Эндокринные дисрапторы — новый этиологический фактор заболеваний костной ткани (обзор)

Введение

Развитие и регенерация костных тканей регулируются комплексом гормонов, факторов роста, простагландинов, непосредственно или опосредованно влияющих на минеральный обмен и процессы пролиферации и дифференцировки клеток. Исследования в этой области позволили установить, что костная ткань является активным объектом: она вовлечена во множественные регуляторные процессы и ее нормальное функционирование служит залогом поддержания обмена не только минеральных веществ, но также углеводов и липидов [1, 2].

Вторая половина ХХ и начало ХХI вв. стали плодотворными периодами изучения биологии клетки. Установлено, что клетки в своем составе содержат рецепторы, воспринимающие информацию из внешней и внутренней среды многоклеточных организмов. Благодаря этим рецепторам включается весь комплекс защитных, метаболических, двигательных, поведенческих и гомеостатических реакций, необходимых для адаптации организмов к меняющимся условиям окружающей среды. Показано [3], что каждая из реакций имеет общую закономерность структурно-функциональной организации: получение информации рецепторным аппаратом клетки, подготовка к ответной реакции и собственно эффекторное действие.

Особый интерес среди клеточных рецепторов представляют рецепторы гормонов. Каждая клетка-мишень имеет свой набор рецепторов, которые располагаются на ее поверхностном аппарате (мембранные), в цитоплазме (цитозольные) или на ядерной мембране и на других органеллах клетки. Всем классам рецепторов гормонов присущ феномен саморегуляции чувствительности посредством механизма обратной связи. Выполнив свою задачу, гормон либо расщепляется в клетке-мишени или в крови, либо переносится в печень, где инактивируется, или удаляется из организма — в основном с мочой. Известно, что каждый гормон взаимодействует со своими рецепторами физико-химическим путем. Происходят конформационные изменения белка-рецептора и образуется комплекс сигнальной молекулы, благодаря чему рецептор активируется. Только в этом состоянии он может вызывать специфические внутриклеточные реакции в ответ на принятый сигнал. Однако было обнаружено, что некоторые рецепторы гормонов способны связываться с другими химическими соединениями, имеющими структурное сходство с естественными лигандами, и вызывать ответную реакцию эндокринной клетки-мишени путем выделения специфического гормона или блокирования сигнала. Тем самым нарушается не только функциональная деятельность этих клеток, но и гормональная регуляция организма в целом. Эти вещества получили название эндокринных дисрапторов, т.е. эндокринных разрушителей.

К сожалению, единого патогенетического определения эндокринных дисрапторов пока еще не существует. Согласно одному из них [4], эндокринный дисраптор — это экзогенный агент, который препятствует синтезу, выделению, метаболизму, транспорту специфического продукта клетки-мишени, что в конечном итоге нарушает механизмы регуляции живых организмов, которые ответственны за поддержание их гомеостаза. По определению Всемирной организации здравоохранения [5], эндокринный дисраптор — это экзогенное вещество или смесь различных веществ, которые нарушают функции эндокринной системы и тем самым вызывают неблагоприятные эффекты в организме человека или у его потомства. Американское общество эндокринологов [6] эндокринными дисрапторами считает экзогенные (неприродные) химические вещества или их смесь, которые влияют на любые аспекты действия гормонов.

Эндокринные дисрапторы широко используются в сельском хозяйстве и промышленности, чем и вносят существенный вклад в загрязнение окружающей среды. Установлено, что период их распада может исчисляться многими десятилетиями, а продукты их химической деградации также способны соединяться с рецепторами гормонов, на которые клетки-мишени реагируют специфическими ответами. Так человечество столкнулось с новой проблемой, а в современной эндокринологии появилось новое научное направление — изучение биологического влияния эндокринных дисрапторов в низких дозах, считавшихся ранее биологически безопасными, на процессы как пренатального, так и постнатального развития живых организмов [7].

