Применение аутологичного и пулированного антигенов в комбинированной иммунотерапии больных глиобластомой

С.В. Мишинов, А.Я. Будник, В.В. Ступак, О.Ю. Леплина, Т.В. Тыринова, А.А. Останин, Е.Р. Черных

Ключевые слова: глиобластома; иммунотерапия; дендритные клетки; продолжительность жизни при глиобластоме; аутологичные антигены; пулированные антигены.

2020, том 12, номер 2, стр. 34.

DOI: https://doi.org/10.17691/stm2020.12.2.04

Полный текст статьи

html pdf

1930

1491

Аннотация
Список литературы
Как цитировать в References

Стандарт лечения глиобластом, включающий тотальную хирургическую резекцию, химио- и лучевую терапию, несмотря на значительный прогресс, позволяет добиваться значимого увеличения продолжительности жизни лишь у немногих пациентов. Этот факт обусловливает необходимость поиска новых лечебных воздействий, одним из которых является иммунотерапия.

Цель исследования — оценить эффективность комбинированного использования аутологичного и пулированного антигенов в комплексном лечении больных глиобластомой.

Материалы и методы. Все пациенты (n=58, из них 30 мужчин и 28 женщин в возрасте 18–70 лет) были рандомизированы на три группы, в двух из которых в дополнение к запланированному по стандарту комплексному лечению применялась иммунотерапия, основанная на активации специфического противоопухолевого иммунного ответа с помощью дендритных клеток, активированных аутологичными (первый протокол) или пулированными (второй протокол) опухолевыми антигенами. Пациенты 3-й (контрольной) группы получали стандартное комплексное лечение, заключающееся в максимально допустимой резекции опухоли с последующими курсами лучевой и химиотерапии.

Результаты. Переносимость обоих протоколов иммунотерапии была хорошей: не отмечено анафилактических реакций и досрочно выбывших из исследования пациентов. При окончательном анализе полученных данных не выявлено статистически значимой разницы между медианами выживаемости пациентов каждой из трех групп. Однако при анализе индекса качества жизни у пациентов 2-й группы отмечена тенденция к улучшению показателя Карновского.

Заключение. Исследование показало, что представленные протоколы иммунотерапии обладают потенциалом к улучшению качества жизни пациентов и являются безопасными для клинического применения. Однако данные выводы следует считать промежуточными до получения результатов мультицентровых рандомизированных клинических исследований с бóльшим количеством пациентов.

