Клиническое применение прогестинов и механизмы их действия: настоящее и будущее (обзор)

Изложены современные представления о механизмах действия ядерных, мембранных и митохондриальных рецепторов прогестерона. Изучены основные аспекты фармакологического действия прогестинов. Приведены данные о клиническом применении гестагенов по нозологическим группам. Особое внимание уделено прогестерону, мегестрола ацетату, медроксипрогестерона ацетату в связи с расширением спектра их действия. Рассмотрены возможности применения гестагенов как нейропротекторов, иммунномодуляторов и химиосенсибилизаторов.

1. Casado-Espada N.M., de Alarcón R., de la Iglesia-Larrad J.I., Bote-Bonaechea B., Montejo Á.L. Hormonal contraceptives, female sexual dysfunction, and managing strategies: a review. J Clin Med 2019; 8(6): 908, https://doi.org/10.3390/jcm8060908.
2. Piette P. The history of natural progesterone, the never-ending story. Climacteric 2018; 21(4), https://doi.org/10.1080/13697137.2018.1462792.
3. Carp H.J.A. Progestogens in luteal support. Horm Mol Biol Clin Investig 2020; 21(4): 380–384, https://doi.org/10.1515/hmbci-2019-0067.
4. Garcia J.M., Shamliyan T.A. Off-label megestrol in patients with anorexia-cachexia syndrome associated with malignancy and its treatments. Am J Med 2018; 131(6): 623–629.e1, https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2017.12.028.
5. Карева Е.Н., Булгакова В.А., Гуторова Д.С., Олей­ни­кова О.М., Кононова И.Н., Горбунов А.А., Бреусенко В.Г., Фисенко В.П. Мембранный рецептор прогестерона PGRMC1 — потенциальная мишень лекарственных средств. Экспериментальная и клиническая фармакология 2020; 83(6): 19–29, https://doi.org/10.30906/0869-2092-2020-83-6-19-29.
6. Pedroza D.A., Subramani R., Lakshmanaswamy R. Classical and non-classical progesterone signaling in breast cancers. Cancers (Basel) 2020; 12(9): 2440, https://doi.org/10.3390/cancers12092440.
7. Petersen S.L., Intlekofer K.A., Moura-Conlon P.J., Brewer D.N., Del Pino Sans J., Lopez J.A. Novel progesterone receptors: neural localization and possible functions. Front Neurosci 2013; 7: 164, https://doi.org/10.3389/fnins.2013.00164.
8. Pang Y., Dong J., Thomas P. Characterization, neurosteroid binding and brain distribution of human membrane progesterone receptors δ and ε (mPRδ and mPRε) and mPRδ involvement in neurosteroid inhibition of apoptosis. Endocrinology 2013; 154(1): 283–295, https://doi.org/10.1210/en.2012-1772.
9. Ryu C.S., Klein K., Zanger U.M. Membrane associated progesterone receptors: promiscuous proteins with pleiotropic functions — focus on interactions with cytochromes P450. Front Pharmacol 2017; 8: 159, https://doi.org/10.3389/fphar.2017.00159.
10. Thejer B.M., Adhikary P.P., Kaur A., Teakel S.L., Van Oosterum A., Seth I., Pajic M., Hannan K.M., Pavy M., Poh P., Jazayeri J.A., Zaw T., Pascovici D., Ludescher M., Pawlak M., Cassano J.C., Turnbull L., Jazayeri M., James A.C., Coorey C.P., Roberts T.L., Kinder S.J., Hannan R.D., Patrick E., Molloy M.P., New E.J., Fehm T.N., Neubauer H., Goldys E.M., Weston L.A., Cahill M.A. PGRMC1 phosphorylation affects cell shape, motility, glycolysis, mitochondrial form and function, and tumor growth. BMC Mol and Cell Biol 2020; 21(1): 24, https://doi.org/10.1186/s12860-020-00256-3.
11. Idkowiak J., Randell T., Dhir V., Patel P., Shackleton C.H., Taylor N.F., Krone N., Arlt W. A missense mutation in the human cytochrome b5 gene causes 46,XY disorder of sex development due to true isolated 17,20 lyase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(3): E465–E475, https://doi.org/10.1210/jc.2011-2413.
12. Price T., Dai Q. The role of a mitochondrial progesterone receptor (PR-M) in progesterone action. Semin Reprod Med 2015; 33(3): 185–194, https://doi.org/10.1055/s-0035-1552583.