К числу известных эндокринных дисрапторов относятся разные классы химических веществ: хлорорганические ароматические соединения, алкилфенолы, бисфенол А, диэтилстильбэстрол (ДЭС), диоксин, диоксиноподобные компоненты, эфиры фталатов (ЭФ), бензопирены, полихлорированные бифенолы и др. [7, 8]. Важно подчеркнуть, что они в том или ином количестве присутствуют в воде, воздухе и пищевых продуктах. Однако их дисрапторные эффекты еще недостаточно изучены. Проведенные исследования установили, что воздействие низких доз эндокринных дисрапторов негативно влияет не только на функционирование, но и на развитие органов эндокринной системы, а также на иммунную защиту за счет нарушения эпигенетической регуляции морфогенетических процессов [9–12]. Кроме этих исследований в литературе появились данные о влиянии эндокринных дисрапторов на ткани скелета, что ведет к расстройствам костно-мышечного аппарата, которые сопровождаются тяжелыми осложнениями (остеопения, остеопороз, переломы костей, длительная утрата трудоспособности и высокая смертность больных) [13].

Статистические данные о числе заболеваний костной и хрящевой тканей свидетельствуют об их росте во всем мире, а не только в развитых странах [14–16]. Показатели заболеваемости населения Российской Федерации показывают, что болезни костно-суставного аппарата прочно занимают третье место в ее структуре после сердечно-сосудистой и онкологической патологии [17]. Имеющиеся сведения не позволяют недооценивать вклад эндокринных дисрапторов в развитие патологий опорно-двигательного аппарата. Вместе с тем недостаточная изученность этого аспекта проблемы не дает возможности создания научно обоснованной методологии эффективного лечения и профилактики таких заболеваний и требует дальнейшего исследования с целью создания концептуальной базы для решения этой важной медико-социальной проблемы.

Остеогенез и его регуляция

Согласно современным представлениям, развитие и функционирование костных тканей скелета представляет собой очень сложный гормонально-зависимый процесс, регулируемый многими эндокринными железами с использованием разных гормонов: щитовидной железой (трийодтиронин, тироксин, кальцитонин); околощитовидными железами (паратгормон); аденогипофизом (соматотропин и соматостатин); корковым веществом надпочечников; половыми железами (тестостерон, эстрогены, прогестерон и др.). Причем каждый гормон имеет свои рецепторы в клетках костных тканей и регулирует определенные процессы их гистогенеза и дальнейшего функционирования костей скелета млекопитающих животных и человека.

Различают две разновидности костных тканей: грубоволокнистую и пластинчатую (тонковолокнистую). В их составе выделяют два основных дифферона клеток: первый — остеобласты и их стареющие формы (остеоциты); второй — остеокласты. Оба дифферона клеток отличаются друг от друга структурой, набором рецепторов и выполняемыми функциями. Остеобласты образуются из стволовых клеток крови и являются продуцентами компонентов внеклеточного матрикса костных тканей. По мере старения остеобласты утрачивают эти функции и превращаются в малоактивные клетки остеоциты. Остеокласты являются производными клеток макрофагального ряда. Они характеризуются симпластическим строением: содержат в цитоплазме многочисленные ядра и лизосомы, несущие в своем составе протеолитические ферменты, которые разрушают элементы внеклеточного костного матрикса, т.е. выполняют роль антагонистов остеобластов. Только скоординированные взаимодействия этих дифферонов обеспечивают процессы ремоделирования костных тканей в ходе их динамической перестройки.

Процесс развития костных тканей — остеогистогенез — подразделяется на два типа: прямой (развитие кости из мезенхимы) и непрямой (развитие кости на месте хряща). Прямой остеогистогенез обеспечивает образование грубоволокнистой костной ткани, а непрямой — формирование хрящевой модели будущей кости с последующим разрушением и образованием на ее остатках эндохондральной кости, а также дальнейшей перестройкой в пластинчатую костную ткань. Наиболее демонстративным для понимания закономерностей морфогенеза костной ткани является прямой остеогистогенез, который дает возможность более четко определить его стадии и возможную роль гормонов на всех этапах формирования костной ткани.

В ходе прямого остеогистогенеза условно выделяют три стадии. Первая стадия — образование скелетогенного островка в мезенхиме. Мезенхимные клетки утрачивают связи друг с другом, округляются и интенсивно делятся митозом. В результате в мезенхиме образуется плотное скопление клеток — скелетогенный островок. В него врастают кровеносные сосуды (стадия пролиферации и васкуляризации).

Вторая стадия — дифференцировка клеток скелетогенного островка в остеобласты. Они формируют прекостный матрикс (остеоид), состоящий из коллагеновых волокон и оссеомукоида (аморфное вещество).

