Интратекальная баклофеновая терапия в России: национальный регистр спастических состояний

Введение

Спастичность как один из компонентов синдрома поражения верхних моторных нейронов характеризуется зависимым от скорости распространения изменением мышечного тонуса и повторяющимися непроизвольными сокращениями скелетных мышц (спазмами) [1]. Мышечная ригидность затрудняет движения пациента, непроизвольные подергивания конечностей и всего тела влияют на его мобильность, сон и способность к самообслуживанию. Инвалидизирующий высокий тонус мышц в 40–68% случаев наблюдается у пациентов, перенесших позвоночно-спинномозговую травму, и у 65–84% пациентов с рассеянным склерозом [1]. Тяжелая мышечная спастичность встречается у 20–25% постинсультных больных [2–6], частота развития грубой мышечной спастичности после тяжелой черепно-мозговой травмы достигает 85% [7–10]. Особую актуальность гипертонус мышц приобретает у детей. Спастические парезы развиваются у 65–98% детей с ДЦП [11–13]. Менее изучена встречаемость патологически измененного тонуса мышц у пациентов, перенесших миелит, спинальный инсульт и миелоишемию.

Традиционное лечение спастичности предполагает использование методов лечебной гимнастики, массажа, рефлексотерапии, физиотерапии, введение ботулинического токсина в двигательные точки спастически сокращенных мышц. Особенно эффективна ботулинотерапия при эквино-варусной деформации стопы, вызванной спастичностью задней группы мышц голени, и высоком тонусе мышц-сгибателей запястья и пальцев, т.е. при локализованной, фокальной спастичности [2, 14, 15].

Хирургические операции для уменьшения спастичности возможны на четырех уровнях — на головном мозге (электрокоагуляция бледного шара, вентролатерального ядра таламуса или мозжечка), спинном мозге (селективная задняя ризотомия), периферических нервах (рассечение периферических нервов), мышцах или их сухожилиях. До 80-х годов XX в. основным способом лечения тяжелых спастических синдромов являлись деструктивные нейрохирургические вмешательства — задняя селективная ризотомия и DREZ-томия. Их эффект был основан на разрушении цепи стретч-рефлекса, за счет чего происходило рефлекторное снижение спастичности. Несмотря на высокую эффективность, эти вмешательства имеют один существенный недостаток: в ряде случаев после операции у больных может развиться неконтролируемая мышечная слабость, что нарушает локомоторные функции у категории пациентов, использующих мышечный тонус для ходьбы.

Наиболее широко приеняемым препаратом для лечения спастичности с момента введения в практику в 1971 г. стал баклофен [16]. Однако при приеме внутрь он плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому для получения терапевтического эффекта необходима высокая концентрация препарата в крови, что позволяет достичь удовлетворительного уровня его в цереброспинальной жидкости. Кроме того, прием пероральных миорелаксантов, требующий высоких терапевтических дозировок, неизбежно приводит к развитию побочных эффектов [8, 9].

О первом интратекальном введении баклофена было сообщено в 1984 г. Терапевтическая концентрация препарата в цереброспинальной жидкости была достигнута при дозе, в 400–1000 раз меньшей, чем при приеме внутрь. С этого времени интратекальная баклофеновая терапия (ITB) с использованием имплантируемых пациентам резервуаров (программируемых лекарственных помп) является эффективным методом лечения нефокальных спастических синдромов, с 1993 г. — ДЦП, с 2000 г. — гиперкинезов и вторичной дистонии различной этиологии, нарушающих качество жизни пациента, резистентных к традиционному хирургическому и медикаментозному лечению [1, 3, 5, 17, 18]. С 2010 г. ITB используют в России.

Принцип действия помпы связан с дозированной подачей баклофена в субарахноидальное пространство спинного мозга. Баклофен является агонистом ГАМК-ергических рецепторов альфа-мотонейронов спинного мозга. Действуя на рецепторы, препарат угнетает тоническую активность мотонейронов, приводит к снижению патологического мышечного тонуса. Благодаря такому механизму действия хроническая интратекальная терапия влияет не только на спастический компонент мышечного тонуса, который реализуется через дугу стретч-рефлекса, но и на ригидный, реализуемый за счет влияний нисходящих трактов экстрапирамидной системы.

