных за последние 10–15 лет распространенность хронической АГ (ХАГ) выросла почти на треть, что связано с увеличением среднего возраста родильниц [3]. По данным литературы [4], у пациенток с имевшейся до беременности АГ частота преждевременных родов составляет 10–12%, мерт­во­рождаемости — 3,8%, синдрома задержки роста плода — 16,6%, при этом уровень перинатальной смертности достигает 11,4%. Особенно ухудшает перинатальные исходы присоединение преэклампсии: частота неблагоприятного исхода при этом осложнении достигает 22% [5]. По данным зарубежной литературы, у 78% женщин с тяжелой ХАГ и у 20–25% беременных с АГ I степени беременность осложняется преэклампсией [6]. Отечественные ученые свидетельствуют, что у 36–52% пациенток с ХАГ во время гестации развивается эта патология [5, 7].

Преэклампсия может развиться практически у каждой беременной, но вероятность реализации риска данного осложнения связана с сочетанием ряда факторов у одной женщины [8]. В то же время есть данные, что не всегда при наличии определенных факторов риска развивается преэклампсия, и, наоборот, возможно развитие этого осложнения даже при отсутствии предикторов [9–11] — все это затрудняет прогнозирование и профилактику преэклампсии.

Проведенные исследования [8, 12–15] позволили выявить факторы риска, которые могут увеличить вероятность развития преэклампсии у беременных: отсутствие родов в анамнезе; перерыв между родами более 10 лет; семейный анамнез преэклампсии; гипертензивные расстройства при предыдущих беременностях; возраст старше 35 лет; увеличенный индекс массы тела (ИМТ>25), диастолическое артериальное давление (ДАД) при взятии на учет выше 80 мм рт. ст.; многоплодие; инсулинзависимый сахарный диабет; заболевания почек; гипертоническая болезнь (ГБ); тромбофилии в анамнезе и аутоиммунные заболевания; антифосфолипидный синдром. Однако в научной литературе встречаются единичные работы, посвященные изучению факторов риска присоединения преэклампсии у беременных с ХАГ и возможности прогнозирования развития данного осложнения у этой категории лиц на основании выявления предикторов заболевания.

Известно, что ГБ в несколько раз увеличивает риск присоединения преэклампсии во время беременности (особенно ее тяжелые формы) [8, 14]. Существовавшая до беременности АГ I степени даже без поражения органов-мишеней увеличивает риск развития преэклампсии в 2 раза [16]. Имеются отдельные сведения о таких факторах риска преэклампсии у женщин с ХАГ, как ожирение (индекс Кетле ≥30), наследственность, отягощенная по АГ и по угрожающим жизни сердечно-сосудистым заболеваниям, курение до беременности [7]. Следует отметить, что в литературе имеются данные об отсутствии риска развития преэклампсии у курящих женщин [17–20], хотя авторы не могут до конца объяснить механизм данного процесса. Они предполагают, что углекислый газ, вырабатываемый при курении, ингибирует синтез плацентарных белков sFlt1, а также снижает плацентарный апоптоз и некроз.

Присоединение преэклампсии при ХАГ зависит от множества факторов, которые могут встречаться в комбинации или быть вообще не связанными между собой, оказывая влияние по отдельности. В связи с этим оптимальным средством прогнозирования данного осложнения беременности может служить обученная искусственная нейронная сеть. Нейросетевые технологии показывают преимущество при решении задач в условиях неопределенности, при работе с нечеткими данными, а подобные условия характерны для множества задач в области медицины [21].

Цель исследования — оценка медико-биологических факторов риска развития преэклампсии у беременных с хронической артериальной гипертензией и разработка на их основе нейросетевой системы для расчета вероятности присоединения пре­эклампсии у таких женщин.

Материалы и методы

Проведен ретроспективный анализ течения беременности и исходов родов у 548 пациенток с ХАГ, родоразрешение которых проходило на базе Ивановского НИИ материнства и детства им. В.Н. Го­род­кова в период с 2013 по 2017 г. В зависимости от характера течения беременности (присоединение преэклампсии) они были разделены на две группы: 1-ю группу составили 318 беременных с ХАГ (код по МКБ-Х О10.0), 2-ю — 230 пациенток с развившейся преэклампсией на фоне ХАГ (код по МКБ-Х О11).

