Прогностическая модель типичных осложнений имплантации транскатетерных аортальных биопротезов

Е.А. Овчаренко, К.Ю. Клышников, В.И. Ганюков, А.А. Шилов, И.Е. Верещагин, И.Н. Сизова, Р.С. Тарасов, Л.С. Барбараш

Ключевые слова: транскатетерное протезирование аортального клапана; нарушение проводимости сердца; парапротезная регургитация; дискриминантный анализ.

Цель исследования — разработка прогностической модели оценки риска возникновения нарушения проводимости сердца и парапротезной регургитации в постоперационном периоде TAVR-процедуры методом статистического дискриминантного анализа.

Материалы и методы. Основой для прогностических моделей стал анализ изменения гемодинамических и функциональных показателей, оцененных методом эхоКГ в до- и послеоперационном периодах. Использованы клинические данные 10 пациентов с имплантацией протезов CoreValve^ТМ (Medtronic Inc., США) доступом через общую бедренную артерию.

Результаты. Выявлена статистически значимая положительная динамика со стороны показателей, оценивающих выраженность гипертрофии миокарда левого желудочка (уменьшение степени гипертрофии левого желудочка в сравнении с исходными значениями); объемные же показатели, напротив, не продемонстрировали значимых изменений, что связано с исходным концентрическим типом гипертрофии левого желудочка. Дискриминантный анализ позволил определить основные дооперационные морфофункциональные показатели, ассоциированные с двумя наиболее распространенными осложнениями процедуры — блокадой левой ножки пучка Гиса и парапротезной регургитацией. Значительный вклад в развитие данных осложнений вносят толщина задней стенки левого желудочка, толщина межжелудочковой перегородки, размер левого предсердия, масса миокарда.

Заключение. Полученные по результатам анализа весовые коэффициенты прогностической модели позволяют оценить риск описанных послеоперационных осложнений, однако присутствие ложноположительных результатов требует дальнейшего уточнения коэффициентов линейного уравнения.

Введение

Транскатетерное протезирование аортального клапана (transcatheter aortic valve replacement, TAVR) становится «золотым стандартом» лечения пациентов с симптоматическим тяжелым аортальным стенозом, которым отказано в проведении открытого протезирования аортального клапана (SAVR) [1]. В последнее десятилетие выполнена серия рандомизированных клинических исследований, сравнивающих TAVR и SAVR, которые не только показали эквивалентность смертности и частоты инсультов между этими видами хирургического лечения, но и продемонстрировали значительное снижение частоты основных осложнений, связанных с TAVR [2, 3]. Данный прогресс можно объяснить повышением опыта интервенционных кардиологов, оптимизацией дизайна самих транскатетерных клапанов и их систем доставки, более частым использованием трехмерной (3D) визуализации, включая мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ) на этапе планирования процедуры. Все это приводит к расширению показаний для применения технологии TAVR в группе пациентов среднего и низкого хирургического риска [4] и у больных с двухстворчатым клапаном [5, 6]. Тем не менее, несмотря на бурное развитие технологии, типичные для данной процедуры осложнения остаются: прежде всего к ним относят нарушения проводимости сердца и парапротезную регургитацию [7]. Разработка комплексного подхода к предоперационному планированию TAVR-вмешательства с позиции оценки морфофункционального статуса пациента может стать ценным инструментом для снижения частоты развития основных осложнений, что в свою очередь требует исследования динамики целого ряда анатомических и гемодинамических показателей.