Третья стадия — минерализация костного матрикса солями кальция, фосфора и микроэлементами. Основными минеральными элементами внеклеточного матрикса являются кальций, фосфор и комплекс микроэлементов, но наиболее важную роль в его плотности играет кальций. Это один из распространенных химических элементов организма человека, который принимает участие в синаптической передаче нервного импульса, дифференциации и гибели клеток, сокращении мышечных тканей, свертываемости крови, реализации иммунного ответа и других жизненно важных функциях живых организмов [18]. Концентрация кальция в крови подвергается жесткому контролю и не может изменяться более чем на 3%. Общий уровень кальция крови в норме колеблется от 2,1 до 2,6 ммоль/л — это сумма: а) комплексированного кальция, связанного с бикарбонатами, лактатом, цитратами, фосфатами — 7%; б) комплексированного кальция, связанного с белками плазмы крови (альбуминами) — 46%; в) ионизированной фракции кальция — около 47% [19]. В последние годы представления о регуляции обмена кальция и фосфора, а также процессах формирования и ремоделирования костной ткани расширились. Наряду с общеизвестными регуляторами (паратгормоном, кальцитриолом и кальцитонином) установлено участие и других классов гормонов в вышеперечисленных процессах, что в свою очередь расширяет и число мишеней для действия эндокринных дисрапторов.

На сегодняшний день не существует концепции регуляции каждого из этапов развития костной ткани. Имеются многочисленные разрозненные сведения о роли тех или иных гормонов в прямом и непрямом остеогенезе и регенерации кости. Многие из этих сведений основаны на анализе изменений, наблюдаемых у пациентов, страдающих гипо- или гиперфункцией эндокринных желез. Эти исследования показывают, что снижение уровня тиреоидных гормонов ниже физиологического уровня нарушает ремоделирование костной ткани, повышает уровень кальция в крови, а восстановление эутиреоза ускоряет ремоделирование кости [20]. Глюкокортикоиды подавляют пролиферацию и дифференцировку остеобластов и повышают активность остеокластов, снижают синтез остеопротегерина, уменьшают всасывание кальция в кишечнике, стимулируют его выведение с мочой, а также подавляют секрецию половых стероидов, тем самым обусловливая резорбцию костной ткани. Антагонистом глюкокортикоидов выступает другой стероидный гормон — прогестерон. Он также оказывает прямое стимулирующее действие на формирование костной ткани через собственные рецепторы у остеобластов и остеокластов [21]. Резорбцию костной ткани предотвращает эстрадиол, он усиливает экспрессию остеопротегерина остеобластами и повышает всасывание кальция в кишечнике. У мужчин аналогичную роль играет тестостерон [21]. Проэстрогенное действие оказывает и соматотропный гормон [22].

Обмен кальция и его роль в формировании костной ткани

Поскольку эндокринные дисрапторы способны нарушать метаболизм кальция, важно знать главные пути его поступления и выведения из организма. Основная масса кальция содержится в костных тканях и служит своеобразным буфером для циркулирующих с кровотоком ионов. При этом костный матрикс и внеклеточная жидкость постоянно обмениваются кальцием. За сутки обмен может превышать 500 ммоль минерала [18].

Выделяют три состояния внутриклеточного кальция: содержащийся внутри органелл клеток; связанный с анионом или молекулой цитоплазматического белка; свободный (ионизированный). Взрослый человек ежедневно нуждается в поступлении 20,0–37,5 ммоль кальция. Основная масса его поступает с пищей с помощью трансцеллюлярного и парацеллюлярного всасыва­ния в тонкой и толстой кишке. В процессе трансцеллюлярного всасывания кальций проходит через эпителиальные кальциевые каналы апикальной мембраны микроворсинок энтероцитов. Движение кальция от апикальной части плазмолеммы к базально-латеральной мембране происходит с помощью кальбиндинов (белков с высоким сродством к кальцию), а транспорт кальция в кровь через базально-латеральную мембрану — с помощью кальциевой АТФ-азы и обменника Na⁺/Ca²⁺ [23]. Парацеллюлярный транспорт кальция происходит через плотные контакты эпителиоцитов слизистой оболочки, осуществляется по всей длине кишечника и зависит от уровня рН в каждом из его сегментов. Всосавшийся кальций попадает в общий кровоток, откуда поступает к различным тканям организма. Основная масса кальция попадает в костную ткань, где накапливается, увеличивая минерализацию кости. Кальций и фосфор образуют кристаллы гидроксиапатита, обеспечивая опорно-трофическую функцию скелета. Другим важным компонентом внеклеточного матрикса костных тканей является растворимый фосфат кальция, который играет роль лабильного резерва ионов кальция и фосфора для осуществления всех процессов внутреннего обмена организма. Выведение кальция из организма реализуется толстой кишкой и почками и также является гормонозависимым процессом [23].