Диагноз выставлялся согласно клиническим рекомендациям «Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия» от 2016 года, утвержденным Минздравом РФ, в которых дана классификация гипертензивных расстройств у беременных [23]:

преэклампсия и эклампсия (коды по МКБ-Х О14, О15);

преэклампсия и эклампсия на фоне хронической АГ (код по МКБ-Х О11);

гестационная (индуцированная беременностью) АГ (код по МКБ-Х О13);

хроническая АГ, существовавшая до беременности (код по МКБ-Х О10) и включающая в себя две нозологические формы: ГБ и вторичную (симптоматическую) АГ.

Исследование проведено в соответствии с Хель­синкской декларацией (2013) и одобрено Этическим комитетом Ивановского НИИ материнства и детства им. В.Н. Городкова. От каждой пациентки получено информированное согласие.

Критерием исключения из исследования служила вторичная (симптоматическая) АГ (коды по МКБ-Х О10.1, О10.2, О10.3, О10.4).

Преэклампсия на фоне ХАГ диагностировалась у беременных в случаях появления протеинурии впервые после 20 нед беременности (0,3 г белка и более в суточной моче), а также при прогрессировании АГ у тех женщин, у которых до 20-й недели беременности АД контролировалось.

Для исследования проводилась выкопировка данных из медицинской документации (индивидуальные карты беременной и родильницы и истории родов).

При обучении нейросетевой системы использовался комбинированный метод глобальной оптимизации, который заключался в применении на различных итерациях поиска методов градиента, градиента с памятью, усовершенствованного случайного поиска, инерционного и генетического алгоритмов. Метод позволяет преодолевать локальные экстремумы целевой функции и находить глобальный оптимум. Нейросетевой способ сжатия дает возможность сократить размерность анализируемой информации и выделить главные компоненты образов.

Программная система «Нейросетевая система прогнозирования присоединения преэклампсии у беременных женщин с хронической артериальной гипертензией “Neuro_Chronic”» создавалась и тестировалась на базе процессора x86 Family 6 Model 23 Stepping 6 Genuine Intel ~2999 МГц с программным обеспечением Microsoft Windows XP Professional, MicroSoft Office Excel 2007.

Статистический анализ осуществляли с помощью методов вариационной статистики в пакете прикладных лицензионных программ Microsoft Office 2010, Statistica 6.0 и методов клинической эпидемиологии (расчет значений относительного риска — ОР, доверительного интервала — ДИ при уровне значимости 95%) с применением программы OpenEpi (Великобритания). Количественное описание величин проводили с помощью среднего арифметического и стандартной ошибки среднего (M±m) при нормальном распределении и в виде медианы с указанием 25-го и 75-го перцентилей (Ме [Q1; Q3]), если распределение отличалось от нормального. Достоверность различий между показателями оценивали с использованием критериев Стьюдента и Манна–Уитни (уровень значимости р<0,05 считали достоверным).

Результаты и обсуждение

Анализ обеих исследуемых групп показал, что средний возраст женщин практически не различался и составил у пациенток с ХАГ 33,1±0,5 года, с ХАГ и присоединившейся преэклампсией — 32,1±0,6 года (р=0,06). Социальные характеристики пациенток обеих групп были также сопоставимы. Табакокурение у женщин с ХАГ и присоединившейся преэклампсией встречалось статистически значимо чаще, чем в 1-й группе — 4,3 и 1,9% соответственно (ОР=3,6; 95% ДИ 1,4–10,3; р=0,005). Более ранняя явка в женскую консультацию чаще отмечалась у женщин 1-й группы в отличие от 2-й (55,03 и 46,9% соответственно; р=0,04). При этом ИМТ при первой явке у беременных во 2-й группе был выше (31,5±0,7), чем в 1-й (28,6±0,7) (р=0,001). Средние уровни систолического и диастоли­ческого АД при постановке на учет статистически значимо не различались и составили 137,5 (120–140) и 80 (80–90) мм рт. ст. в 1-й группе и 132,5 (120–140) и 86 (80–90) мм рт. ст. — во 2-й (р>0,05 во всех случаях). Однако обращало на себя внимание, что ДАД выше 80 мм рт. ст. при первой явке чаще отмечалось у пациенток 2-й группы (60,4%), чем у 1-й (48,4%) (ОР=1,6; 95% ДИ 1,2–2,3; р=0,003). Средний стаж АГ у пациенток обеих групп практически не различался и составлял 7,2±0,5 и 7,5±0,2 года (р=0,06); однако более пяти лет страдали данной патологией 57,4% пациенток 2-й группы и только 48,1% — 1-й (ОР=1,5; 95% ДИ 1,1–2,1; р=0,02). У женщин 2-й группы чаще была диагностирована ГБ II стадии с поражением органов-мишеней — 39,6% против 23,3% у беременных 1-й группы (ОР=2,2; 95% ДИ 1,5–3,1; р=0,0001); у остальных пациенток отмечена ГБ I стадии. АГ I степени до беременности в 1-й группе была установлена чаще, чем во 2-й (80,5 против 62,6%; р=0,001). При этом у женщин 2-й группы чаще встречалась АГ II (29,1%) (ОР=1,9; 95% ДИ 1,3–2,9; р=0,001) и III степени (8,3%) (ОР=4,7; 95% ДИ 1,9–12,9; р=0,001). Сравнение максимального уровня систолического АД в первой половине беременности показало, что у женщин 2-й группы оно было выше — 150 (140–160) мм рт. ст., чем у беременных 1-й группы — 140 (130–150) мм рт. ст. (р=0,01); максимальный уровень ДАД у беременных 2-й группы также был выше и составил 100 (90–105) мм рт. ст., при этом в 1-й группе он составил 95 (90–100) мм рт. ст. (р=0,002).