Материалы и методы

Клинические данные. Одноцентровое ретроспективное исследование с набором пациентов проводили в период с августа 2014 г. по ноябрь 2018 г. на базе НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний (Кемерово). Был выполнен анализ клинических показателей, полученных в ходе проведения 10 TAVR-процедур с применением биопротеза CoreValve^ТМ (Medtronic Inc., США) пациентам с аортальным стенозом без гемодинамически значимой регургитации. Для имплантации применяли трансфеморальный доступ. В работе использованы также данные, полученные с помощью трансторакального эхокардиографического исследования (эхоКГ) до и после вмешательства TAVR на ультразвуковом диагностическом сканере Vivid 7 Dimension (General Electric, США) с применением секторного фазированного датчика M4S-RS (частота — 1,5–3,6 МГц). В исследовании использовали следующие показатели: конечно-диастолический размер (КДР), конечно-систолический размер (КСР), фракция выброса (ФВ), конечно-диастолический объем (КДО), конечно-систолический объем (КСО), размер левого предсердия (ЛП), размер правого желудочка (ПЖ), толщина межжелудочковой перегородки (МЖП), толщина задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ), диаметр восходящей части аорты (Авосх), ударный объем (УО), масса миокарда (ММ), максимальный транспротезный градиент (Pmax). Анализировали обезличенные данные медицинских карт пациентов, содержащие информацию о диагнозе, клинико-демографических показателях, стратификации хирургического риска по шкале EuroSCORE II и т.д. Исследование проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией (2013) и одобрено Этическим комитетом Научно-исследовательского института комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний. От каждого пациента получено информированное согласие.

Прогностическая модель. Для построения прогностической модели, основанной на анализе изменения гемодинамических и функциональных показателей по результатам транскатетерной имплантации аортального клапана сердца, оцененных методом эхоКГ, проводили дискриминантный анализ с пошаговым включением количественных переменных. Учитывая прогностический характер дискриминантного анализа, в качестве входных использовали дооперационные данные эхоКГ. В качестве группирующей переменной выступали две «мягкие» конечные точки — наличие блокады левой ножки пучка Гиса (ЛНПГ) и наличие парапротезной регургитации после вмешательства. Качество анализа оценивали по уровню значимости p<0,05, квадрату расстояния Махаланобиса между двумя группами, а также с помощью повторной классификации имеющейся выборки полученным линейным уравнением дискриминирующей функции — верификацией с определением числа ошибок. Степень дискриминирующей способности каждого исследованного параметра оценивали по показателю λ Уилкса — по сути, аналогу частной корреляции.

Кроме того, определяли весовые коэффициенты линейной канонической дискриминирующей функции следующего вида:

y=∑^N_i₌₁a₁·x₁+a₂·x₂+…+a_i·x_i+C,

где a_i — весовой коэффициент i-го параметра, x_i — значение i-го параметра, С — константа.

Статистический анализ. Полученные количественные данные анализировали статистическими методами в программе Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США). Характер распределения в выборках оценивали при помощи критерия Шапиро–Уилка. Установлено, что для большинства показателей распределение отлично от нормального (р<0,01), в связи с чем вся описательная статистика представлена как медиана, 25-й и 75-й процентили, максимум и минимум. Для попарного сравнения результатов до и после вмешательства, с учетом того, что выборки являются зависимыми, использовали W-критерий Вилкоксона, при этом достоверными считали различия при уровне значимости р<0,05.

Результаты

Общая характеристика пациентов до проведения TAVR-процедуры представлена в табл. 1. Все включенные в исследование случаи процедур имели успешный исход без госпитальной летальности и необходимости повторного протезирования клапана аорты (табл. 2).

Таблица 1. Исходная клинико-демографическая характеристика пациентов

Таблица 2. Интра- и постоперационная характеристика проведенных вмешательств

Статистическая обработка. Проведенный анализ продемонстрировал статистически значимые различия (p<0,05) ряда морфофункциональных показателей до и после вмешательства, характеризующих ремоделирование сердца и прежде всего связанных с изменением объема миокарда левого желудочка: относительной толщины стенок ЛЖ (ОТС), толщины МЖП, толщины ЗСЛЖ, ММ, УО, а также Pmax и Авосх (табл. 3). Наличие статистической достоверности данных изменений свидетельствует в пользу положительной динамики ремоделирования миокарда — снижения массы и толщины стенок, т.е. снижения гипертрофии ЛЖ.

