COVID-19 при сопутствующем сахарном диабете: особенности клинического течения, метаболизма, воспалительных и коагуляционных нарушений

Введение

Проведенные в период пандемии COVID-19 эпидемиологические исследования доказывают мощное негативное влияние коморбидной патологии на тяжесть течения и исходы вирусной инфекции SARS-CoV-2 [1–6].

К сопутствующим заболеваниям, которые распространены среди больных COVID-19 и ассоциируются с максимальным количеством осложнений (согласно опыту тех регионов мира, которые пандемия охватила первыми), относятся сердечно-сосудистые болезни, особенно артериальная гипертензия (АГ), и сахарный диабет (СД) [2–6].

Так, по наблюдениям китайских ученых, большинство летальных исходов отмечено среди больных с коморбидной патологией, включая АГ (53,8%), СД (42,3%), заболевания сердца (19,2%) и инсульты (15,4%) [5]. В Италии самые тяжелые больные, нуждавшиеся в лечении в палате интенсивной терапии, часто имели гипертонию (49%), другие кардиоваскулярные заболевания (21%) и диабет (17%) [7]; частота СД среди умерших инфицированных SARS-CoV-2 составила 35,5% [8]. В США среди больных с COVID-19 диабет выявлялся у 10,9%, а среди нуждающихся в лечении в палате интенсивной терапии — в 32% случаев [9].

Согласно недавнему метаанализу [10], при сочетании COVID-19 с СД возрастает риск композитного неблагоприятного исхода (относительный риск, RR — 2,38 [1,88; 3,03]; p<0,001), включая смертность (RR — 2,12 [1,44; 3,11]; p<0,001), тяжелое течение COVID-19 (RR — 2,45 [1,79; 3,35]; p<0,001), острый респираторный дистресс-синдром (RR — 4,64 [1,86; 11,58]; p=0,001) и прогрессирование заболевания (RR — 3,31 [1,08; 10,14]; p=0,04) [10]. Определенный вклад в ухудшение прогноза вносит ожирение, которое нередко встречается при СД [11].

Полученные данные позволяют с уверенностью говорить о весомом вкладе СД в развитие тяжелых форм и летальных исходов при COVID-19. Если же учесть, что СД часто ассоциируется с другими факторами риска неблагоприятных исходов этого заболевания, включая АГ и прочие сердечно-сосудистые заболевания, ожирение и пожилой возраст, становится очевидным, что такие больные требуют особых подходов при определении прогноза и выборе терапии.

Для успешного лечения пациентов с COVID-19 на фоне СД необходимо раскрыть механизмы, опосредующие более тяжелое течение сочетанной патологии, без чего невозможен и правильный выбор патогенетической терапии. Также важно выявить предикторы неблагоприятных исходов у больных с сочетанием COVID-19 и СД, чтобы своевременно выбрать оптимальную тактику ведения таких пациентов.

В литературе представлены различные мнения относительно механизмов, лежащих в основе более тяжелого течения инфекции SARS-CoV-2 на фоне СД. Важную роль могут играть характерные для СД системные воспалительные сдвиги и нарушения иммунитета, включая подавление хемотаксиса нейтрофилов и опосредованного Т-лимфоцитами иммунного ответа, нарушение продукции цитокинов с акселерацией воспалительного каскада и снижение элиминации микроорганизмов [12–16], в том числе SARS-CoV-2 [17]. Наличие ожирения у многих больных с СД способствует поддержанию системного воспаления: излишек жировой ткани, с одной стороны, дополнительно стимулирует его за счет усиленной продукции провоспалительных цитокинов, адипокинов и хемокинов и, с другой, ассоциируется с дефицитом витамина D, который в том числе является иммуномодулятором и тормозит избыточную продукцию медиаторов воспаления (оба механизма могут увеличить тяжесть COVID-19) [18].