Согласно приказу Минздрава России №572н от 12.11.2012 г. «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий, приложения №1–4)» все беременные в первом триместре были осмотрены терапевтом, окулистом, им была выполнена ЭКГ. Осмотр терапевта подтвердил наличие ХАГ у пациенток обеих групп. При исследовании окулистом глазного дна в I триместре беременности гипертоническая ангиопатия сетчатки была выявлена у большинства пациенток во 2-й группе — 69,6%, в 1-й — у 41,3% (ОР=3,7; 95% ДИ 2,5–5,5; р=0,001); у 29,6% из этих пациенток 2-й группы диагностирована ангиопатия сетчатки I Б степени, 1-й группы — у 9,4% (ОР=4,1; 95% ДИ 2,5–6,5; р=0,0001). По данным ЭКГ в I триместре гипертрофия левого желудочка зафиксирована у 18,3% беременных 2-й группы и у 4,7% — 1-й (ОР=4,5; 95% ДИ 2,5–8,6; р=0,0001).

При анализе перенесенных заболеваний выявлено, что у всех обследованных в анамнезе наблюдались разные инфекционные болезни детского возраста (корь, краснуха, скарлатина, ветряная оспа), каждая женщина перенесла хотя бы раз острую респираторно-вирусную инфекцию (р>0,05 во всех случаях). При изучении семейного анамнеза обнаружено, что наследственность, отягощенная по ГБ и сердечно-сосудистым заболеваниям, чаще присутствовала у беременных во 2-й группе — 66,3%; в 1-й — 47,1% (ОР=2,2; 95% ДИ 1,3–3,9; р=0,001). Гипертензивные расстройства при предыдущих беременностях отмечались у 19,1% пациенток 2-й группы и у 11,0% — 1-й (ОР=1,9; 95% ДИ 1,2–3,1; p=0,01).

В структуре экстрагенитальной патологии у пациенток 2-й группы по сравнению с 1-й чаще встречались нарушение жирового обмена — 56,6 и 36,1% (ОР=2,3; 95% ДИ 1,3–4,0; р=0,01); хронический пиелонефрит — 34,7 и 17,3% (ОР=2,5; 95% ДИ 1,7–3,8; р=0,0001); хронический гастрит — 16,0 и 13,0% (ОР=1,2; 95% ДИ 1,1–2,1; р=0,04) соответственно.

Изучение гинекологического и акушерского анамнеза пациенток двух групп не выявило существенных различий. Обращало на себя внимание то, что первые роды предстояли практически половине женщин 2-й группы — 44,8 и только 36,2% — 1-й (ОР=1,4; 95% ДИ 1,1–2,1; р=0,02); во 2-й группе пациентки чаще были первобеременными первородящими — 31,7 и 22,6% соответственно (ОР=1,6; 95% ДИ 1,1–2,3; р=0,01).