Таблица 3. Динамика показателей ремоделирования сердца по результатам эхоКГ

Дискриминантный анализ. Дискриминантный анализ риска развития блокады ЛНПГ и парапротезной регургитации в результате TAVR-процедуры продемонстрировал схожее влияние исследованных эхоКГ-показателей на риск возникновения обоих послеоперационных осложнений. В ходе проведения анализа были определены основные показатели, вносящие наибольший вклад в прогноз возникновения данных осложнений (табл. 4). В этой таблице параметры расположены в порядке убывания их вклада в прогностическую функцию, они убедительно свидетельствуют, что в проведенном исследовании основными показателями являются анатомические характеристики ЛЖ — МЖП, ЗСЛЖ, ЛП, а также единственная функциональная характеристика — УО. Типоразмер транскатетерного протеза, ММ, а также хирургический риск по шкале EuroSCORE II, напротив, обладают самым низким вкладом в прогноз, однако статистически значимым. Оставшиеся показатели эхоКГ и исходной клинико-демографической характеристики пациентов такой достоверностью прогнозирования не обладали.

Таблица 4. Ключевые дискриминирующие параметры для двух осложнений вмешательства

На основании данного отбора были получены весовые коэффициенты линейной дискриминирующей функции (табл. 5). Данные коэффициенты представляют собой элементы а₁, а₂, а₃, а₄, а₅ и а₆ канонического уравнения дискриминирующей функции. Для вычисления риска возникновения блокады ЛНПГ или парапротезной регургитации в постоперационном периоде необходимо подставить в указанное уравнение весовые коэффициенты а₁–а₆, умноженные попарно на значение параметра, которые будут измерены на дооперационном эхоКГ, исходя из табл. 5. В случае, если значение полученной итоговой суммы составит меньше нуля, можно прогнозировать возникновение осложнения, а при положительной сумме — отсутствие блокады или регургитации.

Таблица 5. Коэффициенты линейной дискриминирующей функции

Обсуждение

Статистический анализ. Попарное статистическое сравнение показало значимые различия показателей, характеризующих состояние миокарда ЛЖ до и после процедуры TAVR: размеры МЖП, ЗСЛЖ, ММ, в то время как почти все объемные показатели работы ЛЖ (КДО, КСО, ФВ и т.д.) достоверно не изменились после вмешательства. Причина подобного эффекта лежит в характере исходного состояния аортального порока — стеноза без гемодинамически значимой регургитации. Такой тип патологии приводит к развитию компенсаторной концентрической гипертрофии, ассоциированной прежде всего с утолщением стенки миокарда без значительных изменений объемов полостей. Показатель ОТС подтверждает именно концентрическую модель — в настоящем исследовании медиана данного коэффициента составила 0,44 при пороговом значении 0,42, что свидетельствует о существенном повышении толщины стенок ЛЖ относительно его полости. После устранения с помощью TAVR причины нарушения гемодинамики — стеноза клапана с высоким пиковым градиентом — происходящее ремоделирование уменьшает массу миокарда, в то время как размеры полостей значительно не изменяются, так как исходно имели околонормальные значения (норма — 60–130 мм). Примечательно, что такой эффект будет присутствовать лишь при одновременном соблюдении двух условий: 1) исходного стеноза аортального клапана без регургитации и 2) состояния компенсации порока. Условие 1 связано с особенностями концентрической гипертрофии — изменением массы, но не объема ЛЖ; условие 2 — с особенностями стадии компенсации стеноза — значительные увеличения объемов ЛЖ (развитие эксцентрической гипертрофии) возможны только после «срыва» компенсации. В настоящем исследовании у всей выборки пациентов присутствовали оба условия, что и привело к такому распределению статистической значимости ремоделирования ЛЖ (см. табл. 3).

