Прогностическая модель прогредиентного течения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией детей

С.Н. Шугаева, Е.Д. Савилов

Ключевые слова: ВИЧ-инфекция; туберкулез у детей; прогрессирующее течение туберкулеза; прогностическая модель течения туберкулеза.

Цель исследования — выявление независимых предикторов и создание прогностической модели прогредиентного течения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией детей.

Материалы и методы. Проведено проспективное обсервационное исследование случаев заболевания туберкулезом больных ВИЧ-инфекцией детей в возрасте до 15 лет за период 2000–2014 гг. методом сплошной выборки (n=65). Сформированы 2 группы наблюдения: основная — дети с прогредиентным (прогрессирующим) типом туберкулеза (n=37) и группа сравнения — дети с регредиентным (регрессирующим) типом заболевания (n=28). Для создания прогностической модели использован метод логистической регрессии. Качество приближения модели оценено по функции максимального правдоподобия. Показатели качества подгонки модели — коэффициент конкордации (допустимый порог расхождения частот — менее 20%) и критерий согласия Хосмера–Лемешова.

Результаты. В результате парного сравнительного анализа по 17 медико-биологическим, эпидемиологическим и социальным признакам выделено 11 статистически различающихся параметров. На их основе создана работоспособная прогностическая модель, включающая шесть независимых предикторов: дефекты наблюдения ребенка в общей лечебной сети (b=23,962), отсутствие противотуберкулезной вакцинации (b=20,404), фатальное течение туберкулеза у источника инфекции (b=2,762), возраст пациента до трех лет при выявлении туберкулеза (b=2,620), отсутствие или низкая приверженность к терапии латентной туберкулезной инфекции до выявления туберкулеза (b=1,859), выраженный или тяжелый иммунодефицит (b=1,693). Установлена градация степени риска прогредиентного течения туберкулеза при значениях вероятности (дециль): 0,3–0,4 — минимальный риск; 0,5–1,0 — высокий риск, при значениях 0–0,2 риск отсутствует. Для удобства применения созданы программы количественной и качественной оценок риска прогредиентного течения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией детей.

Заключение. Представленная прогностическая модель основывается на анализе обязательных в диагностическом поиске данных, что делает ее удобной для применения на любом этапе оказания медицинской помощи больным ВИЧ-инфекцией детям.

Введение

Течение туберкулеза в детском возрасте может иметь два противоположных направления развития: быть регредиентным или прогредиентным [1]. Регредиентный вариант отличается высокой склонностью к регрессии патоморфологических изменений и клиническому выздоровлению даже без лечения. На территории России клинические формы туберкулеза, отвечающие критериям этого благоприятного типа течения, регистрируются в большинстве случаев [2, 3]. Другой тип течения болезни — прогредиентный — проявляется в виде не склонных к «самозаживлению» клинических вариантов туберкулеза. Без медицинского вмешательства, а иногда и на фоне противотуберкулезной терапии (при иммунодефицитных состояниях) болезнь прогрессирует, приводя к развитию угрожающих жизни ребенка полиорганных, генерализованных форм либо хронических процессов. Таким образом, прогредиентный тип туберкулеза имеет высокий риск реализации при иммуносупрессии. Основным виновником иммуносупрессии является ВИЧ-инфекция [4, 5]. По нашим данным, прогредиентное течение туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией детей регистрируется более чем в половине случаев и встречается в 5,3 раза чаще, чем у детей с моноинфекцией туберкулеза [1].

К настоящему времени накоплены данные об отдельных факторах, повышающих риск неблагоприятного клинического течения туберкулеза у коинфицированных ВИЧ-пациентов: естественное течение ВИЧ-инфекции [6, 7], лабораторные признаки глубокого иммунодефицита [7, 8], неблагоприятные условия социальной среды [8–10] и т.д. Следовательно, прогнозирование риска прогредиентного течения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией детей на основе независимых предикторов позволит своевременно корректировать профилактические и лечебные мероприятия.