Glioblastoma. De Vleeschouwer S. (editor). Brisbane (AU): Codon Publications; 2017, https://doi.org/10.15586/codon.glioblastoma.2017.fr.
Batash R., Asna N., Schaffer P., Francis N., Schaffer M. Glioblastoma multiforme, diagnosis and treatment; recent literature review. Curr Med Chem 2017; 24(27): 3002–3009, https://doi.org/10.2174/0929867324666170516123206.
Wirsching H.G., Galanis E., Weller M. Glioblastoma. Handb Clin Neurol 2016; 134: 381–397, https://doi.org/10.1016/b978-0-12-802997-8.00023-2.
Louis D.N., Perry A., Reifenberger G., von Deimling A., Figarella-Branger D., Cavenee W.K., Ohgaki H., Wiestler O.D., Kleihues P., Ellison D.W. The 2016 World Health Organization classification of tumors of the central nervous system: a summary. Acta Neuropathol 2016; 131(6): 803–820, https://doi.org/10.1007/s00401-016-1545-1.
Hanif F., Muzaffar K., Perveen K., Malhi S.M., Simjee S.U. Glioblastoma multiforme: a review of its epidemiology and pathogenesis through clinical presentation and treatment. Asian Pac J Cancer Prev 2017; 18(1): 3–9.
Дяченко А.А., Субботина А.В., Измайлов Т.Р., Красильников А.В., Вальков М.Ю. Эпидемиология первичных опухолей головного мозга (обзор литературы). Вестник РНЦРР МЗ РФ 2013; 13: 1–37.
Touat M., Idbaih A., Sanson A., Ligon K.L. Glioblastoma targeted therapy: updated approaches from recent biological insights. Ann Oncol 2017; 28(7): 1457–1472, https://doi.org/10.1093/annonc/mdx106.
Delgado-López P.D., Corrales-García E.M. Survival in glioblastoma: a review on the impact of treatment modalities. Clin Transl Oncol 2016; 18(11): 1062–1071, https://doi.org/10.1007/s12094-016-1497-x.
Harder B.G., Blomquist M.R., Wang J., Kim A.J., Woodworth G.F., Winkles J.A., Loftus J.C., Tran N.L. Developments in blood-brain barrier penetrance and drug repurposing for improved treatment of glioblastoma. Front Oncol 2018; 8: 462, https://doi.org/10.3389/fonc.2018.00462.
Huang B., Zhang H., Gu L., Ye B., Jian Z., Stary C., Xiong X. Advances in immunotherapy for glioblastoma multiforme. J Immunol Res 2017; 3597613: 1–11, https://doi.org/10.1155/2017/3597613.
Vakilian A., Khorramdelazad H., Heidari P., Rezaei Z.S., Hassanshahi G. CCL2/CCR2 signaling pathway in glioblastomamultiforme. Neurochem Int 2017; 103: 1–7, https://doi.org/10.1016/j.neuint.2016.12.013.
Tanaka A., Sakaguchi S. Regulatory T cells in cancer immunotherapy. Cell Res 2017; 27(1): 109–118, https://doi.org/10.1038/cr.2016.151.
Arenas-Ramirez N., Zou C., Popp S., Zingg D., Brannetti B., Wirth E., Calzascia T., Kovarik J., Sommer L., Zenke G., Woytschak J., Regnier C.H., Katopodis A., Boyman O. Improved cancer immunotherapy by a CD25-mimobody conferring selectivity to human interleukin-2. Sci Transl Med 2016; 8(367): 367ra166, https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aag3187.
Walker L.S.K. Treg and CTLA-4: two intertwining pathways to immune tolerance. J Autoimmun 2013; 45: 49–57, https://doi.org/10.1016/j.jaut.2013.06.006.
Chang A.L., Miska J., Wainwright D.A., Dey M., Rivetta C.V., Yu D., Kanojia D., Pituch K.C., Qiao J., Pytel P., Han Y., Wu M., Zhang L., Horbinski C.M., Ahmed A.U., Lesniak M.S. CCL2 produced by the glioma microenvironment is essential for the recruitment of regulatory t cells and myeloid-derived suppressor cells. Cancer Res 2016; 76(19): 5671–5682, https://doi.org/10.1158/0008-5472.can-16-0144.
Ooi Y.C., Tran P., Ung N., Thill K., Trang A., Fong B.M., Nagasawa D.T., Lim M., Yang I. The role of regulatory T-cells in glioma immunology. Clin Neurol Neurosurg 2014; 119: 125–132, http://doi.org/10.1016/j.clineuro.2013.12.004.