Данный результат хорошо согласуется с аналогичными работами других авторов. Так, широкий спектр параметров эхокардиографии до и после TAVR, исследованный в работе V. Stangl и соавт. [9], показал статистически значимые различия у параметров размеров миокарда — МЖП, ЗСЛЖ, ММ — и отсутствие таковых у объемных показателей (функциональных характеристик) — ФВ (только для мужчин) и КДР. В работе В. Rymuza с соавт. [10] для группы с ОТС, равной 0,6±0,1 см, параметры КДР, КДО, ФВ не различались в исходном и постоперационном периодах (12 мес) по тем же причинам — вследствие исходного наличия одновременно концентрической и компенсированной гипертрофии.

Дискриминантный анализ. Проведенный дискриминантный анализ демонстрирует значительный вклад анатомических показателей в риск возникновения обоих осложнений — блокады ЛНПГ и регургитации, что, по-видимому, требует более тщательного анализа механизмов их развития. В текущей практике предоперационного планирования рекомендована (2017 ESC/EACTS Guidelines) оценка методом МСКТ анатомии и размеров корня аорты, формы и размера кольца клапана, его расстояния до устья коронарных артерий, распределения кальцификатов и числа створок аортального клапана [1]. Кроме того, согласно данной рекомендации, эхоКГ по сравнению с МСКТ является менее предпочтительным методом, поскольку это высоко зависимый от оператора и качества изображения инструмент для мониторинга процедуры и оценки результатов. Однако настоящее исследование показало, что важной прогностической ценностью обладают и результаты эхоКГ, характеризующие прежде всего анатомию левых отделов сердца (ЗСЛЖ, МЖП, ЛП).

Примечательно, что вклад в прогноз возникновения осложнений помимо анатомических характеристик внес и типоразмер протеза для TAVR. Механизм блокады ЛНПГ обусловлен чрезмерным давлением, оказываемым опорным каркасом самораскрывающегося протеза на зону проводящих путей, проходящих вблизи фиброзного кольца клапана аорты [11]. Стоит отметить, что в настоящем исследовании выявлен важный вклад типоразмера протеза в риск возникновения обоих осложнений, что обусловливает более тщательный его выбор для имплантации, а также выбор модификации конструкции новой версии клапана — Evolut R^ТМ (Medtronic Inc., США) [12].

Для случая парапротезной регургитации механизм формирования связан с выраженным кальцинозом створок и невозможностью расправления протеза, т.е. плотного прилегания клапана по периметру [13]. Предположительно, что в данном случае, напротив, малые типоразмеры создают меньшее усилие, не позволяющее значимо сместить кальциевые конгломераты к периферии. Тем не менее вклад данного показателя в итоговую прогностическую модель, несмотря на свою достоверность, достаточно слаб (см. табл. 4) и должен быть интерпретирован с осторожностью.

В целом полученные коэффициенты линейной функции (см. табл. 5) демонстрируют высокий прогностический уровень определения риска возникновения блокады ЛНПГ и регургитации в результате TAVR. Однако установлено, что для первого случая существует 10% риск ошибки, который, согласно результатам статистической обработки (классификационной матрице), является ложноположительным. Наличие ошибки, с одной стороны, можно считать некритическим, так как для данного вида вмешательств ложноположительный результат можно трактовать как дополнительную «страховку»: модель прогнозирует риск развития осложнения, хотя на практике его может не возникнуть. Однако само по себе наличие ошибки классификации является негативным фактором, что не позволяет однозначно рекомендовать данный алгоритм для принятия решений на предоперационном этапе. Дополнительно стоит отметить, что в настоящем исследовании выборка была ограниченной и обладала высокой однородностью по своим характеристикам (демографическим, функциональным, коморбидности), поэтому полученные коэффициенты линейной функции характеризуются некоторой «идеализированностью» и могут демонстрировать худшие чувствительность/специфичность для более разнородных групп.