Материалы и методы

С одобрения Этического комитета Иркутской государственной медицинской академии последипломного образования и в соответствии с Хельсинской декларацией (2013) проведено проспективное обсервационное исследование всех случаев заболевания туберкулезом больных ВИЧ-инфекцией детей за период 2000–2014 гг. Длительность наблюдения составила 350 [312–384] дней. От законных представителей детей получено информированное согласие на участие в исследовании.

Критериями включения в являлись возраст до 15 лет и установленные диагнозы ВИЧ-инфекции и туберкулеза, критериями исключения — срок наблюдения ребенка менее 60 дней (без учета летальных случаев), отказ родителей или опекунов детей от участия в исследовании. Сформированная сплошная выборка участников (n=65) в процессе наблюдения была путем экспертной оценки разделена на две группы: основная — 37 детей с прогредиентным течением туберкулеза, группа сравнения — 28 детей с регредиентным типом заболевания.

Исследование проводили в два этапа. На первом этапе установлены параметры, имеющие статистически значимые отличия в анализируемых группах пациентов. Парный сравнительный анализ выполнен по 17 признакам: семь признаков, ассоциированных с туберкулезной инфекцией (контакт с больным туберкулезом; фатальное течение туберкулеза у источника инфекции; дефекты лучевого обследования окружения ребенка; отсутствие или низкая приверженность к терапии латентной туберкулезной инфекции до выявления заболевания; возраст до трех лет при манифестации туберкулеза; отсутствие противотуберкулезной вакцинации; размер поствакцинного рубца менее 3 мм); четыре признака, ассоциированные с ВИЧ-инфекцией (выраженный и тяжелый иммунодефицит на момент выявления туберкулеза; естественное течение ВИЧ-инфекции до обнаружения заболевания; уровень виремии — вирусная нагрузка — более 100 тыс. копий/мл на момент выявления туберкулеза; отсутствие или неполная схема профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку); пять социальных признаков (алкогольная и/или наркотическая зависимость взрослых членов семьи; низкая финансовая обеспеченность семьи, при которой доход на одного ее члена меньше или равен прожиточному минимуму; отсутствие постоянного места работы у родителей или опекунов; неполная нуклеарная семья; сиротство, в том числе социальное); один признак, определяющий качество медицинской помощи (дефекты медицинского наблюдения детей в общей лечебной сети — несоблюдение объема и сроков проведения противотуберкулезных мероприятий на педиатрическом участке).

На втором этапе исследования выявлены независимые предикторы риска прогредиентного течения туберкулеза и проведена количественная и качественная их оценка путем создания прогностической модели методом логистической регрессии.

Статистическая обработка данных выполнена с использованием программ SPSS Statistics 17.0, Microsoft Excel в составе Windows 2010 и рекомендаций, изложенных в соответствующих руководствах [11, 12]. Первичные данные представлены в виде абсолютных (n) и относительных величин (Р). При сравнении частот встречаемости признака рассчитан относительный риск (ОР) и доверительные интервалы к нему (ДИ 0,95). Статистическая значимость различий признаков оценена при помощи критерия χ² и его модификаций (поправки Йетса при n<10; двустороннего точного критерия Фишера при n<5). Уровень значимости при проверке статистических гипотез (р) принят равным 0,05.

Для создания прогностической модели применен метод логистической регрессии [11, 12]. Вероятность наступления события r рассчитана по следующей формуле:

где e — математическая константа (e=2,71828); z=β₁·x₁+β₂·x₂+β_n·x_n+α; х_{1, 2, …, n} — независимая переменная (значение 0 — нет признака, 1 — есть признак), β_{1, 2, ..., n}— коэффициенты регрессии; α — константа.

Если значение ρ больше или равно 0,5, исходно принимаем утверждение, что событие произойдет. Качество приближения регрессионной модели оценено по функции максимального правдоподобия [11]. Показателями качества подгонки модели приняты коэффициент конкордации (установлен допустимый порог расхождения частот менее 20%) и критерий согласия Хосмера–Лемешова [11, 12]. Для проверки работоспособности модели применена процедура «скользящего экзамена» — поочередное удаление объектов исследования из набора данных с перерасчетом параметров модели и последующим сравнением прогнозируемого значения с реальным исходом путем вычисления процента ошибок [11].