Еще одной потенциальной точкой пересечения патогенетических путей при СД и COVID-19 служит связь с экспрессией ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ 2). Как и ангиотензинпревращающий фермент, АПФ 2 служит функциональной составляющей ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и в определенной мере его антагонистом: если АПФ превращает ангиотензин I в ангио­тензин II, то АПФ 2, напротив, осуществляет дальнейший метаболизм ангиотензина II, превращая его в ангиотензин 1–7. При этом вазоконстрикторный и провоспалительный эффекты ангиотензина II уравновешиваются сосудорасширяющими и противовоспалительными свойствами ангиотензина 1–7 [19, 20]. Роль АПФ 2 при COVID-19 двояка: с одной стороны, это место связывания SARS-CoV-2 с клеткой, а с другой — их низкая экспрессия усугубляет вызванные инфекцией тяжелые повреждения легких [20]. Конкретные механизмы, ведущие к усугублению нарушений РААС при сочетании COVID-19 и СД, могут быть связаны: 1) со снижением соотношения AПФ 2/AПФ в легких на поздних стадиях СД [21], что в условиях COVID-19 не исключает однонаправленного негативного действия на баланс ангиотензинов; 2) с влиянием экспрессии АПФ 2 на β-клетках поджелудочной железы на их функцию, что предполагает возможность гипергликемии и индукции диабета на фоне COVID-19 [22, 23]; 3) с усугублением эндотелиальной дисфункции при прямом воздействии вируса на АПФ 2 на поверхности эндотелиальных клеток [24]; 4) с частой ассоциацией СД с АГ и, как следствие, с приемом ингибиторов РААС [25, 26].

В качестве других возможных факторов отягощения COVID-19 при наличии СД рассматриваются нарушения функции печени [27, 28], коагуляции [29] и эндотелиальная дисфункция [24].

Дальнейшее изучение путей взаимного отягощения COVID-19 и СД может иметь большое научно-практическое значение для прогнозирования осложнений и назначения своевременной и адекватной патогенетической терапии этой многочисленной когорте пациентов. Однако достижение данной цели невозможно без углубленного изучения особенностей течения SARS-CoV-2 на фоне СД, включая их локальную специфику и выявление общих для всех регионов закономерностей.

С учетом вышесказанного и была определена цель данного исследования — изучить особенности клинического течения COVID-19 у больных сахарным диабетом на примере Нижегородского региона и исследовать возможные причины их взаимного отягощения.

Материалы и методы

Проведено открытое сравнительное исследование, в ходе которого наблюдались 64 пациента с COVID-19, госпитализированные в Университетскую клинику Приволжского исследовательского медицинского университета в период с 19 мая по 21 июня 2020 г., из которых 32 человека имели сопутствующий СД (основная группа наблюдения). Исследование проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией (2013) и одобрено Локальным этическим комитетом Приволжского исследовательского медицинского университета. От каждого пациента получено информированное согласие. Первый этап исследования носил поперечный характер, когда сравнивались актуальные на момент поступления клинические характеристики пациентов с наличием СД и без него. Второй этап имел проспективный характер и предусматривал наблюдение за больными на протяжении госпитализации, сравнительную оценку динамики клинических показателей и исходов в обеих группах инфицированных SARS-CoV-2. Неблагоприятным исходом считали достижение композитной (комбинированной) конечной точки (лечение в ОРИТ и/или летальный исход).

Основные критерии включения в исследование для всех пациентов: 1) положительный лабораторный тест на SARS-CoV-2 (по мазку из носоглотки и ротоглотки); 2) признаки вирусной пневмонии по результатам КТ.

Критерии включения в основную группу: 1) СД 2-го типа (СД 2), который диагностировался с учетом анамнеза, а также показателей гликемии и гликированного гемоглобина (НbА1с), превышавших целевые значения у большинства пациентов; или 2) впервые выявленный СД (диагностировался на основании характерного гликемического профиля в сочетании с повышением уровня НbА1с на момент госпитализации).

Контрольная группа (COVID-19 без диабета) формировалась по принципу «случай–контроль»: после включения больного СД в основную группу в контроль в свою очередь включали госпитализированного пациента без СД того же пола и относящегося к той же возрастной группе.

В результате контрольная и основная группы были сопоставимы по полу (по 10 мужчин — 31,2%), возрасту (56,1±13,8 и 60,4±12,0 года) и индексу массы тела (31,8±5,5 и 33,7±6,9 соответственно; р>0,05 по всем показателям).

