Разработка технологии формирования атромбогенного лекарственного покрытия для биодеградируемых сосудистых протезов малого диаметра

Цель исследования — разработать технологию формирования атромбогенного лекарственного покрытия для биодеградируемых пористых каркасов и оценить физико-механические и гемосовместимые свойства функционально активных биодеградируемых сосудистых протезов с лекарственным покрытием и без такового.

Материалы и методы. Сосудистые протезы из полигидроксибутирата/валерата и поликапролактона с инкорпорированными в их состав сосудистым эндотелиальным фактором роста, основным фактором роста фибробластов и хемоаттрактантной молекулой SDF-1α изготавливали методом эмульсионного электроспиннинга. Дополнительная поверхностная модификация протезов осуществлена посредством формирования гидрогелевого покрытия из поливинилпирролидона, способного связывать лекарственные средства в результате комплексообразования. В качестве атромбогенных лекарственных препаратов использовали нефракционированный гепарин и илопрост.

Результаты. После модификации сосудистых протезов гепарином и илопростом модуль Юнга повышается в 5,8 раза, что говорит о большей жесткости данных графтов относительно немодифицированных аналогов. На поверхности сосудистых протезов с лекарственным покрытием гепарин + илопрост агрегация тромбоцитов была в 3,3 раза меньше, чем на немодифицированных аналогах, и в 1,8 раза меньше в сравнении с интактной обогащенной тромбоцитами плазмой. Поверхность сосудистых протезов с гепарином и илопростом не была подвержена адгезии тромбоцитов и белков крови.

Заключение. Формирование на поверхности биодеградируемых протезов лекарственного покрытия, содержащего нефракционированный гепарин и илопрост, значимо улучшает атромбогенные свойства графтов, но способствует повышению их жесткости.