Согласно информации Medtronic Evidence Compendium, в США на 2016 г. зарегистрировано 649 тыс. пациентов со спастичностью, обусловленной ДЦП; 268 тыс. — рассеянным склерозом, причем медикаментозно-резистентные формы выявлены в 50 и 38% случаев соответственно; у 172 тыс. обследованных спастичность развилась вследствие позвоночно-спинномозговой травмы и у 1,5 млн. — после церебрального инсульта. У 83 тыс. спинальных и 438 тыс. постинсультных пациентов повышенный инвалидизирующий тонус мышц был резистентен к медикаментозной терапии, кинезотерапии и физиотерапии [19, 20].

В России в настоящий момент насчитывается более 250 тыс. инвалидов-спинальников, из них у 100 тыс. пациентов отмечается мышечная спастичность, обусловленная травматическим повреждением спинного мозга, причем у трети из них тонус мышц резистентен к традиционной терапии [21, 22]. Ежегодно в РФ диагностируют свыше 400 тыс. инсультов. Основным постинсультным дефектом, инвалидизирующим больных, является спастический гемипарез (до 80% случаев) [21, 22].

Достоверных данных о частоте встречаемости медикаментозно-резистентной спастичности, нарушающей качество жизни пациентов с демиелинизирующими заболеваниями, ДЦП, церебральной патологией, в России нет. Однако, учитывая значительную популяцию таких пациентов, следует предположить, что реальная потребность в ITB гораздо выше, чем число баклофеновых помп, имплантируемых ежегодно. За тридцать лет существования такой терапии в мире установлено более 280 тыс. помп, за годы применения метода в России, по данным клиник, — всего около 500 устройств.

Для дальнейшего развития ITB в России и оказания качественной высокотехнологичной медицинской помощи необходимо создание системы, позволяющей выполнять адекватный отбор пациентов с учетом показаний к применению терапии, корректный подбор суточной дозы и режима введения, грамотное многолетнее наблюдение и обучение пациентов после имплантации помпы. Однако на сегодняшний день в стране нет данных о реальной картине применения ITB. Отечественные публикации на эту тему единичны [1, 23].

Получение данных из российских центров, применяющих ITB у пациентов со спастическими состояниями, их систематизацию, анализ, оценку исходов лечения и нежелательных явлений с последующей разработкой практических рекомендаций мы определили как цель для создания Национального проспективного регистра, оценивающего положение в России с использованием данного вида терапии.

Материалы и методы

Для изучения состояния интратекальной баклофеновой терапии в России мы посчитали необходимым изучить следующие данные:

показания, по которым была проведена имплантация помпы, и соответствие им выполненной терапии;

адекватность предшествующей медикаментозной терапии миорелаксантами;

кратность и своевременность перезаправок помп, комплаентность пациентов к перезаправкам;

корректность проведения программирования помпы.

Для оценки эффективности ITB мы отобрали наиболее распространенные и чувствительные методики изучения:

мышечной спастичности (по шкале Ашфорта);

частоты мышечных спазмов (по одноименной шкале);

выраженности обусловленного спастичностью болевого синдрома (по шкале ВАШ);

нарушения жизнедеятельности (по модифициро­ван­ной шкале Рэнкин);

качества жизни больного (по индексу Карновского).

Для оценки безопасности проведенной терапии мы систематизировали нежелательные явления, связанные с фармакокинетикой и фармакодинамикой лекарственного препарата баклофен и обусловленные процедурой и/или устройством помпы. Полученные данные позволили определить причины и частоту встречаемости осложнений баклофеновой терапии.

В России пациенты с интратекальной терапией наблюдаются в 20 центрах, в том числе в семи из них — дети. Анкетирование сотрудников этих центров легло в основу отбора критериев будущего Регистра.

В Регистр (англ. registry — регистрационное исследование) предполагалось включить всех пациентов (взрослых и детей) с имплантированной помпой для интратекального введения баклофена вне зависимости от срока давности применения терапии (на этапах имплантации помпы, реимплантации помпы после окончания срока ее службы, перезаправки и/или перепрограммирования помпы) по различным показаниям, отвечающим критериям включения.

Были определены следующие критерии включения пациентов в Регистр:

1) подписанное информированное согласие на участие в Регистре (для детей — от родителей или законных представителей);

2) наличие имплантированной помпы для интратекального введения баклофена.

Критерий невключения пациентов в Регистр — отказ от подписания информированного согласия.

Критерии исключения пациентов из Регистра:

1) добровольный отказ пациента от дальнейшего участия в Регистре;

2) необходимость эксплантации помпы;

3) смерть пациента.