Среди сопутствующих заболеваний чаще всего выявлялась АГ, причем ее распространенность была значимо меньше в контроле по сравнению с основной группой — 10 (31,2%) и 20 (62,5%) больных соответственно, р=0,012. Кроме того, прослеживалась тенденция к большей частоте выявления ИБС среди пациентов с СД — 3 (9,4%) и 8 (25,0%), р=0,09. Группы не различались по распространенности других сопутствующих заболеваний, включая хронические болезни печени — 4 (12,5%) и 3 (9,4%), легких — 2 (6,2%) и 1 (3,1%) и почек — 1 (3,1%) и 2 (6,2%); р>0,05 по всем показателям.

В основной группе наблюдения больных с впервые выявленным СД было 19 человек (59,4%), а пациентов с ранее диагностированным СД 2 — 13 человек (40,6%). У лиц с анамнезом СД длительность заболевания составила 3,7±5,9 года, у большинства до госпитализации установлен диагноз диабетической полинейропатии (12 из 13 человек); в подгруппе больных с впервые выявленным СД лиц с проявлениями микроангиопатий не было. Гликированный гемоглобин у пациентов основной группы в среднем составил 8,3±1,6% (9,1±1,9% — у больных с ранее диагностированным и 7,9±1,3% — у пациентов с впервые выявленным СД; р=0,062).

Сахароснижающая терапия на фоне COVID-19 назначалась в соответствии с рекомендациями Национального медицинского исследовательского центра эндокринологии Минздрава России [30], при этом 14 человек (48,8%) получали инсулинотерапию, из пероральных препаратов чаще применялись сульфаниламиды (11 больных, 34,4%). Лечение инфекции SARS-CoV-2 подробно рассмотрено в разделе «Результаты и обсуждение».

Степень тяжести пневмонии и вероятность летального исхода у всех больных оценивали по адаптированной шкале CURB-65, характер и объем (процент) повреждения легочной ткани — по данным КТ, сатурацию кислорода (SрO₂) — пульсоксиметрическим методом. В динамике стандартными методиками исследовали гематологические и биохимические данные, С-реактивный белок (СРБ). Аспартат- и аланинаминотрасферазу (АСТ и АЛТ) определяли по Райтману–Френкелю, показатели гемостаза (D-димер, международное нормализованное отношение (МНО), активность антитромбина III (АТ III), протромбиновое время (ПТВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)) — методом коагулометрии с применением анализатора ACL Elite Pro (Instrumentation Laboratory, США).

Профиль гликемии у больных СД изучали посредством многократных измерений уровня глюкозы на стационарном анализаторе (9 измерений в сутки), гликированный гемоглобин НbА1с — на приборе NycoCard Reader II (Axis-Shield PoC AS, Норвегия). Кроме того, 7 пациентам из основной группы проводили профессиональное непрерывное мониторирование глюкозы крови (НМГ) в слепом режиме с помощью системы постоянного мониторинга iPRO-2, разработанной компанией Medtronic (США), на протяжении первых четырех суток госпитального периода; средний возраст больных этой подгруппы составил 52,2±9,4 года, продолжительность СД — 4,5±2,7 года. По данным НМГ оценивали средние показатели гликемии, продолжительность (процент времени) сохранения гликемии в диапазонах более 7,8 и менее 3,9 ммоль/л, а также вариабельность гликемии по показателю средней амплитуды колебаний (mean amplitude of glycemic excursions, MAGE).

При статистической обработке результатов применяли пакеты программ Statistica 8.0 и MedCalc. Для сравнения количественных данных в двух независимых выборках использовали критерий Манна–Уитни, качественных данных — критерии χ² и Фишера, для множественных внутригрупповых сравнений в динамике — метод Фридмана (p_дин), для сравнения двух количественных показателей в динамике — метод Вилкоксона, для оценки корреляционных связей — критерий Спирмена. Для определения предикторов неблагоприятных исходов применяли однофакторный и многофакторный регрессионный анализ в модели логистической регрессии. При описании выборок использовали среднее значение ± среднеквадратичес­кое отклонение (М±σ). Различия считали достоверными при р≤0,05.

Результаты и обсуждение

Основные показатели, характеризующие тяжесть течения COVID-19 и его исходы в обеих группах наблюдения, представлены в табл. 1.

