Интратекальная баклофеновая терапия в России: результаты годового применения национального регистра

Введение

Спастичность как один из компонентов синдрома поражения верхних нейронов характеризуется зависимым от скорости распространения изменением мышечного тонуса и повторяющимися непроизвольными сокращениями скелетных мышц (спазмами) [1]. Мышечная ригидность затрудняет движения пациента, непроизвольные подергивания конечностей и всего тела влияют на его сон, мобильность и способность к самообслуживанию. Инвалидизирующий высокий тонус мышц наблюдается у 40–68% пациентов, перенесших позвоночно-спинномозговую травму [1], и у 65–84% пациентов с рассеянным склерозом [1]. Тяжелая мышечная спастичность встречается у 20–25% постинсультных больных [2–6], частота развития грубой мышечной спастичности после тяжелой черепно-мозговой травмы достигает 85% [7–10]. Особую актуальность гипертонус мышц приобретает у детей. Спастические парезы развиваются у 65–98% детей с ДЦП [11–13]. Менее изучена встречаемость патологически измененного тонуса мышц у пациентов, перенесших миелит, спинальный инсульт и миелоишемию.

Традиционное лечение спастичности предполагает использование методов лечебной гимнастики, массажа, рефлексотерапии, физиотерапии, введение ботулинистического токсина в двигательные точки спастически сокращенных мышц. Особенно эффективна ботулинотерапия при эквино-варусной деформации стопы, вызванной спастичностью задней группы мышц голени, или при высоком тонусе мышц-сгибателей запястья и пальцев, т.е. при локализованной, фокальной спастичности [2, 14, 15]. Хирургические операции для уменьшения спастичности возможны на четырех уровнях — на головном мозге (электрокоагуляция бледного шара, вентролатерального ядра таламуса или мозжечка), спинном мозге (селективная задняя ризотомия), периферических нервах (рассечение периферических нервов) и мышцах или их сухожилиях.

До 80-х гг. XX в. основным способом лечения тяжелых спастических синдромов являлись деструктивные нейрохирургические вмешательства — задняя селективная ризотомия и DREZ-томия. Их эффект был основан на разрушении цепи стретч-рефлекса, за счет чего происходило рефлекторное снижение спастичности. Несмотря на высокую эффективность, эти вмешательства имеют один существенный недостаток: в ряде случаев после операции у больных возможно развитие неконтролируемой мышечной слабости, что нарушает локомоторные функции у категории пациентов, использующих мышечный тонус для ходьбы.

Баклофен стал наиболее широко применяемым препаратом для лечения спастичности с момента его введения в практику в 1971 г. [16]. Однако при приеме внутрь он плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому для получения терапевтического эффекта необходимо достижение удовлетворительного уровня препарата в цереброспинальной жидкости и, следовательно, нужна высокая концентрация его в крови. Прием пероральных миорелаксантов требует высоких терапевтических дозировок, что неизбежно приводит к развитию побочных эффектов [8, 9]. О первом интратекальном введении баклофена было сообщено в 1984 г., причем терапевтическая концентрация препарата в цереброспинальной жидкости была достигнута при дозе в 400–1000 раз меньшей, чем после приема внутрь. С этого времени интратекальное введение баклофена — intrathecal baclofen (ITB) therapy — с использованием имплантируемых пациентам резервуаров (помп) является эффективным методом лечения нефокальных спастических синдромов: с 1993 г. — ДЦП; с 2000 г. — гиперкинезов и вторичной дистонии различной этиологии, нарушающих качество жизни пациента, а также резистентных к традиционному хирургическому и медикаментозному лечению [1, 3, 5, 17, 18]. С 2010 г. интратекальную баклофеновую терапию используют в России (первую имплантацию баклофеновой помпы в нашей стране провели в 2000 г.).

В США на 2016 г. было зарегистрировано 649 тыс. пациентов со спастичностью, обусловленной ДЦП, и 268 тыс. — обусловленной рассеянным склерозом, причем медикаментозно-резистентные формы выявлены в 50 и 38% случаев соответственно; у 172 тыс. обследованных спастичность развилась вследствие позвоночно-спинномозговой травмы и у 1,5 млн. — после церебрального инсульта. У 83 тыс. спинальных и 438 тыс. постинсультных пациентов повышенный инвалидизирующий тонус мышц был резистентен к медикаментозной терапии, кинезотерапии и физиотерапевтическому лечению [19, 20]. За 30 лет существования интратекальной баклофеновой терапии в мире установлено более 280 тыс. помп.