13. Ren J., Chung-Davidson Y.W., Jia L., Li W. Genomic sequence analyses of classical and non-classical lamprey progesterone receptor genes and the inference of homologous gene evolution in metazoans. BMC Evol Biol 2019; 19(1): 136, https://doi.org/10.1186/s12862-019-1463-7.
14. Africander D., Verhoog N., Hapgood J.P. Molecular mechanisms of steroid receptor-mediated actions by synthetic progestins used in HRT and contraception. Steroids 2011, 76(7): 636–652, https://doi.org/10.1016/j.steroids.2011.03.001.
15. Сметник А.А. Контрацепция с дроспиреноном: влия­ние на массу тела и некоторые показатели метаболизма липидов. Медицинский совет 2016; 12: 95–97, https://doi.org/10.21518/2079-701x-2016-12-95-97.
16. Федотчева Т.А., Шимановский Н.Л. Роль гестагенов в лечении эндометриоза. Проблемы эндокринологии 2018; 64(1): 54–61, https://doi.org/10.14341/probl201864154-61.
17. Stepanova E.S., Makarenkova L.M., Chistyakov V.V., Fedotcheva T.A., Parshin V.A., Shimanovsky N.L. Metabolism of gestobutanoil, a novel drug of progestin group. Sovremennye tehnologii v medicine 2019; 11(3): 48–54, https://doi.org/10.17691/stm2019.11.3.06.
18. Trojano G., Olivieri C., Tinelli R., Damiani G.R., Pellegrino A., Cicinelli E. Conservative treatment in early stage endometrial cancer: a review. Acta Biomed 2019; 90(4): 405–410, https://doi.org/10.23750/abm.v90i4.7800.
19. Mitsuhashi A., Kawasaki Y., Hori M., Fujiwara T., Hanaoka H., Shozu M. Medroxyprogesterone acetate plus metformin for fertility-sparing treatment of atypical endometrial hyperplasia and endometrial carcinoma: trial protocol for a prospective, randomised, open, blinded-endpoint design, dose-response trial (FELICIA trial). BMJ Open 2020; 10(2): e035416, https://doi.org/10.1136/bmjopen-2019-035416.
20. Mitsuhashi A., Habu Y., Kobayashi T., Kawarai Y., Ishikawa H., Usui H., Shozu M. Long-term outcomes of progestin plus metformin as a fertility-sparing treatment for atypical endometrial hyperplasia and endometrial cancer patients. J Gynecol Oncol 2019; 30(6): e90, https://doi.org/10.3802/jgo.2019.30.e90.
21. Stepan J.J., Hruskova H., Kverka M. Update on menopausal hormone therapy for fracture prevention. Curr Osteoporos Rep 2019; 17(6): 465–473, https://doi.org/10.1007/s11914-019-00549-3.
22. Ruiz-García V., López-Briz E., Carbonell-Sanchis R., Bort-Martí S., Gonzálvez-Perales J.L. Megestrol acetate for cachexia-anorexia syndrome. A systematic review. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2018; 9(3): 444–452, https://doi.org/10.1002/jcsm.12292.
23. Tuca A., Jimenez-Fonseca P., Gascón P. Clinical evaluation and optimal management of cancer cachexia. Crit Rev Oncol Hematol 2013; 88(3): 625–636, https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.07.015.
24. Yang H.C., Liu J.C., Liu F.S. Fertility-preserving treatment of stage IA, well-differentiated endometrial carcinoma in young women with hysteroscopic resection and high-dose progesterone therapy. Taiwan J Obstet Gynecol 2019; 58(1): 90–93, https://doi.org/10.1016/j.tjog.2018.11.017.
25. Di Renzo G.C., Giardina I., Clerici G., Brillo E., Gerli S. Progesterone in normal and pathological pregnancy. Horm Mol Biol Clin Investig 2016; 27(1): 35–48, https://doi.org/10.1515/hmbci-2016-0038.
26. Wang X., Luo Q., Bai W. Efficacy of progesterone on threatened miscarriage: difference in drug types. J Obstet Gynaecol Res 2019; 45(4): 794–802, https://doi.org/10.1111/jog.13909.
27. Abdelhakim A.M., Abd-ElGawad M., Hussein R.S., Abbas A.M. Vaginal versus intramuscular progesterone for luteal phase support in assisted reproductive techniques: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Gynecol Endocrinol 2020; 36(5): 389–397, https://doi.org/10.1080/09513590.2020.1727879.
