Диагностика наследственных болезней обмена веществ у новорожденных с синдромом гипераммониемии в дебюте заболевания (пилотное исследование)
Цель исследования — разработать диагностическую модель, позволяющую с высокой долей вероятности предсказать развитие наследственной болезни обмена веществ (НБО) у новорожденных с синдромом гипераммониемии в дебюте заболевания, и определить адекватную тактику ведения таких пациентов.
Материалы и методы. В исследование включено 15 девочек и 5 мальчиков с синдромом гипераммониемии. Всем пациентам выполнен полный комплекс клинико-лабораторного обследования в соответствии со стандартами лечения основного заболевания. Определение аммиака (количественная оценка) проводилось на базе биохимической лаборатории Детской городской клинической больницы №1 (Н. Новгород) с помощью портативного аммониметра PocketChem BA (Япония) и индикаторных полосок Ammonia Test Kit II (Япония) по протоколу производителя. Подтверждение диагноза НБО осуществлялось с помощью метода тандемной масс-спектрометрии (ТМС) и молекулярно-генетического исследования (секвенирование генома).
Для проверки предположений все пациенты в ходе динамического наблюдения были ретроспективно рандомизированы на две группы в зависимости от результатов ТМС и молекулярно-генетического обследования: 1-я группа (n=8) — пациенты с установленным диагнозом НБО; 2-я группа (n=12) — пациенты с транзиторной гипераммониемией в периоде новорожденности.
Результаты. Клинические проявления синдрома гипераммониемии в неонатальном периоде реализуются наиболее часто в виде синдрома угнетения ЦНС различной степени вплоть до комы (75%), судорожного синдрома (55%), рвоты (40%) без достоверных различий в частоте встречаемости в зависимости от причин гипераммониемии. В трети случаев дебют синдрома гипераммониемии приходится на ранний неонатальный период.
Уровень аммиака у пациентов с гипераммониемией, обусловленной НБО, статистически значимо выше, чем у пациентов с транзиторной гипераммониемией (p=0,014), что может служить первым диагностическим признаком наличия НБО у новорожденного.
Установлена тенденция к более частому развитию анемии у детей с НБО (p=0,084), что может быть обусловлено компенсацией метаболического ацидоза. Наличие анемии в совокупности с клиническими показателями и уровнем гипераммониемии увеличивает риск выявления НБО.
В ходе исследования разработана диагностическая модель прогнозирования риска развития НБО у новорожденного в дебюте гипераммониемии. Посредством дискриминантного анализа установлена статистически значимая связь уровня аммиака в дебюте, уровня глюкозы крови и дефицита оснований, уровня лактата крови, гемоглобина, эритроцитов, среднего объема эритроцитов и уровня рН (р=0,040) с риском развития НБО. Чувствительность модели составила 87,5%, специфичность — 83,3%. Диагностическая эффективность модели — 85,0%.
Заключение. Предлагаемая модель может быть использована в дебюте выявления синдрома гипераммониемии у новорожденных с целью прогнозирования вероятности наличия у них НБО и выработки адекватной тактики ведения этих пациентов.
- Nelson D.L. Cox M.M. Lehninger principles of biochemistry. 7th Edition. United States: W.H. Freeman and Co; 2017.
- Brossier D., Goyer I., Ziani L., Marquis C., Mitchell G., Ozanne B., Jouvet P. Influence of implementing a protocol for an intravenously administered ammonia scavenger on the management of acute hyperammonemia in a pediatric intensive care unit. J Inherit Metab Dis 2019; 42(1): 77–85, https://doi.org/10.1002/jimd.12029.
- Häberle J. Clinical and biochemical aspects of primary and secondary hyperammonemic disorders. Arch Biochem Biophys 2013; 536(2): 101–108, https://doi.org/10.1016/j.abb.2013.04.009.
- Дегтярева А.В., Киртбая А.Р., Соколова Е.В., Балашова Е.Н., Ионов О.В., Высоких М.Ю., Никитина И.В., Зубков В.В. Неонатальная гипераммониемия — транзиторное состояние или маркер наследственных болезней обмена веществ? Неонатология: новости, мнения, обучение 2018; 6(1): 96–102.
- Häberle J., Burlina A., Chakrapani A., Dixon M., Karall D., Lindner M., Mandel H., Martinelli D., Pintos-Morell G., Santer R., Skouma A., Servais A., Tal G., Rubio V., Huemer M., Dionisi-Vici C. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders: first revision. J Inherit Metab Dis 2019; 42(6): 1192–1230, https://doi.org/10.1002/jimd.12100.
- Keiding S., Sørensen M., Bender D., Munk O.L., Ott P., Vilstrup H. Brain metabolism of 13N-ammonia during acute hepatic encephalopathy in cirrhosis measured by positron emission tomography. Hepatology 2006; 43(1): 42–50, https://doi.org/10.1002/hep.21001.
- Ott P., Vilstrup H. Cerebral effects of ammonia in liver disease: current hypotheses. Metab Brain Dis 2014; 29(4): 901–911, https://doi.org/10.1007/s11011-014-9494-7.
- Summar M.L., Mew N.A. Inborn errors of metabolism with hyperammonemia: urea cycle defects and related disorders. Pediatr Clin North Am 2018; 65(2): 231–246, https://doi.org/10.1016/j.pcl.2017.11.004.
- Felipo V. Hepatic encephalopathy: effects of liver failure on brain function. Nat Rev Neurosci 2013; 14(12): 851–858, https://doi.org/10.1038/nrn3587.
- Rangroo Thrane V., Thrane A.S., Wang F., Cotrina M.L., Smith N.A., Chen M., Xu Q., Kang N., Fujita T., Nagelhus E.A., Nedergaard M. Ammonia triggers neuronal disinhibition and seizures by impairing astrocyte potassium buffering. Nat Med 2013; 19(12): 1643–1648, https://doi.org/10.1038/nm.3400.
- Olde Damink S.W., Jalan R., Redhead D.N., Hayes P.C., Deutz N.E., Soeters P.B. Interorgan ammonia and amino acid metabolism in metabolically stable patients with cirrhosis and a TIPSS. Hepatology 2002; 36(5): 1163–1171, https://doi.org/10.1053/jhep.2002.36497.
- Gropman A.L., Summar M., Leonard J.V. Neurological implications of urea cycle disorders. J Inherit Metab Dis 2007; 30(6): 865–879, https://doi.org/10.1007/s10545-007-0709-5.
- Häberle J. Clinical practice: the management of hyperammonemia. Eur J Pediatr 2011; 170(1): 21–34, https://doi.org/10.1007/s00431-010-1369-2.
- Celik M., Akdeniz O., Ozgun N. Efficacy of peritoneal dialysis in neonates presenting with hyperammonaemia due to urea cycle defects and organic acidaemia. Nephrology (Carlton) 2019; 24(3): 330–335, https://doi.org/10.1111/nep.13224.
- Тепаев Р.Ф., Ластовка В.А., Пыталь А.В., Савлук Ю.В. Метаболический ацидоз: диагностика и лечение. Педиатрическая фармакология 2016; 13(4): 384–389, https://doi.org/10.15690/pf.v13i4.1612.