Возможные механизмы действия эндокринных дисрапторов на костную ткань

Эндокринные дисрапторы вызывают разные изменения в метаболизме костных тканей и в их структурно-функциональной организации. Особую опасность представляют дисрапторы, нарушающие реализацию эффектов эстрогенов, так как именно эстрогены играют одну из ключевых ролей и в развитии, и в минерализации кости. Регулирующая функция осуществляется в основном за счет связывания с рецепторами эстрогенов α и β, экспрессируемыми и остеобластами, и остеокластами. Возможные механизмы влияния эстрогенов на костную ткань активно изучаются, так как их выявление имеет важное значение для понимания этиологии и особенностей патогенеза болезней костно-суставного аппарата человека.

Существует предположение [24], что в системе скелет–половые гормоны имеется обратная связь, т.е. не только гормоны влияют на формирование костного скелета, но и кость оказывает влияние на синтез половых гормонов. Авторами установлено, что остеобласты увеличивают активность интерстициальных клеток Лейдига семенников, выделяющих мужской половой гормон тестостерон. Это вызывает закономерный вопрос, являются ли клеточные элементы костных тканей самостоятельными продуцентами гормонов и какие функции реализуют эти гормоны? В последние годы стали считать, что костные ткани также обладают эндокринной функцией. На роль их собственного гормона активно претендует остеокальцин,вырабатываемый остеобластами. Именно он является биологически активным веществом, которое регулирует синтез тестостерона, а также секрецию инсулина и адипокинов [25, 26]. После опубликования ряда работ, подтверждающих роль костной ткани в обеспечении фертильности, в литературе даже появилось образное выражение «мужчины размножаются костями».

Однако оставалось неизвестным, являются ли клеточные элементы костных тканей непосредственными мишенями эндокринных дисрапторов. Важно также было выяснить, какие эндокринные дисрапторы нарушают реализацию эффектов эстрогенов. За последние 15 лет проведено множество скрининговых, мониторинговых и экспериментальных исследований о влиянии эндокринных дисрапторов на костную ткань и их роли в развитии заболеваний опорно-двигательного аппарата, которые позволили установить проявления дисрапторного действия отдельных классов химических соединений.

Диэтилстильбэстрол (ДЭС) — синтетический аналог эстрогенов, по биологической активности превосходящий эстрадиол в несколько раз. ДЭС применяли как лечебное средство при недостаточности гормональной функции яичников или после оперативного удаления яичников, для лечения рака предстательной железы, молочных желез, для коррекции гормонального фона при менопаузе и для предотвращения выкидышей. В сельском хозяйстве его использовали в качестве добавки, способствующей росту животных. Однако столь широкое увлечение ДЭС быстро привело исследователей к осознанию, что применение этого препарата имеет во многих случаях тяжелые последствия (развитие злокачественных и доброкачественных опухолей, мастопатии, эндометрита) [27]. Было установлено, что он способен преодолевать плацентарный барьер. Позже у девушек, родившихся от матерей, получавших ДЭС во время беременности, возникали светлоклеточные карциномы влагалища, которые выявлялись даже у потомков, родившихся в третьем поколении [28]. У мальчиков достоверно чаще встречались пороки развития половой системы (крипторхизм, гипоспадия) [29]. С 1970 г. использование ДЭС было прекращено во многих государствах. Для исследователей этот препарат стал своего рода прототипом для изучения механизмов действия эндокринных дисрапторов с проэстрогенным действием на костную ткань и моделью для изучения эффектов самих эстрогенов, поскольку обладает и их свойствами, и их влиянием на структурно-функциональный гомеостаз кости без дополнительных побочных эффектов.