28. Coomarasamy A., Devall A.J., Brosens J.J., Quenby S., Stephenson M.D., Sierra S., Christiansen O.B., Small R., Brewin J., Roberts T.E., Dhillon-Smith R., Harb H., Noordali H., Papadopoulou A., Eapen A., Prior M., Di Renzo G.C., Hinshaw K., Mol B.W., Lumsden M.A., Khalaf Y., Shennan A., Goddijn M., van Wely M., Al-Memar M., Bennett P., Bourne T., Rai R., Regan L., Gallos I.D. Micronized vaginal progesterone to prevent miscarriage: a critical evaluation of randomized evidence. Am J Obstet Gynecol 2020; 223(2): 167–176, https://doi.org/10.1016/j.ajog.2019.12.006.
29. Lee H.J., Park T.C., Kim J.H., Norwitz E., Lee B. The influence of oral dydrogesterone and vaginal progesterone on threatened abortion: a systematic review and meta-analysis. Biomed Res Int 2017; 2017: 3616875, https://doi.org/10.1155/2017/3616875.
30. Coomarasamy A., Devall A.J., Cheed V., Harb H., Middleton L.J., Gallos I.D., Williams H., Eapen A.K., Roberts T., Ogwulu C.C., Goranitis I., Daniels J.P., Ahmed A., Bender-Atik R., Bhatia K., Bottomley C., Brewin J., Choudhary M., Crosfill F., Deb S., Duncan W.C., Ewer A., Hinshaw K., Holland T., Izzat F., Johns J., Kriedt K., Lumsden M.A., Manda P., Norman J.E., Nunes N., Overton C.E., Quenby S., Rao S., Ross J., Shahid A., Underwood M., Vaithilingam N., Watkins L., Wykes C., Horne A., Jurkovic D. A randomized trial of progesterone in women with bleeding in early pregnancy. N Engl J Med 2019; 380(19): 1815–1824, https://doi.org/10.1056/nejmoa1813730.
31. Egarter C. Progestogen-only pills: which progestogen would be ideal. Horm Mol Biol Clin Investig 2020, https://doi.org/10.1515/hmbci-2019-0042.
32. Шимановский Н.Л., Свистунов А.А., Наполов Ю.К. Но­вые достижения в гормональной контрацепции. М; 2013.
33. Chen M.J., Hsia J.K., Creinin M.D. Etonogestrel implant use in women primarily choosing a combined oral contraceptive pill: a proof-of-concept trial. Contraception 2018; 97(6): 533–537, https://doi.org/10.1016/j.contraception.2018.02.009.
34. Floyd J.L., Beasley A.D., Swaim L.S., Turrentine M.A., Nijjar J.B. Association of immediate postpartum etonogestrel implant insertion and venous thromboembolism. Obstet Gynecol 2020; 135(6): 1275–1280, https://doi.org/10.1097/aog.0000000000003760.
35. Louw-du Toit R., Hapgood J.P., Africander D. A direct comparison of the transcriptional activities of progestins used in contraception and menopausal hormone therapy via the mineralocorticoid receptor. Biochem Biophys Res Commun 2020; 526(2): 466–471, https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2020.03.100.
36. Secura G.M., Allsworth J.E., Madden T., Mullersman J.L., Peipert J.F. The Contraceptive CHOICE Project: reducing barriers to long-acting reversible contraception. Am J Obstet Gynecol 2010; 203(2): 115.e1–115.e1157, https://doi.org/10.1016/j.ajog.2010.04.017.
37. Bahar Y.Z., Gold M.A. Providing long-acting reversible contraception to adolescents: a review. Clin Obstet Gynecol 2020; 63(3): 561–573, https://doi.org/10.1097/grf.0000000000000541.
38. Festin M.P.R. Overview of modern contraception. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2020; 66: 4–14, https://doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2020.03.004.
39. Savilova A.M., Yushina M.N., Rudimova Y.V., Khabas G.N., Chuprynin V.D., Sukhikh G.T. Characteristics of multipotent mesenchymal stromal cells isolated from human endometrium and endometriosis lesions. Bull Exp Biol Med 2016; 161(4): 610–615, https://doi.org/10.1007/s10517-016-3469-0.
40. Guo H., Li J., Shen X., Cong Y., Wang Y., Wu L., Li B., Gao H., Ma M., Zhang W., Mao X., Fu Y., Lyu Q., Chai W., Kuang Y. Efficacy of different progestins in women with advanced endometriosis undergoing controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization — a single-center non-inferiority randomized controlled trial. Front Endocrinol (Lausanne) 2020; 11: 129, https://doi.org/10.3389/fendo.2020.00129.