В России в настоящее время есть данные о более чем 100 тыс. пациентах с мышечной спастичностью, обусловленной травматическим повреждением спинного мозга, причем у трети тонус мышц резистентен к традиционной терапии [21, 22].

Ежегодно в стране диагностируют свыше 400 000 инсультов, при этом основным постинсультным дефектом, инвалидизирующим больных, является спастический гемипарез (до 80% случаев). Достоверных данных по медикаментозно-резистентной спастичности, нарушающей качество жизни пациентов с демиелинизирующими заболеваниями, ДЦП, церебральной патологией, в России нет. Однако с учетом огромной популяции таких пациентов можно утверждать, что реальная потребность в интратекальной баклофеновой терапии в стране гораздо выше, чем число имплантируемых баклофеновых помп: за 7 лет применения метода в России, по нашим данным, — немногим более 500 устройств.

Для развития интратекальной баклофеновой терапии в России в рамках оказания качественной высокотехнологичной медицинской помощи необходимы разработка системы адекватного отбора пациентов, четкого соблюдения показаний к применению метода, корректного подбора суточной дозы и режима введения, грамотного многолетнего наблюдения и образования пациентов после имплантации помпы, а также наличие достоверной информации о применении ITB-терапии у российских пациентов в соответствии с принятыми показаниями, о ее эффективности и безопасности [1, 23].

Был разработан и в январе 2019 г. начал действовать «Проспективный регистр лечения спастических состояний с помощью интратекальной баклофеновой терапии в Российской Федерации». Задачи Регистра: получение данных из российских центров, применяющих интратекальную баклофеновую терапию у пациентов со спастическими состояниями; их систематизация, анализ, оценка исходов лечения и нежелательных явлений с последующими практическими рекомендациями [24].

Целью настоящей публикации стало осмысление первых результатов применения Регистра в России.

Материалы и методы

При изучении состояния интратекальной баклофеновой терапии в стране по данным Регистра мы оценивали следующие показатели:

предшествующая медикаментозная терапия миорелаксантами у имплантированных пациентов;

показания, по которым была проведена имплантация помпы, в том числе соответствие проводимой терапии принятым показаниям;

сроки перезаправок, частота визитов на перепрограммирование помпы;

параметры программирования помпы.

Для оценки эффективности ITB-терапии были использованы шкалы:

мышечной спастичности (по шкале Ашфорта);

частоты мышечных спазмов (по одноименной шкале);

выраженности обусловленного спастичностью болевого синдрома (по шкале ВАШ);

нарушения жизнедеятельности (по модифицированной шкале Рэнкин);

качества жизни больного (по индексу Карновского).

Для оценки безопасности терапии систематизированы нежелательные явления, обусловленные фармакокинетикой и фармакодинамикой лекарственного препарата баклофен и связанные с процедурой и/или устройством. Эти данные позволяли выявить причины и частоту встречаемости осложнений баклофеновой терапии.

В России пациентов с ITB-терапией наблюдают в 26 центрах, в том числе в семи — детей. В Регистр включены все пациенты (взрослые и дети) с имплантированной помпой для интратекального введения баклофена вне зависимости от давности применения терапии (на этапе имплантации помпы, реимплантации ее после окончания срока службы, перезаправки и/или перепрограммирования устройства) и различия показаний, которые отвечали критериям включения.

Соблюдали следующие критерии включения пациентов в Регистр:

1) подписанное информированное согласие на участие в Регистре (для детей требовалось два согласия: от ребенка и от родителей/законных представителей);

2) наличие имплантированной помпы для интратекального введения баклофена.

Критерием невключения пациентов в Регистр служил отказ от подписания информированного согласия.

Критерии исключения пациентов из Регистра:

1) добровольный отказ пациента от дальнейшего участия в Регистре;

2) необходимость эксплантации помпы;

3) смерть.

Для внесения пациентов в регистр были разработаны протокол «Проспективного регистра лечения спастических состояний с помощью интратекальной баклофеновой терапии в Российской Федерации» для описания содержания каждого визита с инструментами оценки и автоматизированная информационная система, доступная на специализированном интернет-ресурсе с персонального места сотрудника каждого исследовательского центра. Составлена электронная индивидуальная регистрационная карта пациента, заполнение которой во время каждого визита (при включении, наблюдении, заключительном) позволило иметь информацию по демографическим (визит включения) и клинико-лабораторным данным; эффективности лечения (шкалы оценки спастичности, боли, качества жизни и жизнедеятельности); параметрам работы помпы и нежелательным явлениям.