1. Pashneh-Tala S., MacNeil S., Claeyssens F. The tissue-engineered vascular graft — past, present, and future. Tissue Eng Part B Rev 2016; 22(1): 68–100, https://doi.org/10.1089/ten.teb.2015.0100.
2. Devine C., McCollum C.; North West Femoro-Popliteal Trial Participants. Heparin-bonded Dacron or polytetrafluorethylene for femoropopliteal bypass: five-year results of a prospective randomized multicenter clinical trial. J Vasc Surg 2004; 40(5): 924–931, https://doi.org/10.1016/j.jvs.2004.08.033.
3. Samson R.H., Morales R., Showalter D.P., Lepore M.R., Nair D.G. Heparin-bonded expanded polytetrafluoroethylene femoropopliteal bypass grafts outperform expanded polytetrafluoroethylene grafts without heparin in a long-term comparison. J Vasc Surg 2016; 64(3): 638–647, https://doi.org/10.1016/j.jvs.2016.03.414.
4. Shoji T., Shinoka T. Tissue engineered vascular grafts for pediatric cardiac surgery. Transl Pediatr 2018; 7(2): 188–195, https://doi.org/10.21037/tp.2018.02.01.
5. Ren X., Feng Y., Guo J., Wang H., Li Q., Yang J., Hao X., Lv J., Ma N., Li W. Surface modification and endothelialization of biomaterials as potential scaffolds for vascular tissue engineering applications. Chem Soc Rev 2015; 44(15): 5680–5742, https://doi.org/10.1039/c4cs00483c.
6. Choi D.H., Kang S.N., Kim S.M., Gobaa S., Park B.J., Kim I.H., Joung Y.K., Han D.K. Growth factors-loaded stents modified with hyaluronic acid and heparin for induction of rapid and tight re-endothelialization. Colloids Surf B Biointerfaces 2016; 141: 602–610, https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2016.01.028.
7. Hu Y.T., Pan X.D., Zheng J., Ma W.G., Sun L.Z. In vitro and in vivo evaluation of a small-caliber coaxial electrospun vascular graft loaded with heparin and VEGF. Int J Surg 2017; 44: 244–249, https://doi.org/10.1016/j.ijsu.2017.06.077.
8. Duan H.Y., Ye L., Wu X., Guan Q., Yang X.F., Han F., Liang N., Wang Z.F., Wang Z.G. The in vivo characterization of electrospun heparin-bonded polycaprolactone in small-diameter vascular reconstruction. Vascular 2015; 23(4): 358–365, https://doi.org/10.1177/1708538114550737.
9. Gao J., Jiang L., Liang Q., Shi J., Hou D., Tang D., Chen S., Kong D., Wang S. The grafts modified by heparinization and catalytic nitric oxide generation used for vascular implantation in rats. Regen Biomater 2018; 5(2): 105–114, https://doi.org/10.1093/rb/rby003.
10. Wang W., Liu D., Li D., Du H., Zhang J., You Z., Li M., He C. Nanofibrous vascular scaffold prepared from miscible polymer blend with heparin/stromal cell-derived factor-1 alpha for enhancing anticoagulation and endothelialization. Colloids Surf B Biointerfaces 2019; 181: 963–972, https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2019.06.065.
11. Антонова Л.В., Матвеева В.Г., Великанова Е.А., Ха­нова М.Ю., Севостьянова В.В., Цепокина А.В., Эль­гудин Я.Л., Барбараш Л.С. Оценка in vitro активности ростовых факторов и хемоаттрактантных молекул, инкорпорированных в полимерные матриксы на основе полигидроксибутирата/валерата и поликапролактона. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний 2018; 7(2): 89–101, https://doi.org/10.17802/2306-1278-2018-7-2-89-101.
12. Antonova L.V., Sevostyanova V.V., Mironov A.V., Krivkina E.O., Velikanova E.A., Matveeva V.G., Glushkovа T.V., Elgudin Ya.L., Barbarash L.S. In situ vascular tissue remodeling using biodegradable tubular scaffolds with incorporated growth factors and chemoattractant molecules. Kompleksnye problemy serdechno-sosudistyh zabolevanij 2018; 7(2): 25–36, https://doi.org/10.17802/2306-1278-2018-7-2-25-36.
13. Антонова Л.В., Севостьянова В.В., Кутихин А.Г., Великанова Е.А., Матвеева В.Г., Глушкова Т.В., Миро­нов А.В., Кривкина Е.О., Барбараш О.Л., Барбараш Л.С. Влияние способа модифицирования трубчатого полимерного матрикса биомолекулами bFGF, SDF-1α и VEGF на процессы формирования in vivo тканеинженерного кровеносного сосуда малого диаметра. Вестник трансплантологии и искусственных органов 2018; 20(1): 96–109, https://doi.org/10.15825/1995-1191-2018-1-96-109.
14. Антонова Л.В., Севостьянова В.В., Резвова М.А., Кривкина Е.О., Кудрявцева Ю.А., Барбараш О.Л., Барба­раш Л.С. Технология изготовления функционально активных биодеградируемых сосудистых протезов малого диаметра с лекарственным покрытием. Патент РФ 2702239. 2019.
15. Ye X., Wang Z., Zhang X., Zhou M., Cai L. Hemocompatibility research on the micro-structure surface of a bionic heart valve. Biomed Mater Eng 2014; 24(6): 2361–2369, https://doi.org/10.3233/bme-141049.
16. Shen X., Su F., Dong J., Fan Z., Duan Y., Li S. In vitro biocompatibility evaluation of bioresorbable copolymers prepared from L-lactide, 1, 3-trimethylene carbonate and glycolide for cardiovascular applications. J Biomater Sci Polym Ed 2015; 26(8): 497–514, https://doi.org/10.1080/09205063.2015.1030992.
17. Jung F., Braune S., Lendlein A. Haemocompatibility testing of biomaterials using human platelets. Clin Hemorheol Microcirc 2013; 53(1–2): 97–115, https://doi.org/10.3233/ch-2012-1579.
18. Jolee Bartrom B.S. ASTM hemolysis. NAMSA; 2008.
19. Севостьянова В.В., Кривкина Е.О., Антонова Л.В. Подходы к антитромботической модификации сосудистых имплантатов. Казанский медицинский журнал 2020; 101(2): 232–242, https://doi.org/10.17816/kmj2020-232.

Antonova L.V., Krivkina E.O., Rezvova M.A., Sevostyanova V.V., Tkachenko V.O., Glushkova T.V., Akentyeva T.N., Kudryavtseva Yu.A., Barbarash L.S. A Technology for Anti-Thrombogenic Drug Coating of Small-Diameter Biodegradable Vascular Prostheses. Sovremennye tehnologii v medicine 2020; 12(6): 6, https://doi.org/10.17691/stm2020.12.6.01