41. Dianat S., Fox E., Ahrens K.A., Upadhyay U.D., Zlidar V.M., Gallo M.F., Stidd R.L., Moskosky S., Dehlendorf C. Side effects and health benefits of depot medroxyprogesterone acetate: a systematic review. Obstet Gynecol 2019; 133(2): 332–341, https://doi.org/10.1097/aog.0000000000003089.
42. Шимановский Н.Л., Федотчева Т.А., Семейкин А.В., Паршин В.А., Шеина Н.И., Скрябина Э.Г. Пероральная форма гестаген-содержащей композиции для лечения женщин с состояниями гестагенной недостаточности и способ ее получения. Патент РФ 2684917. 2019.
43. Шеина Н.И., Паршин В.А., Федотчева Т.А., Шиманов­ский Н.Л. Влияние нового лекарственного средства сте­роидной структуры гестобутаноил для гормональной заместительной терапии гестагенной недостаточности на развитие плода и потомства в эксперименте на крысах. Токсикологический вестник 2019; 2: 28–36, https://doi.org/10.36946/0869-7922-2019-2-28-36.
44. Шеина Н.И., Паршин В.А., Колесникова В.В., Мя­лина Л.И., Сазонова Л.П., Федотчева Т.А., Шима­нов­ский Н.Л. Оценка генеративной функции самок крыс при внутрижелудочном введении таблетированного стероида Гестобутаноила с гестагенной активностью. Химико-фармацевтический журнал 2020; 54(5): 11–15, https://doi.org/10.30906/0023-1134-2020-54-5-11-15.
45. Шеина Н.И., Паршин В.А., Рыбаков Ю.Л., Гука­сов В.М., Костяева М.Г., Семейкин А.В., Самойликов Р.В., Федотчева Т.А., Шимановский Н.Л. Оценка токсичности но­вого гестагена Гестобутаноила в эксперименте на кры­сах и мышах. Экспериментальная и клиническая фармакология 2018; 81(11): 18–25, https://doi.org/10.30906/0869-2092-2018-81-11-18-25.
46. Петросян М.А., Балашова Н.Н., Полянских Л.С., Ба­зи­ян Е.В., Траль Т.Г., Фасахутдинова Л.Х., Разыграев А.В., Сапронов Н.С. Влияние аналогов прогестерона на эндо­метриоидные гетеротопии в экспериментальной модели эндометриоза. Экспериментальная и клини­чес­кая фармакология 2018; 81(7): 14–19, https://doi.org/10.30906/0869-2092-2018-81-7-14-19.
47. Lee S.Y., Kim M.K., Park H., Yoon B.S., Seong S.J., Kang J.H., Jun H.S., Park C.T. The effectiveness of levonorgestrel releasing intrauterine system in the treatment of endometrial hyperplasia in Korean women. J Gynecol Oncol 2010; 21(2): 102–105, https://doi.org/10.3802/jgo.2010.21.2.102.
48. Lai Y.J., Chou Y.C., Lin Y.J., Yu M.H., Ou Y.C., Chu P.W., Wu C.C., Wang Y.C., Chao T.K. Pyruvate kinase M2 expression: a potential metabolic biomarker to differentiate endometrial precancer and cancer that is associated with poor outcomes in endometrial carcinoma. Int J Environ Res Public Health 2019; 16(23): 4589, https://doi.org/10.3390/ijerph16234589.
49. Travaglino A., Raffone A., Saccone G., Mascolo M., D’Alessandro P., Arduino B., Mollo A., Insabato L., Zullo F. Nuclear expression of β-catenin in endometrial hyperplasia as marker of premalignancy. APMIS 2019; 127(11): 699–709, https://doi.org/10.1111/apm.12988.
50. Zaino R.J. Unusual patterns of endometrial carcinoma including MELF and its relation to epithelial mesenchymal transition. Int J Gynecol Pathol 2014; 33(4): 357–364, https://doi.org/10.1097/pgp.0000000000000137.
51. Gallos I.D., Alazzam M., Clark T. Endometrial hyperplasia, management of (green-top guideline No. 67). Royal College of Obstetricians and Gynaecologists; 2016; URL: https://www.rcog.org.uk/en/guidelines- research-services/guidelines/gtg67/.
52. Landersoe S.K., Forman J.L., Birch Petersen K., Larsen E.C., Nøhr B., Hvidman H.W., Nielsen H.S., Nyboe Andersen A. Ovarian reserve markers in women using various hormonal contraceptives. Eur J Contracept Reprod Health Care 2020; 25(1): 65–71, https://doi.org/10.1080/13625187.2019.1702158.