Исследования, проведенные в 90-е годы, показали, что у девочек, чьи матери получали ДЭС во время беременности, отмечалось увеличение массы костной ткани, но в то же время и укорочение трубчатых костей [30], что указывает на замедление роста и ускорение оссификации в постнатальном развитии. Экспериментальные данные [31, 32] подтвердили, что ДЭС оказывает влияние на костный метаболизм и формирование скелета. Опыты, проведенные на самках и самцах мышей, показали, что 4-недельное введение ДЭС в дозе 500 мкг/кг усиливает образование трабекулярной кости в костно-мозговой полости проксимального метафиза бедренной кости и грудине у всех самцов, но не самок. У мышей развивались поражения костной ткани вследствие изменения активности остеобластов, что приводило к фиброплазии. Фиброплазии и разрастания костных трабекулярных структур в костно-мозговой полости в дальнейшем при продолжающемся воздействии ДЭС становились локусами развития остеосарком, что показало не только канцерогенный эффект этого вещества, но и указало на факторы, повышающие риск развития опухолей костной ткани. В ходе анализа литературных данных установлено, что ДЭС оказывает дисрапторное действие на развитие трубчатых костей конечностей и позвонков, но это действие имеет выраженные гендерные различия, заключающиеся в увеличении длины трубчатых костей и одновременно в понижении плотности костной ткани у самок и в уменьшении длины костей у самцов.

Дихлордифенилтрихлорэтан (ДДТ). Хлорорга­ни­чес­кий пестицид ДДТ и его метаболиты являются самыми распространенными на планете эндокринными дисрапторами [5]. Широкое использование его в прошлом веке и возобновившееся применение в качестве основного средства для борьбы с переносчиками малярии, лейшманиоза, трипаносомоза обусловили его персистенцию во всех экосистемах планеты, в особенности в мировом океане [33–35]. Большинство людей во всем мире до сих пор подвергаются низкодозовому воздействию ДДТ и его аналогов, поскольку он обнаруживается в продуктах питания растительного и животного происхождения. ДДТ накапливается в жировой ткани, следовательно к продуктам питания, которые содержат наиболее высокие уровни ДДТ, можно отнести мясо, птицу, яйца, сыр, масло и молоко, рыбу. ДДТ остается широко распространенным загрязнителем, и его уровни могут быть довольно значительными в местах, где продолжается производство и применение ДДТ, а также в местах, где его производили ранее [36]. Исследования 2013–2016 гг. в странах Евросоюза обнаружили присутствие метаболитов ДДТ у 100% обследованных детей, а самого ДДТ — в 80% случаев, что указывает на продолжающееся поступление этого дисраптора в организм [37]. Повышенная экспозиция ДДТ и его метаболитов наблюдается и в северных странах, поскольку эти соединения подвергаются переносу воздушными потоками на большие расстояния, т.е. попадают в атмосферу в более теплых регионах и выпадают на поверхность земли в более холодных. В действительности уровень поступления в организм ДДТ у эскимосов приближается к уровню поступления у жителей стран, проживающих в регионах, где ДДТ применяют для борьбы с малярией [38].

Скрининговые исследования показывают, что между содержанием в организме метаболитов ДДТ и плотностью костной ткани существует зависимость [39]. Установлено, что ежедневное потребление рыбы и морепродуктов, которые в наибольшей степени накапливают ДДТ вследствие высокого содержания липидов и более выраженного загрязнения водных ресурсов, вызывает развитие выраженного остеопороза и обусловленных им переломов костей у женщин, проживающих в Северной Европе [40].

Механизмы дисрапторного действия ДДТ и его метаболитов на костную ткань не установлены, но, учитывая их способность нарушать продукцию гормонов щитовидной железы [41], минералокортикоидов [42], а также антиандрогенное и проэстрогенное действия [42, 43], можно предположить, что ДДТ опосредованно влияет на минеральный обмен, в том числе и обмен кальция, нарушая сигналинг вышеперечисленных гормонов. Эти предположения подтверждаются результатами популяционных исследований, выявивших наличие обратной зависимости между содержанием ДДТ и его метаболитов и концентрацией витамина D в сыворотке крови у населения США [44, 45]. Однако эти корреляции не являются специфичными для ДДТ. Они обнаруживаются при определении в крови или моче и других эндокринных дисрапторов [46, 47]. Такие данные требуют тщательных экспериментальных исследований, так как указывают на вероятный механизм действия эндокринных дисрапторов. В пользу этих предположений свидетельствует и дефицит витамина D у населения стран Азии, в которых уровень инсоляции достаточно высок, но где хлорорганические пестициды широко применяются по настоящее время [48, 49]. ДДТ проникает через плацентарный барьер и оказывает дисморфогенетическое действие, обусловленное нарушением транскрипционной регуляции процессов пролиферации и дифференцировки клеток [11, 12]. Вероятно, что ДДТ способен проявлять аналогичный эффект по отношению и к другим органам и тканям, а не только к эндокринным железам.