Prins R.M., Soto H., Konkankit V., Odesa S.K., Eskin A., Yong W.H., Nelson S.F., Liau L.M. Gene expression profile correlates with T-cell infiltration and relative survival in glioblastoma patients vaccinated with dendritic cell immunotherapy. Clin Cancer Res 2011; 17(6): 1603–1615, https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-10-2563.
Dutoit V., Migliorini D., Walker P.R., Dietrich P.Y. Immunotherapy of brain tumors. Prog Tumor Res 2015; 42: 11–21, https://doi.org/10.1159/000436986.
Vandenberk L., Van Gool S.W. Treg infiltration in glioma: a hurdle for antiglioma immunotherapy. Immunotherapy 2012; 4(7): 675–678, https://doi.org/10.2217/imt.12.64.
Sullivan J.P., Nahed B.V., Madden M.W., Oliveira S.M., Springer S., Bhere D., Chi A.S., Wakimoto H., Rothenberg S.M., Sequist L.V., Kapur R., Shah K., Iafrate A.J., Curry W.T., Loeffler J.S., Batchelor T.T., Louis D.N., Toner M., Maheswaran S., Haber D.A. Brain tumor cells in circulation are enriched for mesenchymal gene expression. Cancer Discov 2014; 4(11): 1299–1309, https://doi.org/10.1158/2159-8290.cd-14-0471.
Jimsheleishvili S., Alshareef A.T., Papadimitriou K., Bregy A., Shah A.H., Graham R.M., Ferraro N., Komotar R.J. Extracranial glioblastoma in transplant recipients. J Cancer Res Clin Oncol 2014; 140(5): 801–807, https://doi.org/10.1007/s00432-014-1625-3.
Tivnan A., Heilinger T., Lavelle E.C., Prehn J.H.M. Advances in immunotherapy for the treatment of glioblastoma. J Neurooncol 2017; 131(1): 1–9, https://doi.org/10.1007/s11060-016-2299-2.
Tyrinova T.V., Leplina O.Y., Tikhonova M.A., Shevela E.Y., Ostanin A.A., Chernykh E.R., Mishinov S.V., Stupak V.V., Pendyurin I.V., Shilov A.G., Alyamkina E.A., Rubtsova N.V., Bogachev S.S., Ostanin A.A., Chernykh E.R. Сytotoxic activity of ex-vivo generated IFNα-induced monocyte-derived dendritic cells in brain glioma patients. Cell Immunol 2013; 284(1–2): 146–153, https://doi.org/10.1016/j.cellimm.2013.07.013.
Пендюрин И.В., Ступак В.В., Мишинов С.В., Останин А.А., Черных Е.Р. Комбинированная иммунотерапия и иммунологические предикторы выживания в лечении больных со злокачественными глиомами. В кн.: Сибирский международный нейрохирургический форум. Сборник научных материалов. Новосибирск; 2012; с. 210.
Fadul C.E., Fisher J.L., Hampton T.H., Lallana E.C., Li Z., Gui J., Szczepiorkowski Z.M., Tosteson T.D., Rhodes C.H., Wishart H.A., Lewis L.D., Ernstoff M.S. Immune response in patients with newly diagnosed glioblastomamultiforme treated with intranodal autologous tumor lysate-dendritic cell vaccination after radiation chemotherapy. J Immunother 2011; 34(4): 382–389, https://doi.org/10.1097/cji.0b013e318215e300.
Lim M., Xia Y., Bettegowda C., Weller M. Current state of immunotherapy for glioblastoma. Nat Rev Clin Oncol 2018; 15(7): 422, https://doi.org/10.1038/s41571-018-0003-5.
Wilcox J.A., Ramakrishna R., Magge R. Immunotherapy in glioblastoma. World Neurosurg 2018; 116: 518–528, https://doi.org/10.1016/j.wneu.2018.04.020.
Мишинов С.В., Ступак В.В., Тыринова Т.В., Леплина О.Ю., Останин А.А., Черных Е.Р. Протоколы иммунотерапии в адъювантном лечении супратенториальных глиом высокой степени злокачественности. Современные проблемы науки и образования 2018; 6: 50.
Черных Е.Р., Леплина О.Ю., Останин А.А., Никонов С.Д., Ступак В.В., Козлов Ю.П. Способ иммунотерапии злокачественных опухолей головного мозга. Патент РФ 2262941.2005.

Mishinov S.V., Budnik A.Ya., Stupak V.V., Leplina O.Yu., Tyrinova T.V., Ostanin A.A., Chernykh E.R. Autologous and Pooled Tumor Lysates in Combined Immunotherapy of Patients with Glioblastoma. Sovremennye tehnologii v medicine 2020; 12(2): 34, https://doi.org/10.17691/stm2020.12.2.04