53. Коренная В.В., Масс Е.Е., Колода Ю.А., Поле­това Т.Н. Гиперпластические процессы эндометрия: новый взгляд на проблему. Эффективная фармакотерапия 2018; 3: 34–39.
54. Morice P., Leary A., Creutzberg C., Abu-Rustum N., Darai E. Endometrial cancer. Lancet 2016; 387(10023): 1094–1108, https://doi.org/10.1016/s0140-6736(15)00130-0.
55. Gompel A. Progesterone, progestins and the endometrium in perimenopause and in menopausal hormone therapy. Climacteric 2018; 21(4): 321–325, https://doi.org/10.1080/13697137.2018.1446932.
56. Нечушкина В.М., Деньгина Н.В., Коломиец Л.А., Кравец О.А., Морхов К.Ю., Новикова Е.Г., Тюляндина А.С., Ульрих Е.А., Феденко А.А., Хохлова С.В. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака тела матки и сарком матки. Злокачественные опухоли 2017; 7(3-S2): 168–180.
57. Tamauchi S., Kajiyama H., Utsumi F., Suzuki S., Niimi K., Sakata J., Mizuno M., Shibata K., Kikkawa F. Efficacy of medroxyprogesterone acetate treatment and retreatment for atypical endometrial hyperplasia and endometrial cancer. J Obstet Gynaecol Res 2018; 44(1): 151–156, https://doi.org/10.1111/jog.13473.
58. Yamagami W., Susumu N., Makabe T., Sakai K., Nomura H., Kataoka F., Hirasawa A., Banno K., Aoki D. Is repeated high-dose medroxyprogesterone acetate (MPA) therapy permissible for patients with early stage endometrial cancer or atypical endometrial hyperplasia who desire preserving fertility? J Gynecol Oncol 2018; 29(2): e21, https://doi.org/10.3802/jgo.2018.29.e21.
59. Kim J.J., Kurita T., Bulun S.E. Progesterone action in endometrial cancer, endometriosis, uterine fibroids, and breast cancer. Endocr Rev 2013; 34(1): 130–162, https://doi.org/10.1210/er.2012-1043.
60. Cao W., Gao W., Zheng P., Sun X., Wang L. Medroxyprogesterone acetate causes the alterations of endoplasmic reticulum related mRNAs and lncRNAs in endometrial cancer cells. BMC Med Genomics 2019; 12(1): 163, https://doi.org/10.1186/s12920-019-0601-9.
61. Урманчеева А.Ф. Лекарственная терапия рака эндо­метрия. Практическая онкология 2004; 5(1): 41–51.
62. Badwe R., Hawaldar R., Parmar V., Nadkarni M., Shet T., Desai S., Gupta S., Jalali R., Vanmali V., Dikshit R., Mittra I. Single-injection depot progesterone before surgery and survival in women with operable breast cancer: a randomized controlled trial. J Clin Oncol 2011; 29(21): 2845–2851, https://doi.org/10.1200/jco.2010.33.0738.
63. Хохлова С.В., Деньгина Н.В., Коломиец Л.А., Кра­вец О.А., Морхов К.Ю., Нечушкина В.М., Новикова Е.Г., Тюлян­дина А.С., Урманчеева А.Ф. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака шейки матки. Злока­чественные опухоли 2017; 7(3-S2): 158–167.
64. Ульрих Е.А., Берлев И.В., Урманчеева А.Ф., Вер­битская Е.А., Микая Н.А., Михайлов А.В., Ильин А.Б., Гам­затова З.Н., Янкееич Ю.В., Артемьева А.С., Король­кова Е.Н. Персонализация в лечении рака шейки матки во время беременности. Вопросы онкологии 2015; 61(3): 486–493.
65. Liu Y., Tian L.B., Yang H.Y., Zhang H.P. Effects of estradiol and progesterone on the growth of HeLa cervical cancer cells. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2017; 21(17): 3959–3965.
66. Numata T., Sato-Numata K., Okada Y. TRPM7 is involved in acid-induced necrotic cell death in a manner sensitive to progesterone in human cervical cancer cells. Physiol Rep 2019; 7(13): e14157, https://doi.org/10.14814/phy2.14157.
67. Федотчева Т.А., Свешникова Е.Д., Шеина Н.И., Со­ко­лов М.Н., Кудрявцев К.В., Федотчева Н.И., Шима­нов­ский Н.Л. Cинтез и цитостатическая активность новых производных 17-ацетата мепрегенола в отно­ше­нии культуры опухолевых клеток HeLa. Химико-фармацевтический журнал 2020; 54(2): 17–23, https://doi.org/10.30906/0023-1134-2020-54-2-17-23.