Алкилфенолы — синтетические неионогенные сурфактанты, используемые в производстве пластика, красок, детергентов, а также пестицидов. Они широко распространены в окружаю­щей среде, обнаруживаются чаще всего в воде и донных отложениях водоемов. Эти вещества хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, обладают эстрогенной активностью и являются эндокринными дисрапторами, подавляющими сперматогенез и секрецию тестостерона [43, 50]. В опытах in vitro [51] установлено, что алкилфенолы ингибируют развитие остеокластов, но не влияют на пролиферацию, дифференцировку и минерализацию клеток остеобластической популяции. Воздействие их (0,1 мг/кг) на беременных мышей с 10-х до 14-х суток после спаривания вызывает ускорение оссификации сегментов грудины плода. Это расценивают как следствие подавления образования остеобластов, что ведет к нарушению формирования скелета.

Развитие организма при воздействии более низких доз алкилфенолов в пренатальном и раннем постнатальном периодах приводит к снижению синтеза остеокальцина и нарушению формирования диафиза костей без изменения их длины у самок мышей. Вероятным механизмом этого авторы [52] считают снижение синтеза щелочной фосфатазы и численности периостальных остеобластов. В экспериментах in vitro [53] показано, что введение микромолярных растворов нонилфенола в культуру кальвариальных остебластов вызывает их апоптоз, который развивается и по внешнему, и по внутреннему (митохондриальному) пути, что отличает алкилфенолы от хлорорганических пестицидов.

Бисфенолы — группа синтетических мономеров, широко применяемых в промышленности в качестве отвердителя пластмассовых изделий. Наиболее часто используемым представителем этого класса является бисфенол А — основа эпоксидных смол и поликарбонатного пластика. Он применяется в производстве контейнеров для пищевой продукции, одноразовой посуды, детских игрушек, спортивного инвентаря, термобумаги для кассовых лент, CD и DVD-дисков, бытовой техники и др. Это вещество используется также и для изготовления медицинских инструментов и изделий, особенно широко — в стоматологии, так как служит основой большей части современных композиционных материалов [54–56]. Наиболее распространенным источником бисфенола А для людей стали пищевые продукты [57]. В связи с этим в ряде стран Европейского союза сначала было запрещено использование бисфенола А в производстве детской посуды и упаковок для детского питания, а затем и в производстве упаковок других пищевых продуктов [58].

В биологическом отношении бисфенолы являются ксеноэстрогенами. Они способны соединяться и с ядерными, и с мембранными рецепторами эстрогенов и активировать быстрые каскады клеток-мишеней [59]. Помимо этого бисфенольные соединения продемонстрировали способность взаимодействовать с рецепторами андрогенов и глюкокортикоидов [60] и нарушать сигналинг тиреоидных гормонов [61]. Опасность бисфенола А в первую очередь связана с его способностью проникать через гематоплацентарный барьер и оказывать влияние на внутриутробное развитие зародышей и плодов крыс, в том числе на их метаболизм и формирование костей скелета [62]. Высокие дозы этого вещества (свыше 100 мг/кг) вызывали токсические эффекты и нарушение оссификации.

Однако необходимо четко разделять токсическое и дисрапторное действия вещества. Результаты, полученные в подобных исследованиях, нельзя считать доказательством наличия свойств эндокринного дисраптора, нарушающего метаболизм костной ткани. Эндокринный дисраптор нарушает гормональную регуляцию, воздействуя на организм в количествах, аналогичных эндогенным гормонам. Эксперименты по воздействию бисфенола А на беременных крыс в дозах, соответствующих уровню естественного воздействия этого вещества на организм человека, показали, что действие, начавшееся с первых суток беременности, проявляется в основном у потомства мужского пола и заключается в уменьшении длины бедренных костей и площади трабекул [62]. Все сказанное дает основание считать, что бисфенол А не только влияет на эстрогенную активность, но и нарушает процессы формирования костного скелета в пренатальном периоде развития особи.

