Контрастная чувствительность и цветовое зрение как биомаркеры доклинической стадии нейродегенерации при болезни Гентингтона

Цель исследования — изучение контрастной чувствительности (КЧ) и цветового зрения у пациентов с болезнью Гентингтона (БГ), их связей с клиническими и генетическими характеристиками, а также возможности использования офтальмологических параметров в качестве биомаркеров доклинической стадии нейродегенерации.

Материалы и методы. В исследовании участвовали пациенты с БГ — основная группа (n=44) и практически здоровые добровольцы — группа контроля (n=31). 21 пациент основной группы находился на преманифестной стадии заболевания, 23 — на манифестной. Группы были сопоставимы по возрасту, полу, уровню внутриглазного давления и клинической рефракции. У всех пациентов с БГ определяли количество цитозин-аденин-гуанин (ЦАГ) повторов в гене гентингтина, длительность заболевания и балл по двигательной шкале UHDRS. Все пациенты и добровольцы прошли детальное неврологическое и офтальмологическое обследование, включавшее исследование КЧ с использованием компьютерной программы Freiburg Vision Test (FrACT) и цветового зрения с помощью таблиц Е.Б. Рабкина и компьютерной кампиметрии на базе Web-платформы ApWay.ru.

Результаты. У пациентов основной группы количество ЦАГ-повторов в гене гентингтина варьировало от 37 до 56 (44,3±3,8), балл по двигательной шкале UHDRS составил 36,3±29,7, длительность заболевания — 13,7±7,2 года. КЧ при БГ была снижена, отмечалась значимая разница между пациентами на преманифестной и манифестной стадии. Логарифм КЧ был обратно связан с количеством ЦАГ-повторов (r=–0,627; p=0,001). Пациенты с БГ допускали значительно больше неспецифических ошибок при прочтении таблиц Е.Б. Рабкина, чем участники исследования из группы контроля. Пороги цветоразличения при БГ были выше, чем в контрольной группе, в оттенках красного, зеленого и синего цветов. В ходе компьютерной кампиметрии пациенты на манифестной стадии БГ допускали значительно больше ошибок при назывании формы пятна вслух, чем при выборе формы пятна из представленных на мониторе. Пороги цветоразличения в оттенках зеленого (r=0,489; p=0,003) и синего (r=0,416; p=0,014) цветов коррелировали с количеством баллов по двигательной шкале UHDRS. При построении ROC-кривых наибольшую диагностическую ценность для различения контроля и преманифестной стадии БГ показал порог цветоразличения для синего цвета.

Заключение. Полученные данные позволяют говорить о развитии зрительной сенсорной депривации при БГ. Нарушения цветового зрения происходят уже на преманифестной стадии БГ, опережая снижение КЧ, что свидетельствует о раннем поражении парвоцеллюлярного зрительного пути. Установлено, что пороги цветоразличения являются перспективными биомаркерами и могут быть использованы для ранней диагностики нейродегенеративных процессов.

1. McColgan P., Tabrizi S. Huntington’s disease: a clinical review. Eur J Neurol 2018; 25(1): 24–34, https://doi.org/10.1111/ene.13413.
2. Seliverstov Y., Dranitsyna M., Ivashynka A., Kravchenko M., Klyushnikov S., Illarioshkin S. Huntington disease in Russia: an epidemiological challenge? Neurology 2017; 88(Suppl 16): P4.323–P4.323.
3. Fisher E., Hayden M. Multisource ascertainment of Huntington disease in Canada: prevalence and population at risk. Mov Disord 2013; 29(1): 105–114, https://doi.org/10.1002/mds.25717.
4. Morrison P.J., Harding-Lester S., Bradley A. Uptake of Huntington disease predictive testing in a complete population. Clin Genet 2010; 80(3): 281–286, https://doi.org/10.1111/j.1399-0004.2010.01538.x.