Заключение

Продемонстрировано наличие статистически значимых изменений морфофункциональных характеристик левого желудочка в результате проведения процедуры TAVR, выраженных в показателях ремоделирования, прежде всего изменений толщины и массы миокарда. Полученная линейная дискриминирующая функция позволяет получить прогностическую оценку риска возникновения двух ключевых осложнений процедуры — блокады левой ножки пучка Гиса и парапротезной регургитации (p<0,01) — на основании параметров анатомии сердца, однако данную оценку стоит воспринимать с осторожностью, так как на текущем уровне она обладает 10% ошибкой для первого из приведенных осложнений.

Финансирование исследования. Работа выполнена за счет гранта Российского научного фонда (проект №18-75-10061) по теме «Исследование и реализация концепции роботизированного малоинвазивного протезирования клапана аорты».

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

Baumgartner H., Falk V., Bax J.J., De Bonis M., Hamm C., Holm P.J., Iung B., Lancellotti P., Lansac E., Rodriguez Muñoz D., Rosenhek R., Sjögren J., Tornos Mas P., Vahanian A., Walther T., Wendler O., Windecker S., Zamorano J.L.; ESC Scientific Document Group. 2017 ESC/EACTS guidelines for the management of valvular heart disease. Eur Heart J 2017; 38(36): 2739–2791, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx391.
Leon M.B., Smith C.R., Mack M.J., Makkar R.R., Svensson L.G., Kodali S.K., Thourani V.H., Tuzcu E.M., Miller D.C., Herrmann H.C., Doshi D., Cohen D.J., Pichard A.D., Kapadia S., Dewey T., Babaliaros V., Szeto W.Y., Williams M.R., Kereiakes D., Zajarias A., Greason K.L., Whisenant B.K., Hodson R.W., Moses J.W., Trento A., Brown D.L., Fearon W.F., Pibarot P., Hahn R.T., Jaber W.A., Anderson W.N., Alu M.C., Webb J.G.; PARTNER 2 Investigators. Transcatheter or surgical aortic-valve replacement in intermediate-risk patients. N Engl J Med 2016; 374(17): 1609–1620, https://doi.org/10.1056/nejmoa1514616.
Reardon M.J., Van Mieghem N.M., Popma J.J., Kleiman N.S., Søndergaard L., Mumtaz M., Adams D.H., Deeb G.M., Maini B., Gada H., Chetcuti S., Gleason T., Heiser J., Lange R., Merhi W., Oh J.K., Olsen P.S., Piazza N., Williams M., Windecker S., Yakubov S.J., Grube E., Makkar R., Lee J.S., Conte J., Vang E., Nguyen H., Chang Y., Mugglin A.S., Serruys P.W., Kappetein A.P.; SURTAVI Investigators. Surgical or transcatheter aortic-valve replacement in intermediate-risk patients. N Engl J Med 2017; 376(14): 1321–1331, https://doi.org/10.1056/nejmoa1700456.
Thyregod H.G., Steinbrüchel D.A., Ihlemann N., Nissen H., Kjeldsen B.J., Petursson P., Chang Y., Franzen O.W., Engstrøm T., Clemmensen P., Hansen P.B., Andersen L.W., Olsen P.S., Søndergaard L. Transcatheter versus surgical aortic valve replacement in patients with severe aortic valve stenosis: 1-year results from the all-comers NOTION randomized clinical trial. J Am Coll Cardiol 2015; 65(20): 2184–2194, https://doi.org/10.1016/j.jacc.2015.03.014.
Siu S.C., Silversides C.K. Bicuspid aortic valve disease. J Am Coll Cardiol 2010; 55(25): 2789–2800, https://doi.org/10.1016/j.jacc.2009.12.068.