68. Семейкин А.В., Федотчева Т.А., Тихонов Д.А., Ка­рева Е.Н., Шимановский Н.Л., Левина И.С., Куликова Л.Е., Заварзин И.В. Синтез и цитостатическая активность ряда прегна-d’-пентаранов на культуре клеток HeLa. Химико-фармацевтический журнал 2014; 48(6): 9–13.
69. Yang B.Y., Gulinazi Y., Du Y., Ning C.C., Cheng Y.L., Shan W.W., Luo X.Z., Zhang H.W., Zhu Q., Ma F.H., Liu J., Sun L., Yu M., Guan J., Chen X.J. Metformin plus megestrol acetate compared with megestrol acetate alone as fertility-sparing treatment in patients with atypical endometrial hyperplasia and well-differentiated endometrial cancer: a randomised controlled trial. BJOG 2020; 127(7): 848–857, https://doi.org/10.1111/1471-0528.16108.
70. Petchsila K., Prueksaritanond N., Insin P., Yanaranop M., Chotikawichean N. Effect of metformin for decreasing proliferative marker in women with endometrial cancer: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Asian Pac J Cancer Prev 2020; 21(3): 733–741, https://doi.org/10.31557/APJCP.2020.21.3.733.
71. Zhao Y., Sun H., Feng M., Zhao J., Zhao X., Wan Q., Cai D. Metformin is associated with reduced cell proliferation in human endometrial cancer by inbibiting PI3K/AKT/mTOR signaling. Gynecol Endocrinol 2018; 34(5): 428–432, https://doi.org/10.1080/09513590.2017.1409714.
72. Lheureux S., Oza A.M. Endometrial cancer-targeted therapies myth or reality? Review of current targeted treatments. Eur J Cancer 2016; 59: 99–108, https://doi.org/10.1016/j.ejca.2016.02.016.
73. Lee D.Y., Lee T.S. Associations between metabolic syndrome and gynecologic cancer. Obstet Gynecol Sci 2020; 63(3): 215–224, https://doi.org/10.5468/ogs.2020.63.3.215.
74. Horwitz K.B., Sartorius C.A. 90 years of progesterone: progesterone and progesterone receptors in breast cancer: past, present, future. J Mol Endocrinol 2020; 65(1): T49–T63, https://doi.org/10.1530/jme-20-0104.
75. Prior J.C. Progesterone for treatment of symptomatic menopausal women. Climacteric 2018; 21(4): 358–365, https://doi.org/10.1080/13697137.2018.1472567.
76. Prior J.C. Progesterone is important for transgender women’s therapy-applying evidence for the benefits of progesterone in ciswomen. J Clin Endocrinol Metab 2019; 104(4): 1181–1186, https://doi.org/10.1210/jc.2018-01777.
77. Warren M.P., Biller B.M., Shangold M.M. A new clinical option for hormone replacement therapy in women with secondary amenorrhea: effects of cyclic administration of progesterone from the sustained-release vaginal gel Crinone (4% and 8%) on endometrial morphologic features and withdrawal bleeding. Am J Obstet Gynecol 1999; 180(1): 42–48, https://doi.org/10.1016/s0002-9378(99)70147-x.
78. Farquhar C., Rombauts L., Kremer J.A., Lethaby A., Ayeleke R.O. Oral contraceptive pill, progestogen or oestrogen pretreatment for ovarian stimulation protocols for women undergoing assisted reproductive techniques. Cochrane Database Syst Rev 2017; 5(5): CD006109, https://doi.org/10.1002/14651858.cd006109.pub3.
79. Zolton J.R., Lindner P.G., Terry N., DeCherney A.H., Hill M.J. Gonadotropins versus oral ovarian stimulation agents for unexplained infertility: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril 2020; 113(2): 417–425.e1, https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2019.09.042.
80. Сыркашева А.Г., Петросян Я.А., Долгушина Н.В. Гестагены в программах вспомогательных репродуктивных технологий. Гинекология 2019; 21(2): 76–79, https://doi.org/10.26442/20795696.2019.2.190238.
81. Булгакова В.П., Боровиков И.О. Применение препа­ратов микронизированного натурального прогестерона при подготовке к проведению вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с маточным фактором бесплодия. Проблемы репродукции 2018; 24(6): 67–75, https://doi.org/10.17116/repro20182406167.