---

Таблица 1. Особенности течения и лечения COVID-19 при наличии и отсутствии сахарного диабета

---

Среди больных с сопутствующим СД вирусная пневмония протекала тяжелее, о чем говорит бóльшая доля пациентов с обширным (>50%) вовлечением в патологический процесс легочной ткани по результатам КТ (в 2,2 раза, р=0,050), меньшее количество госпитализированных с быстрой (в течение первой недели лечения) положительной динамикой по КТ (в 1,5 раза, р=0,037) и повышенная вероятность летального исхода, рассчитанная по шкале СURB-65 (в 1,3 раза, р=0,043).

Тяжелое течение пневмонии при СД ассоциировалось с более выраженными симптомами дыхательной недостаточности, включая увеличение числа дыхательных движений при поступлении (частота дыхания, р=0,005), стойкое снижение сатурации кислорода: в 1–3-й дни пребывания в стационаре SрO₂ был одинаково снижен в обеих группах, на 4–7-й день он остался низким только при сочетанной патологии, где его нормализация потребовала в 2,4 раза больше времени (р=0,0004).

Увеличение тяжести вирусной пневмонии в основной группе требовало проведения более мощной терапии. Как видно из табл. 1, больным с COVID-19 на фоне СД реже назначали гидроксихлорохин (р=0,011), предпочитая ему использование современных иммуносупрессантов и иммуноактивных препаратов (р=0,032) с тенденцией к частому назначению комбинированных противовирусных средств (лопинавир + ритонавир, р=0,053) и к применению бóльших доз анти­коагулянтов (р=0,082).

Как результат, длительность лечения (общий койко-день) в основной группе оказалась значимо больше (р=0,013) при недостоверно большей доле пациентов, достигших композитной конечной точки (госпитализация в ОРИТ и/или летальный исход, р=0,24).

Таким образом, сочетание COVID-19 и СД у больных характеризовалось большей тяжестью и распространенностью вирусной пневмонии, стойким снижением процессов обеспечения организма кислородом (по динамике SрO₂ и клинически), большей потребностью в активной терапии, особенно в современных иммуносупрессивных, иммуноактивных и комбинированных противовирусных средствах, а также в бóльших дозах антикоагулянтов, что сопровождалось значимым удлинением госпитального периода.

Другим направлением исследования стало изучение особенностей метаболического статуса и лабораторных характеристик больных COVID-19 без и с СД, а также их возможные взаимосвязи с тяжестью течения заболевания и неблагоприятными исходами (табл. 2).

---

Таблица 2. Показатели метаболического, биохимического и коагуляционного статуса больных COVID-19 при наличии и отсутствии сахарного диабета (M±σ)

---

Уровень гликемии в основной группе ожидаемо превышал аналогичные показатели контроля (р<0,00001), причем гипергликемия при сопутствующем СД носила устойчивый характер, особенно в начале стационарного этапа лечения, несмотря на интенсификацию сахароснижающей терапии (что, в частности, подтверждается стабильно повышенными средними показателями гликемии при 9-кратных измерениях в первой и второй дни госпитализации) (рис. 1).

---

Рис. 1. Средние показатели гликемии при сочетании COVID-19 и сахарного диабета в первый и второй дни госпитализации

---

Результаты НМГ, которое проводилось в течение первых четырех дней стационарного лечения у отобранных 7 больных с COVID-19 и сопутствующим СД, подтвердили сохранение гипергликемии на протяжении более чем половины периода наблюдения (53% времени с гликемией >7,8 ммоль/л; средний уровень глюкозы — 8,3±1,5 ммоль/л), без выраженной вариабельности гликемии (MAGE — 1,5±0,6 ммоль/л) и частых гипогликемий (глюкоза <3,9 ммоль/л — 1,4% времени НМГ). Графическое отображение данных НМГ одного из пациентов с сочетанной патологией представлено на рис. 2.