Результаты

Проведенный на первом этапе исследования межгрупповой парный сравнительный анализ выявил статистическую значимость различий частоты встречаемости 11 из 17 анализируемых признаков с их большей распространенностью в основной группе наблюдения (табл. 1). Представленные параметры послужили основой для создания математической модели прогнозирования прогредиентного течения (второй этап исследования). При включении в модель логистической регрессии всех 11 параметров получено превышение заданного порога коэффициента конкордации, в связи с чем модель с полным набором потенциальных предикторов была признана неудовлетворительной.

Таблица 1. Частота встречаемости статистически различающихся признаков у больных ВИЧ-инфекцией детей при прогредиентном и регредиентном типах течения туберкулеза, абс. число/%

Далее были предприняты расчеты с разновариантными наборами потенциальных предикторов путем последовательной пошаговой корректировки алгоритмов оценки. После проверки на работоспособность окончательный вариант модели включал шесть параметров (табл. 2).

Таблица 2. Предикторы прогредиентного течения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией детей и их регрессионные коэффициенты (β), рассчитанные при создании модели

По указанной формуле произведен расчет вероятности события ρ:

где z=23,962·x₁+20,404·x₂+2,762·x₃+22,620·x₄+1,859·x₅+1,693·x₆–26,670; β — коэффициент, см. табл. 2.

Качество подгонки модели в целом расценено как адекватное с высоким уровнем значимости (χ²=61,667; p=0,0001). Общий процент конкордации модели составил 90,8%, что соответствует допустимому уровню расхождения (9,2%) при заданном пороге значений менее 20%. Результат теста Хосмера–Лемешова — 1,172; значимость соответствия — 0,997. Доля правильно переквалифицированных наблюдений в основной группе составила 91,9% (34 из 37 наблюдений), что при соблюдении прочих условий явилось основным критерием принятия данной модели. Аналогичный показатель в группе сравнения — 89,3%. Определение порогового значения для вероятности прогредиентного течения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией выявило высокую степень соответствия вычисленных вероятностей и реальных исходов. Несовпадение установлено только при вероятности наступления события 0,3 (30%) — по одному случаю в каждой группе.

При оценке риска были учтены минимальные возможности неблагоприятного развития событий и установлены градации степени риска прогредиентного течения туберкулеза, выраженные в значениях вероятности 0,3 и более (дециль): 0,3–0,4 — минимальный риск; 0,5–1,0 — высокий риск, при значениях от 0 до 0,2 — риск отсутствует.

Для практического применения математической модели были разработаны программы количественной (см. рисунок) и качественной (табл. 3) оценок риска прогредиентного течения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией детей, основанные на принятых градациях степени риска.

Программа ввода данных (Microsoft Excel) и интерпретация результатов количественной оценки риска прогредиентного течения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией детей

Таблица 3. Качественная оценка степени риска прогредиентного течения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией детей

Обсуждение

В результате разработки математической модели выделены независимые предикторы, среди которых самая высокая прогностическая ценность определена у параметра «дефекты наблюдения ребенка в общей лечебной сети», доминирующе распространенного среди ВИЧ-инфицированных детей с прогрессирующим типом туберкулеза (92%; ОР=1,8). Влияние этого предиктора обусловлено несвоевременностью диагностики специфического процесса на педиатрическом участке и, соответственно, длительным периодом естественного течения туберкулеза у больного ВИЧ-инфекцией ребенка. Наряду с этим вероятность прогрессирующего течения заболевания значимо повышается за счет предикторов, характеризующих несостоятельность противотуберкулезного иммунитета: «отсутствие противотуберкулезной вакцинации» и «выраженный и тяжелый иммунодефицит» (40%; ОР=3,8 и 54%; ОР=3,0 соответственно).

Бытовой контакт с больным активной формой туберкулеза является ведущим фактором риска заболевания в детском возрасте. Следует отметить, что крайним проявлением эпидемиологической опасности служит инкурабельное течение туберкулеза у источника инфекции, как правило, сопряженное с поздней диагностикой распространенных, высоко заразных форм заболевания. В анамнезе детей с прогредиентным типом туберкулеза этот признак (фатальное течение заболевания у источника инфекции) встречался в пять раз чаще, чем у детей с благоприятным течением туберкулеза (37%; ОР=5,3).