Результаты

За 2019 г. в Регистр было включено 160 человек из 18 центров, что составило 35,5% всех пациентов, получающих ITB-терапию в РФ. В семи центрах (Москва, Новокузнецк, С.-Петербург, Н. Новгород, Уфа, Казань, остров Русский) зарегистрировано 89% всех пациентов. В трех центрах наблюдали по два и в трех — по одному пациенту (областные и краевые больницы, пациенты которых были имплантированы в центральных клиниках страны). Из всех обследованных 70,1% составляют мужчины/мальчики, 29,9% — женщины/девочки, 32% — дети. Средний возраст пациентов на момент включения в регистр — 31,5 года.

Медиана сроков приема миорелаксантов до имплантации помпы составила 57,5 [37,7; 96,0] мес. Минимальный срок приема баклофена до начала интратекальной инфузии — 3 мес. Среди побочных явлений перорального приема миорелаксантов чаще всего (в 92,9% всех побочных случаев) диагностировали головокружение — в 25,9%, запоры — в 18,8%, нарушение сна — в 17,6%, слабость мышц — в 16,5% и артериальную гипотонию — в 14,1%.

Причинами спастичности явились:

последствия позвоночно-спинномозговой травмы — 29,3%;

ДЦП — 38,4%;

последствия миелита и других воспалительных заболеваний спинного мозга — 5,5%;

последствия нарушения спинального кровообращения — 4,9%;

рассеянный склероз — 9,1%;

последствия черепно-мозговой травмы — 4,9%;

иные — 7,9%.

Среди пациентов с ITB-терапией преобладали больные со спастическим тетрапарезом — 62,6%, у 31,6% диагностирован спастический парапарез, у 4,5% — гемипарез и у 1,3% — трипарез.

На момент включения в Регистр максимально высокий тонус мышц нижних конечностей (5 баллов) диагностирован у 6,6% обследованных, среди пациентов с ДЦП было 8,6% таких больных, среди перенесших спинальную травму — 5,5%. Высокий тонус (4 балла) выявлен у 20% обследованных: у 20,7% пациентов с ДЦП и 62% больных, перенесших тяжелую черепно-мозговую травму.

Тонус мышц нижних конечностей — 3 балла на момент включения — диагностирован у 30,4% обследованных, причем среди пациентов с позвоночно-спинномозговой травмой таких выявлено 25%, с ДЦП — 31,6%, с рассеянным склерозом — 45,5%.

Повышение тонуса мышц верхних конечностей выявлено у 59% обследованных, максимально — у пациентов, перенесших тяжелую черепно-мозговую травму (4 [3; 5] балла). Максимальные значения тонуса (5 баллов) в руках выявлены у 6% больных, 4 балла — у 15%. Чаще тонус не превышал 3 балла — у 38% обследованных, тонус в 2 балла выявлен у 28%, а в 1 балл — у 13% больных.

Мышечные спазмы регистрировали у 43,8% пациентов, у 2/3 из которых причиной таких спазмов являлись травма спинного мозга и ДЦП.

Болевой синдром различной выраженности на фоне мышечной спастичности диагностирован у 25% обследованных; на боль жаловались только взрослые пациенты за исключением одного ребенка. В 76% случаев боль отмечали мужчины. Среди пациентов с болевым синдромом преобладали лица с суточной дозой баклофена до 130 мкг (70% больных), у 30% доза препарата в сутки составляла от 150 до 290 мкг. Боль не испытывали пациенты с суточной дозой препарата от 300 мкг. Все пациенты, перенесшие нарушения спинального кровообращения, испытывали боль 30 [25; 35] мм по шкале ВАШ с максимальной выраженностью до 90 мм.

Большинство пациентов с ITB-терапией имели грубое нарушение жизнедеятельности, о чем свидетельствовали максимальные баллы по модифицированной шкале Рэнкин (5 и 4) — у 17,6% и 61,5% больных соответственно, причем максимально самообслуживание и мобильность были нарушены у пациентов, перенесших позвоночно-спинномозговую травму, и у больных ДЦП. Нарушения качества жизни в 3 балла отмечены у 15,7% человек, в 2 балла — у 4,5%, в 1 балл — у 1,3%.

Оценка качества жизни (шкала Карновского) показала, что 6,7% пациентов, получавших ITB-терапию, не нуждались в специальном уходе (индекс 80–100); ограничение нормальной активности при сохранении полной независимости больного (50–70 баллов) показали 52,5% обследованных; невозможность самостоятельного обслуживания при необходимости ухода или госпитализации (40 и ниже баллов) выявлена у 40,8% пациентов. Лучшие показатели качества жизни получены у пациентов с рассеянным склерозом (60 [60; 70]) и последствиями нарушения спинального крово­обращения (70 [45; 70]).