---

Рис. 2. Результаты непрерывного мониторирования глюкозы у пациента М. (основная группа наблюдения)

---

Развитию и усугублению гликемии при SARS-CoV-2 способствует специфическое влияние инфекции на углеводный обмен в виде:

1) использования вирусом в качестве функционального рецептора АПФ 2, который в том числе экспрессируется в печени и поджелудочной железе, превращая их в потенциальную мишень и этим увеличивая гипергликемию [31, 32];

2) активации фактора транскрипции генов провоспалительных цитокинов — интерферон-регулирующего фактора-5 при цитокиновом шторме и его связывания с уридиндифосфат-N-ацетилглюкозамином, образующимся при метаболизме глюкозы, что по механизму обратной связи стимулирует ее продукцию [33];

3) увеличения образования глюкозы за счет повреждения вирусом дезоксигемоглобина — гликированного гемоглобина [6, 34].

В свою очередь гипергликемия служит патогенетическим фактором, ухудшающим прогноз при инфекции, в том числе респираторной [30, 35]. Как говорит предшествующий опыт [36, 37], она может сочетаться с повышением содержания глюкозы в секрете альвеол, нарастанием вирусной репликации, нарушениями иммунного ответа на вирус, усугублением нарушений структуры и функции легких. Как и при других вирусных инфекциях, гипергликемия при COVID-19 является фактором риска летального исхода; при этом повышение HbA1с у больных без неконтролируемой гипергликемии связано со значительно меньшим риском для пациента [38].

По нашим данным, уровень гликемии при поступлении в основной группе больных обратно коррелировал с параметрами сатурации О₂ (R=–0,42; р=0,018), что косвенно подтверждает негативное влияние высокой гипергликемии на обеспечение организма кислородом и дыхательную недостаточность в условиях SARS-CoV-2. Кроме того, для всей когорты больных он оказался независимым предиктором тяжелого течения пневмонии (определялось по нахождению индекса CURB-65 в верхнем квартиле групповых значений): отношение шансов (ОШ) — 1,02 [1,00; 1,03]; р=0,016, по данным однофакторного регрессионного анализа.

С другой стороны, НbА1с статистически значимо коррелировал только с длительностью СД (R=0,47; р=0,015), наличием его поздних осложнений (R=0,41; р=0,017) и с содержанием лактата в крови (R=0,42; р=0,018); отмечалась и ожидаемая слабая корреляционная взаимосвязь с уровнем гликемии при поступлении (R=0,30; р=0,034). Таким образом, уровень НbА1с был закономерно выше при длительном и тяжелом предшествующем СД, ассоциировался с определенными метаболическими нарушениями, но в отличие от гипергликемии не имел прогностической ценности для прогнозирования тяжелого течения заболевания. Это в целом соответствует имеющимся в литературе данным [38] и не исключает того факта, что неудовлетворительный предшествующий контроль диабета может оказывать неявное негативное влияние на течение сочетанной патологии, опосредованное худшими показателями гликемии на начальном этапе и дополнительным усугублением некоторых метаболических нарушений.

Еще одним фактором, существенно влияющим на течение инфекции SARS-CoV-2, явилось функциональное состояние почек. При этом его характерной особенностью в обеих группах наблюдения оказалось некоторое снижение ренальной функции на 3–5-й день лечения с последующим восстановлением к моменту выписки. Как видно из табл. 2, эти изменения заметнее на фоне СД, что подтверждалось значимо бóльшими значениями креатинина по сравнению с контролем через 3–5 дней терапии (р=0,035), а также достоверным характером его колебаний в динамике (р_дин=0,020).

Уровень креатинина на 3–5-й день служил одним из лабораторных предикторов достижения конечной точки (госпитализация в ОРИТ и/или летальный исход) для объединенной когорты больных с COVID-19 при однофакторном анализе: ОШ — 1,02 [1,00; 1,06]; р=0,011. Среди пациентов с СД этот показатель не был статистически значимым предиктором неблагоприятного исхода (ОШ — 1,02 [0,99; 1,055]; р=0,083), но ассоциировался с более тяжелой группой пневмонии по шкале CURB-65 (R=0,43; р=0,018).

Учитывая возможность повреждения печени на фоне инфекции SARS-CoV-2 и недостаточности проводимой терапии, в динамике отслеживали уровень печеночной трансаминазы, который, как и креатинин, демонстрировал увеличение к 3–5-му дню госпитализации с последующим снижением (для АЛТ р_дин=0,017 (см. табл. 2), при этом различия между основной и контрольной группами не были статистически значимыми.