5. Evans S., Douglas I., Rawlins M., Wexler N., Tabrizi S., Smeeth L. Prevalence of adult Huntington’s disease in the UK based on diagnoses recorded in general practice records. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013; 84(10): 1156–1160, https://doi.org/10.1136/jnnp-2012-304636.
6. Иванова-Смоленская И.А., Овчинников И.В., Ил­ла­­риошкин С.Н., Маркова Е.Д., Клюшников С.А., Николь­ская Н.Н., Миклина Н.И. Молекулярно-генетическое тести­рование в диагностике спорадических слу­ча­ев хореи Ген­тингтона. Журнал нев­­рологии и психиатрии им. C.C. Кор­сакова 1998; 98(3): 19–22.
7. Reilmann R., Leavitt B., Ross C. Diagnostic criteria for Huntington’s disease based on natural history. Mov Disord 2014; 29(11): 1335–1341, https://doi.org/10.1002/mds.26011.
8. Bates G., Dorsey R., Gusella J., Hayden M., Kay C., Leavitt B., Nance M., Ross C.A., Scahill R.I., Wetzel R., Wild E.J., Tabrizi S.J. Huntington disease. Nat Rev Dis Primers 2015; 1: 15005, https://doi.org/10.1038/nrdp.2015.5.
9. Ross C., Aylward E., Wild E., Langbehn D., Long J., Warner J., Scahill R.I., Leavitt B.R., Stout J.C., Paulsen J.S., Reilmann R., Unschuld P.G., Wexler A., Margolis R.L., Tabrizi S.J. Huntington disease: natural history, biomarkers and prospects for therapeutics. Nat Rev Neurol 2014; 10(4): 204–216, https://doi.org/10.1038/nrneurol.2014.24.
10. Ghosh R., Tabrizi S.J. Clinical features of Huntington’s disease. Adv Exp Med Biol 2018; 1049: 1–28, https://doi.org/10.1007/978-3-319-71779-1_1.
11. van Wijngaarden P., Hadoux X., Alwan M., Keel S., Dirani M. Emerging ocular biomarkers of Alzheimer disease. Clin Experiment Ophthalmol 2016; 45(1): 54–61, https://doi.org/10.1111/ceo.12872.
12. Kersten H., Roxburgh R., Danesh-Meyer H. Ophthalmic manifestations of inherited neurodegenerative disorders. Nat Rev Neurol 2014; 10(6): 349–362, https://doi.org/10.1038/nrneurol.2014.79.
13. Heidary G. Neuro-ophthalmic manifestations of pediatric neurodegenerative disease. J Neuroophthalmol 2017; 37: S4–S13, https://doi.org/10.1097/wno.0000000000000549.
14. Svetozarskiy S.N., Kopishinskaya S.V., Gustov A.V., Radyuk M.A., Antonova V.A., Smetankin I.G. Ophthalmic manifestations of Huntington’s disease. Vestnik oftal’mologii 2015; 131(5): 82–86, https://doi.org/10.17116/oftalma2015131582-86.
15. Kersten H., Danesh-Meyer H., Kilfoyle D., Roxburgh R. Optical coherence tomography findings in Huntington’s disease: a potential biomarker of disease progression. J Neurol 2015; 262(11): 2457–2465, https://doi.org/10.1007/s00415-015-7869-2.
16. Andrade C., Beato J., Monteiro A., Costa A., Penas S., Guimarães J., Reis F., Garrett C. Spectral-domain optical coherence tomography as a potential biomarker in Huntington’s disease. Mov Disord 2016; 31(3): 377–383, https://doi.org/10.1002/mds.26486.
17. Svetozarskiy S.N., Kopishinskaya S.V. Retinal optical coherence tomography in neurodegenerative diseases (review). Sovremennye tehnologii v medicine 2015; 7(1): 116–123, https://doi.org/10.17691/stm2015.7.1.14.