82. Храмцова А.Ю., Башмакова Н.В. Cовременный взгляд на проблему «тонкого» эндомерия: пути решения в программах врт (обзор литературы). Проблемы репро­дукции 2019; 25(4): 69–76, https://doi.org/10.17116/repro20192504169.
83. Методические рекомендации по определению специ­фической фармакологической активности стероид­ных гормонов и их антагонистов. В кн.: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под ред. Миронова А.Н. M: Гриф и К; 2012; с. 702–711.
84. Arab H., Alharbi A.J., Oraif A., Sagr E., Al Madani H., Abduljabbar H., Bajouh O.S., Faden Y., Sabr Y. The role of progestogens in threatened and idiopathic recurrent miscarriage. Int J Womens Health 2019; 11: 589–596, https://doi.org/10.2147/ijwh.s224159.
85. Goddard L.M., Ton A.N., Org T., Mikkola H.K.A., Iruela-Arispe M.L. Selective suppression of endothelial cytokine production by progesterone receptor. Vascul Pharmacol 2013; 59(1–2): 36–43, https://doi.org/10.1016/j.vph.2013.06.001.
86. VanLandingham J.W., Cekic M., Cutler S., Hoffman S.W., Stein D.G. Neurosteroids reduce inflammation after TBI through CD55 induction. Neurosci Lett 2007; 425(2): 94–98, https://doi.org/10.1016/j.neulet.2007.08.045.
87. Qin Y.Y., Zhou Y.H., Lu Y.Q., Sun F., Yang S., Harypursat V., Chen Y.K. Effectiveness of glucocorticoid therapy in patients with severe coronavirus disease 2019: protocol of a randomized controlled trial. Chin Med J (Engl) 2020; 133(9): 1080–1086, https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000000791.
88. Erickson T.B., Chai P.R., Boyer E.W. Chloroquine, hydroxychloroquine and COVID-19. Toxicol Commun 2020; 4(1): 40–42, https://doi.org/10.1080/24734306.2020.1757967.
89. Zhao W., Cong Y., Li H.M., Li S., Shen Y., Qi Q., Zhang Y., Li Y.Z., Tang Y.J. Challenges and potential for improving the druggability of podophyllotoxin-derived drugs in cancer chemotherapy. Nat Prod Rep 2020, https://doi.org/10.1039/d0np00041h.
90. Огурцов С.И., Духанин А.С., Левина И.С., Ши­ма­нов­ский Н.Л. Влияние синтетических гестаге­нов из группы азотсодержащих пентаранов на ак­тив­ность тирозинаминотрансферазы печени крыс. Экс­пе­ри­ментальная и клиническая фармакология 2015; 78(5): 47–48.
91. Fedotcheva T.A., Kruglov A.G., Teplova V.V., Fedotcheva N.I., Rzheznikov V.M., Shimanovskii N.L. Effect of steroid hormones on production of reactive oxygen species in mitochondria. Biophysics 2012; 57(6): 792–795, https://doi.org/10.1134/s0006350912060061.
92. Liga A.B., Ukhina T.V., Shimanovski N.L. Activity lysosomal enzymes in rat skin fibroblasts after treatment with progesterone and new gestagen ABMP. Bull Exp Biol Med 2008; 145(1): 44–46, https://doi.org/10.1007/s10517-008-0013-x.
93. Щелкунова Т.А., Морозов И.А. Молекулярные осно­вы и тканевая специфичность действия прогестинов. Моле­кулярная биология 2015; 49(5): 728, https://doi.org/10.7868/s0026898415050158.
94. Порохин А.П., Кудрин В.С., Клодт П.М., Нарке­вич В.Б., Матюшин А.И., Роговский В.С., Ржезников В.М., Шимановский Н.Л. Влияние синтетического гестагена буте­рола на обмен моноаминов в головном мозге крыс. Вестник РГМУ 2011; 2: 72–74.
95. Федотчева Т.А., Теплова В.В., Федотчева Н.И. Акти­вация кальций-зависимой циклоспорин-чувстви­тель­ной мито­хондриальной поры доксорубицином в комплексе с ионами железа. Биологические мембраны: журнал мембранной и клеточной биологии 2018; 35(1): 79–84, https://doi.org/10.7868/s0233475518010097.
96. Сергеев П.В., Атрошкин К.А., Семейкин А.В., Шима­новский Н.Л., Федотчева Т.А., Секирина М.А. Регуляция гестагенами пролиферативной активности клеток-мишеней. Вестник Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН 2008; 19(1): 22–28.