Судя по литературным данным, дисфункция печени характерна как для СД, так и для COVID-19, что при сочетанной патологии, по образному выражению M. Marhl и соавт. [39], формирует патологическую «печеночную ось», которая является одним из общих патогенетических механизмов, ведущих к взаимному отягощению заболеваний. При этом чувствительным маркером повреждения печени при той и другой патологии является АЛТ: даже небольшое ее повышение при COVID-19 считают предиктором тяжелого течения этой инфекции [27, 28, 40], при том что и при СД возможно легкое, но стойкое ее увеличение [39, 41], часто связанное с неалкогольным жировым гепатозом.

Полученные нами данные хорошо согласуются с литературными и в целом подтверждают значимость уровня АЛТ для прогнозирования неблагоприятных исходов (в объединенной группе при однофакторном анализе (ОШ — 1,03 [1,01; 1,06]; р=0,009). Однако при сочетании COVID-19 и СД уровень АЛТ не был значимым предиктором конечной точки (возможно, из-за малой длительности диабета и в силу этого — отсутствия жирового гепатоза у большинства больных). Тем не менее корреляционный анализ подтвердил нарастание тяжести пневмонии по шкале CURB-65 по мере увеличения содержания АЛТ (R=0,55; р=0,001). В основной группе обнаружены также прямые корреляционные связи АЛТ с уровнями гликемии в первые сутки лечения (в том числе для глюкозы натощак, R=0,44; р=0,022), что не исключает дополнительного ухудшения углеводного обмена в случае печеночной дисфункции и может частично опосредовать утяжеление пневмонии.

Одним из признанных общих звеньев патогенеза COVID-19 и СД является системное воспаление, маркеры которого играют роль предикторов тяжелого течения обоих заболеваний [42, 43]. По нашим данным, в обеих группах наблюдения средний уровень СРБ был значительно повышен на протяжении всей госпитализации, включая момент выписки из стационара, что подтверждает типичность и значимость воспалительных изменений в патогенезе COVID-19 (см. табл. 2). Кроме того, при однофакторном анализе в объединенной когорте больных СРБ был идентифицирован как статистически значимый предиктор конечной точки (ОШ — 1,02 [1,00; 1,04]; р=0,003). При этом сочетанная патология характеризовалась большей активностью и относительно стойким характером воспаления. Так, уровень СРБ в основной группе наблюдения был статистически значимо выше, чем в контроле, и при поступлении (р=0,028), и через 3–5 дней от момента госпитализации (р=0,015). СОЭ исходно была в равной степени повышена в обеих группах наблюдения (р=0,22), однако в динамике медленнее снижалась при наличии СД, в силу чего при выписке статистически значимо превышала контрольные показатели (р=0,048) и верхнюю границу нормы.

Еще одним центральным патогенетическим фактором развития осложнений при COVID-19 считают коагулопатии, протекающие с явлениями гиперкоагуляции и высоким риском венозных, артериальных и микроваскулярных тромбозов [29]. По-видимому, вероятность тромбообразования при инфекции SARS-CoV-2 превышает аналогичные риски при других острых инфекционных заболеваниях, что связывают с уникальным патофизиологическим воздействием этого вируса на процессы свертывания крови, опосредованным особо высокой активностью воспаления и провоспалительных цитокинов, дисбалансом медиаторов РААС и специфическим прямым влиянием на эндотелий [24, 29, 44–46].

По нашим данным, гиперкоагуляция и высокая тромбогенная активность характерны для всей когорты инфицированных SARS-CoV-2 (см. табл. 2). В обеих группах наблюдения средние уровни D-димера и фибриногена значительно превышали норму, как минимум в начале госпитального периода, а достигнутое в динамике удлинение АЧТВ было меньше ожидаемого (с учетом применения терапии антикоагулянтами в 100% случаев, см. «Материалы и методы»).