Yoon S.H., Bleiziffer S., De Backer O., Delgado V., Arai T., Ziegelmueller J., Barbanti M., Sharma R., Perlman G.Y., Khalique O.K., Holy E.W., Saraf S., Deuschl F., Fujita B., Ruile P., Neumann F.J., Pache G., Takahashi M., Kaneko H., Schmidt T., Ohno Y., Schofer N., Kong W.K.F., Tay E., Sugiyama D., Kawamori H., Maeno Y., Abramowitz Y., Chakravarty T., Nakamura M., Kuwata S., Yong G., Kao H.L., Lee M., Kim H.S., Modine T., Wong S.C., Bedgoni F., Testa L., Teiger E., Butter C., Ensminger S.M., Schaefer U., Dvir D., Blanke P., Leipsic J., Nietlispach F., Abdel-Wahab M., Chevalier B., Tamburino C., Hildick-Smith D., Whisenant B.K., Park S.J., Colombo A., Latib A., Kodali S.K., Bax J.J., Søndergaard L., Webb J.G., Lefèvre T., Leon M.B., Makkar R. Outcomes in transcatheter aortic valve replacement for bicuspid versus tricuspid aortic valve stenosis. J Am Coll Cardiol 2017; 69(21): 2579–2589, https://doi.org/10.1016/j.jacc.2017.03.017.
Neylon A., Ahmed K., Mercanti F., Sharif F., Mylotte D. Transcatheter aortic valve implantation: status update. J Thorac Dis 2018; 10(Suppl 30): S3637–S3645, https://doi.org/10.21037/jtd.2018.10.34.
Kappetein A.P., Head S.J., Généreux P., Piazza N., van Mieghem N.M., Blackstone E.H., Brott T.G., Cohen D.J., Cutlip D.E., van Es G.A., Hahn R.T., Kirtane A.J., Krucoff M.W., Kodali S., Mack M.J., Mehran R., Rodés-Cabau J., Vranckx P., Webb J.G., Windecker S., Serruys P.W., Leon M.B.; Valve Academic Research Consortium (VARC)-2. Updated standardized endpoint definitions for transcatheter aortic valve implantation: the Valve Academic Research Consortium-2 consensus document (VARC-2). Eur J Cardiothorac Surg 2012; 42(5): S45–S60, https://doi.org/10.1093/ejcts/ezs533.
Stangl V., Baldenhofer G., Knebel F., Zhang K., Sanad W., Spethmann S., Grubitzsch H., Sander M., Wernecke K.D., Baumann G., Stangl K., Laule M. Impact of gender on three-month outcome and left ventricular remodeling after transfemoral transcatheter aortic valve implantation. Am J Cardiol 2012; 110(6): 884–890, https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2012.04.063.
Rymuza B., Zbroński K., Scisło P., Wilimski R., Kochman ., Ćwiek A., Filipiak K.J., Opolski G., Huczek Z. Left ventricular remodelling pattern and its relation to clinical outcomes in patients with severe aortic stenosis treated with transcatheter aortic valve implantation. Postepy Kardiol Interwencyjnej 2017; 13(4): 288–294, https://doi.org/10.5114/aic.2017.71609.
Houthuizen P., Van Garsse L.A., Poels T.T., de Jaegere P., van der Boon R.M., Swinkels B.M., Ten Berg J.M., van der Kley F., Schalij M.J., Baan J. Jr., Cocchieri R., Brueren G.R., van Straten A.H., den Heijer P., Bentala M., van Ommen V., Kluin J., Stella P.R., Prins M.H., Maessen J.G., Prinzen F.W. Left bundle-branch block induced by transcatheter aortic valve implantation increases risk of death. Circulation 2012; 126(6): 720–728, https://doi.org/10.1161/circulationaha.112.101055.
Schulz E., Jabs A., Gori T., von Bardeleben S., Hink U., Kasper-König W., Vahl C.F., Münzel T. Transcatheter aortic valve implantation with the new-generation Evolut R™: comparison with CoreValve® in a single center cohort. Int J Cardiol Heart Vasc 2016; 12: 52–56, https://doi.org/10.1016/j.ijcha.2016.06.002.
Wilczek K., Bujak K., Reguła R., Chodór P., Osadnik T. Risk factors for paravalvular leak after transcatheter aortic valve implantation. Kardiochir Torakochirurgia Pol 2015; 12(2): 89–94, https://doi.org/10.5114/kitp.2015.52848.