Медиана сроков имплантации помп на момент включения в Регистр составила 37,7 [16; 55] мес.

Анализ выявил, что самой популярной при имплантации помпы оказалась концентрация баклофена 500 мкг в 1 мл — 70,1% пациентов, такой она и оставалась у большинства из них на весь период наблюдения; максимальная концентрация препарата (2000 мкг/мл) встречалась у 17,6% обследованных. У остальных больных концентрация распределилась следующим образом: 250 мкг/мл — у 1,3%; 750 — у 0,9%; 1000 — у 6,5%; 1250 — у 1,1%; 1500 — у 2,5% человек.

Режим введения препарата с одинаковой скоростью и, соответственно, неизменной дозой в течение суток (simple continues) преобладал у 95,4% пациентов. Лишь 4,6% обследованных использовали режим flex, позволяющий в течение дня менять скорость подачи препарата в зависимости от требуемого мышечного тонуса, причем убедительной разницы в режиме введения препарата у пациентов разного возраста и поставленного диагноза не выявлено.

Суточная доза интратекального баклофена при последствиях спинальной травмы, перенесенного миелита и нарушения спинального кровообращения была одинаковой и составляла 100 мкг/сут при максимальном значении 770 мкг/сут у пациента с последствиями позвоночно-спинномозговой травмы и 1450 мкг/сут у пациента с болезнью Штрюмпеля. В минимальной суточной дозе баклофена 70 [52,5; 75,0] мкг нуждались пациенты с рассеянным склерозом. При мышечной спастичности, обусловленной черепно-мозговой травмой, суточная доза баклофена составляла 140 [100; 250] мкг при максимальной — в 420 мкг. Самая значительная суточная доза интратекального препарата требовалась пациентам с ДЦП: 151,5 [80; 240] мкг при максимальном значении в 450 мкг.

Серьезные нежелательные явления, три четверти которых отнесены к тяжелым, диагностированы у 6,2% участников Регистра, причем у одного пациента трижды. Среди нежелательных явлений, связанных с процедурой или устройством, отмечали проблемы с катетером: нарушение проходимости, обрыв, нарушение его соединения с помпой — 25% всех явлений; инфицирование насосного кармана/пролежень помпы — 33,3%; ликворея, сопровождающаяся рецидивирующей подкожной кистой, — 8,3%; передозировка препарата с клиникой диплопии, головокружения, падения артериального давления до обморочного состояния — 16,6% всех явлений. Отказ в работе помпы составил 16,8%.

Заключение

Год эксплуатации «Проспективного регистра лечения спастических состояний с помощью интратекальной баклофеновой терапии в Российской Федерации» позволил дать предварительную оценку состояния ITВ-терапии в России.

Регистр предоставил возможность выявить основные группы показаний, по которым проводят имплантацию помпы в РФ, лидирующее место среди которых занимают последствия позвоночно-спинномозговой травмы (29,4% всех имплантаций) и детский церебральный паралич (38,4%), что подтверждает соответствие причин проведения терапии общемировым тенденциям.

Пациенты с интратекальной баклофеновой терапией имели выраженные нарушения жизнедеятельности и качества жизни, причем у 62% имплантированных больных был грубый спастический тетрапарез. Регистрация ограничивающих жизнедеятельность и сопровождающихся болевым синдромом мышечных спазмов, выявленная у 43,8% пациентов, показывает необходимость их диагностики и терапии, что не является пока рутинной практикой.

Регистр показал, что медиана сроков проведения предшествующей медикаментозной терапии миорелаксантами у имплантированных пациентов составила около 5 лет. Это может свидетельствовать как о достаточной эффективности перорального приема препарата, так и о длительном пути пациента к интратекальному способу введения.

Исследование выявило наиболее популярные концентрации баклофена в помпе и режимы введения, свидетельствуя о том, что большинство специалистов предпочитают использовать рутинный режим подачи препарата, что, по-видимому, может быть связано с невозможностью/нежеланием назначения частых повторных визитов.

Небольшая частота серьезных нежелательных явлений, выявленных за год работы Регистра, свидетельствует о высоком уровне отечественной функциональной нейрохирургии и, тем не менее, требует дальнейшего исследования по уточнению критериев отбора пациентов с целью уменьшения риска, например, таких актуальных осложнений, как пролежень помпы у спинальных больных.

Более длительного наблюдения требует решение проблемы подбора суточной дозы препарата у пациентов различных нозологических групп, а также проблемы долгосрочной эффективности интратекальной терапии.

Финансирование исследования и конфликт интересов. Исследование не финансировалось какими-либо источниками, и конфликты интересов, связанные с данным исследованием, отсутствуют.