97. Fedotcheva N.I., Teplova V.V., Fedotcheva T.A., Rzheznikov V.M., Shimanovskii N.L. Effect of progesterone and its synthetic analogues on the activity of mitochondrial permeability transition pore in isolated rat liver mitochondria. Biochem Pharmacol 2009; 78(8): 1060–1068, https://doi.org/10.1016/j.bcp.2009.05.028.
98. Федотчева Т.А., Одинцова Е.В., Шимановский Н.Л. Молекулярные механизмы цитостатического и химио­сен­сибилизирующего действия гестагенов. Вестник Рос­сий­ской академии медицинских наук 2010; 9: 42–50.
99. Chiu H.C., Li C.J., Yiang G.T., Tsai A.P., Wu M.Y. Epithelial to mesenchymal transition and cell biology of molecular regulation in endometrial carcinogenesis. J Clin Med 2019; 8(4): 439, https://doi.org/10.3390/jcm8040439.
100. van der Horst P.H., Wang Y., Vandenput I., Kühne L.C., Ewing P.C., van Ijcken W.F., van der Zee M., Amant F., Burger C.W., Blok L.J. Progesterone inhibits epithelial-to-mesenchymal transition in endometrial cancer. PLoS One 2012; 7(1): e30840, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0030840.
101. Huang X., Zhong R., He X., Deng Q., Peng X., Li J., Luo X. Investigations on the mechanism of progesterone in inhibiting endometrial cancer cell cycle and viability via regulation of long noncoding RNA NEAT1/microRNA-146b-5p mediated Wnt/β-catenin signaling. IUBMB Life 2019; 71(2): 223–234, https://doi.org/10.1002/iub.1959.
102. Федотчева Т.А., Одинцова Е.В., Банин В.В., Шима­новский Н.Л. Фармакологическое значение сопряженной регуляции системы множественной лекарственной устой­чи­вости и митохондриальной поры гестагенами. Вестник Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Бло­хина РАМН 2011; 22(4): 12–16.
103. Dong J., Qin Z., Zhang W.D., Cheng G., Yehuda A.G., Ashby C.R. Jr., Chen Z.S., Cheng X.D., Qin J.J. Medicinal chemistry strategies to discover P-glycoprotein inhibitors: an update. Drug Resist Updat 2020; 49: 100681, https://doi.org/10.1016/j.drup.2020.100681.
104. Bukowski K., Kciuk M., Kontek R. Mechanisms of multidrug resistance in cancer chemotherapy. Int J Mol Sci 2020; 21(9): 3233, https://doi.org/10.3390/ijms21093233.
105. Brayboy L.M., Knapik L.O., Long S., Westrick M., Wessel G.M. Ovarian hormones modulate multidrug resistance transporters in the ovary. Contracept Reprod Med 2018; 3: 26, https://doi.org/10.1186/s40834-018-0076-7.
106. Wu X., Zhang X., Sun L., Zhang H., Li L., Wang X., Li W., Su P., Hu J., Gao P., Zhou G. Progesterone negatively regulates BCRP in progesterone receptor-positive human breast cancer cells. Cell Physiol Biochem 2013; 32(2): 344–354, https://doi.org/10.1159/000354442.
107. Yuan S., Tao F., Zhang X., Zhang Y., Sun X., Wu D. Role of Wnt/β-catenin signaling in the chemoresistance modulation of colorectal cancer. Biomed Res Int 2020; 2020: 9390878, https://doi.org/10.1155/2020/9390878.
108. Mehdinejadiani S., Amidi F., Mehdizadeh M., Barati M., Pazhohan A., Alyasin A., Mehdinejadiani K., Sobhani A. Effects of letrozole and clomiphene citrate on Wnt signaling pathway in endometrium of polycystic ovarian syndrome and healthy women. Biol Reprod 2019; 100(3): 641–648, https://doi.org/10.1093/biolre/ioy187.
109. Medina M.A., Oza G., Sharma A., Arriaga L.G., Hernández Hernández J.M., Rotello V.M., Ramirez J.T. Triple-negative breast cancer: a review of conventional and advanced therapeutic strategies. Int J Environ Res Public Health 2020; 17(6): 2078, https://doi.org/10.3390/ijerph17062078.

Fedotcheva T.A. Clinical Use of Progestins and Their Mechanisms of Action: Present and Future (Review). Sovremennye tehnologii v medicine 2021; 13(1): 93, https://doi.org/10.17691/stm2021.13.1.11