До беременности женщины в 1-й группе получали регулярную антигипертензивную терапию достоверно чаще, чем во 2-й (р=0,01), в которой преобладала эпизодическая симптоматическая терапия (р=0,01), что повышало риск присоединения преэклампсии в 1,9 раза (95% ДИ 1,2–3,0). Во время беременности антигипертензивная терапия также чаще проводилась пациенткам 1-й группы (р=0,001). Ее начало приходилось в основном на I триместр в обеих группах (р=0,05), однако в 1-й группе она начиналась раньше — в среднем в 9,3±1,3 нед, во 2-й — в 13,4±1,2 нед (р=0,02). При этом отсутствие или позднее начало (с III триместра) антигипертензивной терапии при беременности соответственно в 2,8 (95% ДИ 1,8–4,5) и 1,7 (95% ДИ 1,1–2,7) раза повышало риск развития пре­эклампсии у женщин с ХАГ (р=0,001 и р=0,04 соответственно).

Таким образом, по нашим данным риск развития преэклампсии у беременных с ХАГ повышен у пациенток с отягощенной по ГБ наследственностью в 2,2 раза, с гипертензивными расстройствами при предыдущих беременностях — в 1,9 раза, с длительностью АГ более пяти лет — в 1,5 раза, с исходным ДАД более 80 мм рт. ст. — в 1,6 раза, с индексом массы тела более 30 — в 2,3 раза, с табакокурением — в 3,6 раза, с отсутствием родов в анамнезе — в 1,4–1,6 раза, с хроническим пиелонефритом — в 2,5 раза, с хроническим гастритом — в 1,2 раза. Наличие II стадии ГБ увеличивает риск присоединения преэклампсии в 2,2 раза, II степени АГ — в 1,9 раза, III степени АГ — в 4,7 раза. Поражение органов-мишеней в виде гипертонической ангиопатии сетчатки повышает риск данного осложнения в 3,7 раза, ангиопатии сетчатки I Б степени — в 4,1 раза, гипертрофии левого желудочка (по данным ЭКГ) — в 4,5 раза. Отсутствие регулярной антигипертензивной терапии до беременности увеличивает риск присоединения преэклампсии в 1,9 раза, отсутствие терапии во время гестации — в 2,8 раза, позднее начало лечения (III триместр) — в 1,7 раза.

Проведенные исследования в этом направлении [23–26] позволили сформулировать основные факторы риска развития преэклампсии у беременных с ХАГ: возраст старше 36 лет; гипертензивные расстройства при предыдущих беременностях; наличие полиморфизмов генов-регуляторов сосудистого тонуса (ренин-ангиотензиновой системы и эндотелиальной синтетазы оксида азота); закрытые черепно-мозговые травмы в анамнезе; хронический пиелонефрит в анамнезе, а также обострение его во время гестации; воспалительные заболевания органов малого таза; ранний гестоз при беременности; повышенный ИМТ; табакокурение.

Полученные данные следует оценивать как уточненные факторы риска развития преэклампсии у беременных с ХАГ, использованные нами для обучения и тестирования нейросетевой программы для ЭВМ в виде образов, которые представляют собой последовательности чисел, отражающих клинико-анамнестические данные пациентки. Входные параметры (данные анамнеза и обследования беременной женщины) соответствуют предикторам, полученным при математическом анализе: 1-я беременность, 1-е роды, отягощенная наследственность по ГБ, курение, ГБ II стадии, ангиопатия сетчатки, хронический гастрит, хронический пиелонефрит, индекс массы тела более 30, исходное ДАД более 80 мм рт. ст.

Структура нейронной сети включает входной слой для распределения сигналов обучающих образов и два слоя сигмоидальных нейронов, являющихся соответственно ассоциативным (скрытым) и эффекторным (выходным) слоями (рис. 1). Входной слой содержит десять клеток по числу параметров в каждом образе, на скрытом слое содержится семь нейронов. Благодаря меньшему количеству клеток скрытого слоя происходит сжатие данных посредством технологии нейросетевой воронки, что позволяет выделить главную некоррелированную информацию. Нейросетевое сжатие информации является предпочтительной заменой метода главных компонент, содержащего такие затратные операции, как отыскание собственных чисел и собственных векторов матриц [27]. Выходной слой сети состоит из одного нейрона, определяющего вероятность развития осложнения.