Результаты

Для достижения поставленной цели в результате исследования были решены две задачи:

1. Разработан протокол Национального проспективного регистра лечения спастических состояний с помощью интратекальной баклофеновой терапии в Российской Федерации. В этом Регистре систематизированы проблемы лечения спастических состояний с помощью помповой терапии в реальной клинической практике, последовательно прописаны содержание каждого визита, параметры терапии, инструменты оценки ее эффективности, нежелательные явления или осложнения терапии и результаты, которые на каждом визите отражаются в индивидуальной регистрационной карте пациента.

2. Создана автоматизированная информационная система (АИС). Система доступна на специализированном интернет-ресурсе с персонального места сотрудника каждого исследовательского центра. Регистрация на интернет-ресурсе позволяет осуществлять доступ и управлять данными пациентов. Специалист координационного центра имеет доступ к данным, вводимым в АИС из любого центра. Составлена электронная индивидуальная регистрационная карта пациента, заполнение которой при каждом визите (включения, наблюдения, заключительном) позволяет корректно, количественно, ранжированно, унифицированно собирать информацию по демографическим (визит включения) и клинико-лабораторным данным, по результатам эффективности лечения (шкалы оценки спастичности, боли, качества жизни и жизнедеятельности), по параметрам работы помпы и нежелательным явлениям. Система автоматически генерирует ежемесячные отчеты, позволяющие оценивать корректность вводимой информации, выделять пропущенные сведения по каждому центру, принимающему участие в Регистре, осуществлять промежуточные отчеты по любой группе параметров (эпидемиологическим, эффективности терапии, нежелательным явлениям), автоматически регулярно редактировать и проверять на достоверность все изучаемые данные.

На момент написания статьи и по настоящее время АИС не была введена в эксплуатацию. Данные указанные в статье собраны на основании предварительного анкетирования.

При работе над Регистром мы получили достаточно информации, что позволяет анализировать сложившуюся ситуацию и принимать адекватные решения.

Регистр организован как проспективное исследование, т.е. все процедуры исследования происходят по наступлении клинических исходов. Получены первые результаты, согласно которым 2/3 пациентов с ITB — мужчины. Средний возраст взрослых с момента включения в регистр составил 37 [24; 65] лет.

Среди причин спастичности лидируют последствия позвоночно-спинномозговой травмы и ДЦП (см. рисунок).

---

Причины спастичности у больных, которым выполнена ITB, по данным Регистра: 1 — ДЦП; 2 — позвоночно-спинномозговая травма; 3 — черепно-мозговая травма; 4 — рассеянный склероз; 5 — миелоишемия; 6 — миелит; 7 — острое нарушение мозгового кровообращения; 8 — болезнь Штрюмпеля

---

У обследованных установлено достоверное снижение спастичности не менее чем на 1 балл по шкале Ашфорта (в группе больных рассеянным склерозом достоверного снижения тонуса не получено).

Среди нежелательных явлений, связанных с процедурой проведения ITB, чаще отмечают проблемы с катетером (миграция, нарушение проходимости) — в 2,5% случаев и инфицирование насосного кармана — 3,8% случаев, а среди осложнений, обусловленных фармакокинетикой и фармакодинамикой препарата, — диплопию и головокружение (у 5% пациентов).

Заключение

Мышечная спастичность грубо нарушает качество жизни пациентов с последствиями травм и заболеваний нервной системы, и ее лечение пока остается нерешенной проблемой. Тем не менее за несколько лет применения в России интратекальная баклофеновая терапия стала самым результативным методом лечения спастичности, резистентной к другим терапиям и грубо нарушающей качество жизни пациентов.

Создан Национальный проспективный регистр лечения спастических состояний с помощью интратекальной баклофеновой терапии в Российской Федерации, разработаны протокол и доступный электронный ресурс, что позволит систематизировать терапию пациентов в стране, контролировать использование метода интратекальной баклофеновой терапии, оценивать эффективность проведенного лечения.

Данные Регистра позволят формировать рекомендации по лечению больных: уточнять критерии отбора пациентов, анализировать полученные результаты, исходы и осложнения, уточнять нюансы процедуры и правила ведения больных.

Финансирование исследования. Работа не фи­нан­­сировалась какими-либо источниками.

Конфликт интересов. У авторов нет конфликта интересов.