18. Batcha A.H., Greferath U., Jobling A.I., Vessey K.A., Ward M.M., Nithianantharajah J., Hannan A.J., Kalloniatis M., Fletcher E.L. Retinal dysfunction, photoreceptor protein dysregulation and neuronal remodelling in the R6/1 mouse model of Huntington’s disease. Neurobiol Dis 2012; 45(3): 887–896, https://doi.org/10.1016/j.nbd.2011.12.004.
19. O’Donnell B., Wilt M., Hake A., Stout J., Kirkwood S., Foroud T. Visual function in Huntington’s disease patients and presymptomatic gene carriers. Mov Disord 2003; 18(9): 1027–1034, https://doi.org/10.1002/mds.10491.
20. O’Donnell B.F., Blekher T.M., Weaver M., White K.M., Marshall J., Beristain X., Stout J.C., Gray J., Wojcieszek J.M., Foroud T.M. Visual perception in prediagnostic and early stage Huntington’s disease. J Int Neuropsychol Soc 2008; 14(03): 446–453, https://doi.org/10.1017/s1355617708080405.
21. Полевая С.А., Парин С.Б., Стромкова Е.Г. Психо­физическое картирование функциональных состояний че­ловека. В кн.: Экспериментальная психология в России: традиции и перспективы. Под ред. Барабанщикова В.А. М: Изд-во «Институт психологии РАН»; 2010; c. 534–538.
22. Polevaya S., Parin S., Eremin E., Bulanov N., Chernova M., Parina I., Chikov M., Chernigovskaya T. Event-related telemetry (ERT) technology for study of cognitive functions. Int J Psychophysiol 2016; 108; 87–88, https://doi.org/10.1016/j.ijpsycho.2016.07.274.
23. Полевая С.А., Парин С.Б., Еремин Е.В., Була­нов Н.А., Чернова М.А. Разработка технологии событийно-связанной телеметрии для исследования когнитивных функций. В кн.: ХVIII Международная научно-техническая конференция «Нейроинформатика–2016». Часть 1. М: НИЯУ МИФИ; 2016; с. 34–44.
24. Parin S.B., Vetyugov V.V., Bakhchina А.V., Polevaya S.А. The role of the endogenous opioid system in the control of heart rate variability under cognitive loads of various levels. Sovremennye tehnologii v medicine 2014; 6(4): 116–126.
25. Ramamurthy M., Lakshminarayanan V. Human vision and perception. In: Handbook of advanced lighting technology. Springer International Publishing; 2015; p. 1–23, https://doi.org/10.1007/978-3-319-00295-8_46-1.
26. Bach M. The Freiburg Visual Acuity Test-variability unchanged by post-hoc re-analysis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2007; 245(7): 965–971, https://doi.org/10.1007/s00417-006-0474-4.
27. Neargarder S., Stone E., Cronin-Golomb A., Oross S. the impact of acuity on performance of four clinical measures of contrast sensitivity in Alzheimer’s disease. The J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci 2003; 58(1): P54–P62, https://doi.org/10.1093/geronb/58.1.p54.
28. Pentland A. Maximum likelihood estimation: the best PEST. Percept Psychophys 1980; 28(4): 377–379, https://doi.org/10.3758/bf03204398.
29. Takeda S., Tajime K., Taniguchi T. The Takeda Three Colors Combination Test: a screening test for detection of very mild Alzheimer’s disease. The Scientific World Journal 2014; 2014: 907316, https://doi.org/10.1155/2014/907316.
30. Bohnen N.I., Haugen J., Ridder A., Kotagal V., Albin R.L., Frey K.A., Müller M.L.T.M. Color discrimination errors associate with axial motor impairments in Parkinson’s disease. Mov Disord Clin Pract 2017; 4(6): 864–869, https://doi.org/10.1002/mdc3.12527.
31. Pelak V.S., Hills W. Vision in Alzheimer’s disease: a focus on the anterior afferent pathway. Neurodegener Dis Manag 2018; 8(1): 49–67, https://doi.org/10.2217/nmt-2017-0030.