---

Рис. 1. Структура нейронной сети со сжимающим скрытым слоем, прогнозирующей присоединение пре­эклампсии Wij — набор весов связей между рецепторным и ассоциативным слоями; Wjk — набор весов связей между ассоциативным и эффекторным слоями

---

Обучение нейронной сети заключается в нахождении оптимальных весовых коэффициентов связей между нейронами, при которых погрешность ответа сети стремится к нулю. Выполнены серии численных экспериментов по определению лучшего алгоритма обучения в данной задаче. Обучение производилось методом обратного распространения ошибки, случайного поиска, генетическим алгоритмом, однако наиболее эффективным зарекомендовал себя комбинированный метод глобальной оптимизации [28]. При использовании этого алгоритма удалось достичь высокого качества работы сети — более 90% правильных ответов. По мере эксплуатации нейросеть имеет возможность дообучения.

Введение подстроечного коэффициента по схеме Головко для каждого нейрона на скрытом и выходном слоях позволяет сформировать реакцию нейрона на наиболее продуктивном участке кривой активационной функции [29]. В общепринятых обозначениях это будет иметь следующий вид:

где T_нов, T_дейст — значения подстроечного коэффициента обновленное и действующее соответственно, ƞ — константа скорости обучения нейронной сети, Oi, Oj — значения сигналов на выходах нейронов рецепторного и ассоциативного слоев соответственно, δjʹ — производная функции ошибки нейронов ассоциативного слоя, i — номер нейрона рецепторного слоя, j — номер нейрона ассоциативного слоя, Sj — сумма сигналов на входе нейрона скрытого слоя, Hj — параметр, определяющий вид активационной функции нейрона, е — трансцендентная постоянная Эйлера.

Данная мера позволяет ускорить процесс обучения нейронной сети и повысить уровень распознаваемости.

После обучения и тестирования системы была разработана программная интеллектуальная система «Нейросетевая система прогнозирования присоединения преэклампсии у беременных женщин с хронической артериальной гипертензией “Neuro_Chronic”» для определения вероятности присоединения преэклампсии у беременных с ХАГ, включающая два модуля. В первом модуле производится обучение программной модели нейронной сети на заданном множестве образов (рис. 2, а).

---

Рис. 2. Экранная форма «Нейросетевой системы прогнозирования присоединения преэклампсии у беременных женщин с хронической артериальной гипертензией “Neuro_Chronic”»: а — 1-й модуль — обучение нейронной сети; б — 2-й модуль — оценка риска присоединения преэклампсии

---

После обучения на интерфейсной форме активируется опция вызова рабочего режима программы (второй модуль). На интерфейсной форме рабочего режима предусмотрены поля для ввода соответствующих параметров, полученных при сборе анамнеза и обследовании беременной с ХАГ. После их заполнения выдается вероятностная оценка развития преэклампсии во время гестационного процесса у данной пациентки (рис. 2, б). В качестве результата возможны пять вариантов вероятности присоединения преэклампсии — от очень низкой до очень высокой.

К интеллектуальной системе прогнозирования прилагается разработанная авторами инструкция пользователя с подробным описанием порядка работы с программой. Система протестирована с помощью базы данных беременных с гипертензивными расстройствами, родоразрешенных в Ивановском НИИ материнства и детства им. В.Н. Городкова за период с 2013 по 2017 г.

Получено свидетельство о государст­вен­ной регистрации программы для ЭВМ «Нейро­сетевая система прогнозирования присоединения преэклампсии у беременных женщин с хронической артериальной гипертензией “Neuro_Chronic”» №2018612460 от 16.02.2018 года.

Использование практическими врачами предложенной нейросетевой системы позволит на основании данных анамнеза и первичного обследования пациенток уже на амбулаторном этапе определить риск развития преэклампсии у беременных с ХАГ, разработать индивидуальную программу наблюдения, своевременно назначить профилактические мероприятия и дополнительное обследование.

Заключение

Выявление у беременных с хронической артериальной гипертензией предложенных авторами предикторов развития преэклампсии, использование в работе компьютерной программы «Нейросетевая система прогнозирования присоединения преэклампсии у беременных женщин с хронической артериальной гипертензией “Neuro_Chronic”» позволит на амбулаторном этапе определять вероятность развития этого грозного осложнения во время гестации и своевременно проводить профилактические мероприятия беременным с высокой степенью риска.

Финансирование исследования. Исследование выполнено за счет внебюджетных средств.

Конфликт интересов. У авторов нет конфликта интересов.