В качестве независимого предиктора моделью определен ранний возраст ребенка. Склонность к прогрессированию заболевания у детей первых трех лет жизни подтверждена широкой встречаемостью этого параметра со значимым его преобладанием в основной группе наблюдения (78%; ОР=2,7). Риск прогрессирования туберкулеза усугубляется и при отсутствии либо неадекватности химиотерапевтического воздействия на возбудитель до развития болезни («отсутствие или низкая приверженность к терапии ЛТИ»), превалирующе распространенного среди когорты детей с неблагоприятным течением туберкулеза (81%; ОР=2,3).

Определение риска прогредиентного течения туберкулеза по заданным параметрам возможно на любом этапе оказания медицинской помощи больным ВИЧ-инфекцией детям. При этом набор установленных нами предикторов логически обоснован и не противоречит закономерностям развития туберкулеза в детском возрасте.

Заключение

Представленная прогностическая модель основывается на анализе обязательных в диагностическом поиске данных, что делает ее удобной для применения на любом этапе оказания противотуберкулезной помощи больным ВИЧ-инфекцией детям.

Формирование группы высокого риска неблагоприятного течения туберкулеза позволяет оптимизировать профилактические мероприятия и усилить эпидемиологический контроль за данной категорией пациентов. При манифестации туберкулезного процесса высокая вероятность прогредиентного варианта течения болезни наряду с другими критериями может служить основанием для коррекции химиотерапевтического режима.

Финансирование исследования. Работа не получала никакой финансовой поддержки.

Конфликт интересов. Авторы подтверждают отсутствие конфликтов интересов, о которых необходимо сообщить.

Литература

Шугаева С.Н., Савилов Е.Д., Петрова А.Г. Факторы риска прогредиентного течения туберкулеза у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией: результаты когортного исследования. Эпидемиология и вакцинопрофилактика 2015; 2(81): 45–49.
Аксенова В.И. Туберкулез у детей в России. Туберкулез и социально-значимые заболевания 2014; 5: 6–14.
Мордык А.В., Цыганкова Е.А., Пузырева Л.В., Турица А.А. Туберкулез у детей Российской Федерации на современном этапе. Педиатрическая фармакология 2014; 11(3): 27–30.
Lamb G., Starke J. Tuberculosis in infants and children. Microbiol Spectrum 2017; 5(2): TNMI7-0037-2016, https://doi.org/10.1128/microbiolspec.tnmi7-0037-2016.
Venturini E., Turkova A., Chiappini E., Galli L., de Martino M., Thorne C. Tuberculosis and HIV co-infection in children. BMC Infect Dis 2014; 14(1): S5, https://doi.org/10.1186/1471-2334-14-S1-S5.
Naidoo J., Mahomed N., Moodley H.A. Systemic review of tuberculosis with HIV coinfection in children. Pediatr Radiol 2017; 47(10): 1269–1276, https://doi.org/10.1007/s00247-017-3895-9.
Arghir O.C., Ciobotaru C., Rugina S. The impact of active tuberculosis disease on survival of human immunodeficiency virus-infected individuals. Chest 2009; 136(4): 71–72, https://doi.org/10.1378/chest.136.4_meetingabstracts.71s-b.
Hesseling A.C., Westra A.E., Werschkull H., Donald P.R., Beyers N., Hussey G.D., El-Sadr W., Schaaf H.S. Outcome of HIV infected children with culture confirmed tuberculosis. Arch Dis Child 2005; 90(11): 1171–1174, https://doi.org/10.1136/adc.2004.070466.
Шугаева С.Н., Савилов Е.Д. Факторы риска туберкулеза у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией. Туберкулез и болезни легких 2016; 2: 8–12.
Maralis B.J., Schaaf H.S., Graham M. Child health and tuberculosis. Lancet Respir Med 2014; 2(4): 254–246, https://doi.org/10.1016/S2213-2600(14)70009-8.
Rea L., Parker R. Designing and conducting research. San Francisco: Jossey-Bass; 2014.
Петров В.И., Недогода С.В. Медицина, основанная на доказательствах. М: Гэотар-Медиа; 2012.