32. Risacher S.L., WuDunn D., Pepin S.M., MaGee T.R., McDonald B.C., Flashman L.A., Wishart H.A., Pixley H.S., Rabin L.A., Paré N., Englert J.J., Schwartz E., Curtain J.R., West J.D., O’Neill D.P., Santulli R.B., Newman R.W., Saykin A.J. Visual contrast sensitivity in Alzheimer’s disease, mild cognitive impairment, and older adults with cognitive complaints. Neurobiol Aging 2013; 34(4): 1133–1144, https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2012.08.007.
33. Polo V., Rodrigo M.J., Garcia-Martin E., Otin S., Larrosa J.M., Fuertes M.I., Bambo M.P., Pablo L.E., Satue M. Visual dysfunction and its correlation with retinal changes in patients with Alzheimer’s disease. Eye 2017; 31(7): 1034–1041, https://doi.org/10.1038/eye.2017.23.
34. Nolan J.M., Loskutova E., Howard A.N., Moran R., Mulcahy R., Stack J., Bolger M., Dennison J., Akuffo K.O., Owens N., Thurnham D.I., Beatty S. Macular pigment, visual function, and macular disease among subjects with Alzheimer’s disease: an exploratory study. J Alzheimers Dis 2014; 42(4): 1191–1202, https://doi.org/10.3233/jad-140507.
35. Ridder A., Müller M., Kotagal V., Frey K., Albin R., Bohnen N. Impaired contrast sensitivity is associated with more severe cognitive impairment in Parkinson disease. Parkinsonism Relat Disord 2017; 34: 15–19, https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2016.10.006.
36. Ming W., Palidis D.J., Spering M., McKeown M.J. Visual contrast sensitivity in early-stage Parkinson’s disease. Invest Ophthalmol Vis Sci 2016; 57(13): 5696–5704, https://doi.org/10.1167/iovs.16-20025.
37. Artal P., Navarro R. Monochromatic modulation transfer function of the human eye for different pupil diameters: an analytical expression. J Opt Soc Am A Opt Image Sci Vis 1994; 11(1): 246, https://doi.org/10.1364/josaa.11.000246.
38. Clifford C.W.G. Visual perception: knowing what to expect. Curr Biol 2012; 22(7): R223–R225, https://doi.org/10.1016/j.cub.2012.02.019.
39. Massey T.H., Jones L. The central role of DNA damage and repair in CAG repeat diseases. Dis Model Mech 2018; 11(1): dmm031930, https://doi.org/10.1242/dmm.031930.
40. Копишинская С.В., Антонова В.А., Густов А.В. Бо­лезнь Гентингтона. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова 2014; 114(1): 74–79.
41. La Morgia C., Di Vito L., Carelli V., Carbonelli M. Patterns of retinal ganglion cell damage in neurodegenerative disorders: parvocellular vs magnocellular degeneration in optical coherence tomography studies. Front Neurol 2017; 8: 710, https://doi.org/10.3389/fneur.2017.00710.
42. Baake V., Reijntjes R., Dumas E., Thompson J., Roos R. Cognitive decline in Huntington’s disease expansion gene carriers. Cortex 2017; 95: 51–62, https://doi.org/10.1016/j.cortex.2017.07.017.
43. Fedotchev А.I., Parin S.B., Polevaya S.A., Velikova S.D. Brain-computer interface and neurofeedback technologies: current state, problems and clinical prospects (review). Sovremennye tehnologii v medicine 2017; 9(1): 175–184, https://doi.org/10.17691/stm2017.9.1.22.
44. Petukhov A., Polevaya S. Modeling of communicative individual interactions through the theory of information images. Current Psychology 2016; 36(3): 428–433, https://doi.org/10.1007/s12144-016-9431-5.

Svetozarskiy S.N. Contrast Sensitivity and Color Vision as Biomarkers of the Preclinical Stage of Neurodegeneration in Huntington’s Disease. Sovremennye tehnologii v medicine 2019; 11(2): 77, https://doi.org/10.17691/stm2019.11.2.11