При сравнительной оценке показателей свертывания крови обращали на себя внимание существенные различия между основной и контрольной группами, однозначно указывающие на бόльшую выраженность и устойчивость коагулопатий у больных с сопутствующим диабетом. Так, при СД статистически значимо дольше не происходило нормализации АТ III (р=0,012), фибриногена (р=0,037) и D-димера (р=0,035), отмечалась бóльшая степень гиперфибриногенемии (особенно на 3–5-й день, р=0,013), снижалось ПТВ в динамике (р=0,019) и не выявлялось удлинения АЧТВ (р=0,23). Кроме того, по данным однофакторного регрессионного анализа, уровень фибриногена при поступлении достоверно предсказывал неблагоприятные исходы в объединенной когорте больных (ОШ — 2,08 [1,27; 3,40]; р=0,0007).

С целью выявления наиболее весомых независимых предикторов достижения конечной точки (госпитализация в ОРИТ и/или летальный исход) нами был проведен пошаговый многофакторный регрессионный анализ с учетом всех выявленных при однофакторном анализе достоверных и близких к порогу статистической значимости предикторов неблагоприятных исходов из числа клинико-лабораторных показателей. Установлено, что прогностическую ценность для объединенной когорты больных (с диабетом и без СД) имели фибриноген и СРБ (ОШ — 2,3 [1,11; 4,76] и 1,02 [1,004; 1,045] соответственно; р=0,00025), а для подгруппы с СД — фибриноген (ОШ — 2,6 [1,09; 6,22]; р=0,003).

Полученные данные подтверждают роль коагулопатий в патогенезе и клинической картине инфекции SARS-CoV-2, их особую выраженность и длительность при сопутствующем СД, а также весомый вклад в развитие неблагоприятных исходов. С учетом результатов одно- и многофакторного анализа нельзя исключить, что и влияние на прогноз некоторых характерных для COVID-19 метаболических нарушений, в том числе связанных с дисфункциями печени и почек, может реализовываться через усугубление коагулопатий.

Заключение

Проведенное исследование позволило сделать следующие выводы:

1. Наличие сопутствующего сахарного диабета при COVID-19 ассоциируется с большей тяжестью и распространенностью пневмонии, стойким снижением кислородной обеспеченности, высокой потребностью в современных иммуносупрессивных, иммуноактивных и комбинированных противовирусных средствах, а также в бóльших дозах антикоагулянтов, что суммарно ведет к значимому удлинению госпитального периода.

2. Высокая гипергликемия у больных с инфекцией SARS-CoV-2 и сахарным диабетом ассоциируется со снижением сатурации О₂, большей выраженностью дыхательной недостаточности и тяжелым течением пневмонии. Повышенный уровень НbА1с в меньшей степени взаимосвязан с тяжестью течения пневмонии, при том что неудовлетворительный предшествующий контроль диабета может оказывать неявное негативное влияние на течение сочетанной патологии, опосредованное худшими показателями гликемии и усугублением исходных метаболических нарушений.

3. Для пациентов с COVID-19 характерно нарушение почечных и печеночных функций, которое может усугубляться в первые дни после госпитализации и начала активной терапии; при этом уровни креатинина и АСТ взаимосвязаны с риском неблагоприятных исходов заболевания (госпитализация в ОРИТ и/или летальный исход). При сахарном диабете возможна акселерация этих нарушений, особенно в виде большего первоначального увеличения уровня креатинина.

4. При COVID-19 возникают выраженные и стойкие системные воспалительные нарушения, которые уменьшаются, но не исчезают к концу госпитального периода. Наличие сахарного диабета у инфицированных SARS-CoV-2 способствует дополнительному нарастанию степени и продолжительности проявлений системного воспаления. Увеличение уровня СРБ является предиктором тяжелого течения COVID-19.

5. Для больных COVID-19 характерно развитие гиперкоагуляции, что сопровождается выраженным и устойчивым повышением содержания D-димера и фибриногена в крови. Выраженность коагулопатий и сроки нормализации основных показателей коагулограммы значимо увеличены на фоне сопутствующего сахарного диабета. Уровень фибриногена является независимым предиктором неблагоприятных исходов для популяции больных SARS-CoV-2 в целом и особенно при сахарном диабете.

Финансирование исследования и конфликт интересов. Исследование не финансировалось какими-либо источниками, и конфликты интересов, связанные с данным исследованием, отсутствуют.