Интересные данные получены при исследовании женщин в постменопаузальном периоде с диагностированным остеопорозом [63]. У них была обнаружена прямая зависимость между уровнем биcфенолов и концентрацией кальция в крови, что, возможно, обусловлено проэстрогенным действием. Другие исследования [64] показывают снижение концентрации кальция в крови вследствие ингибирования секреции кальцитонина. Однако данные, полученные при исследовании человека, как правило, не обладают необходимой степенью достоверности, так как человечество постоянно подвержено действию сотен химических и физических факторов и выявленные корреляции относятся к категории вероятностных и ориентировочных для исследователей данных.

Диоксины — это одни из самых стойких поллютантов на планете. Период полураспада их колеблется от 7 до 11 лет. В организм человека они попадают с воздухом, пищей и водой. Диоксины обладают сильными иммунодепрессивными, мутагенными, канцерогенными и эмбриотоксическими свойствами [65–67]. Диоксины и диоксиноподобные поллютанты хорошо растворяются в жирах, в организме человека и животных накапливаются в липоцитах жировой ткани. Они практически не метаболизируются и медленно выводятся из организма. В быту диоксины образуются при сжигании пластиковой посуды и другого мусора с высоким содержанием хлорорганических соединений. Основная опасность биологического действия диоксина и его производных заключается в способности соединяться с клеточными рецепторами и подавлять либо изменять их физиологические свойства. Воздействие диоксина и диоксиноподобных соединений на костные ткани еще недостаточно изучено, а имеющиеся в литературе данные не дают возможности составить научно обоснованное заключение об общих закономерностях влияния этих веществ на метаболизм, сигнальные пути и структурно-функциональную организацию костных тканей.

Среди диоксинов наибольшей силой биологического воздействия обладает 2,3,7,8-тетрахлородибензо-п-диоксин (TХДД). Он способен связываться с арилгидрокарбоновым рецептором (АhR) — одним из древнейших филогенетически высококонсервативных факторов транскрипции, существующим более 600 млн. лет. Связывание TХДД с АhR приводит к его транслокации в ядро и транскрипции диоксин-зависимых генов [68]. Одной из функций рецептора AhR является повышение активности ферментов, расщепляющих ксеногенные вещества, и гидроксилирования эстрадиола [69]. AhR экспрессируется и остеобластами, и остеокластами особенно активно после стадии уплотнения матрикса и перед началом минерализации в дифференцирующихся остеобластах [70].

Имеются данные, что AhR участвует в остеогенезе и регулирует синтез и метаболизм эстрогенов в костной ткани [71]. В экспериментах in vitro [72] показано нарушение формирования мультиклеточных узелковых структур кальвариальными остеобластами при воздействии TХДД; снижение синтеза коллагена I типа, активности щелочной фосфатазы и минерализации стромальных костномозговых клеток. Эти результаты свидетельствуют, что лиганды AhR подавляют дифференцировку в остеогенном направлении и остеогенез. Эксперименты in vivo на линиях крыс с различной чувствительностью к TХДД установили как нарушение формирования костей (в основном за счет уменьшения длины), так и наличие дозозависимого эффекта этих изменений [73]. На модели дифференцировки стромальных костномозговых клеток большеберцовой кости мышей и крыс было подтверждено, что дисрапторное действие TХДД на развитие и регенерацию костей заключается в снижении активности щелочной фосфатазы, экспрессии остеокальцина и костного морфогенетического белка 2 и подавлении диф­ференцировки остеокластов [74].

Изучение действия диоксинов на различных этапах онтогенеза показало, что существуют периоды, наиболее уязвимые к воздействию TХДД [75]. Внутриутробный период существенно не влияет на развитие костей конечностей, в то время как в период молочного вскармливания они проявляют высокую чувствительность к действию эндокринного дисраптора. Воздействие диоксинов на развивающийся организм приводит к нарушению и непрямого, и прямого остеогенеза. У крыс, развивавшихся при воздействии TХДД, отмечалось уменьшение размеров черепа с преимущественным ухудшением развития лицевых костей у самок. Кости лицевого и мозгового черепа наибольшую чувствительность к действию TХДД проявляли в пренатальном периоде и периоде молочного вскармливания, но не в более поздних периодах развития [75].

Полихлорированные дифенилы (ПХД) — класс органических соединений, отличающихся высокой химической стабильностью. Основные сферы применения — электротехника, в которой они используются в качестве изоляторов, ретардантов, смазок, гидравлических жидкостей, и производство пестицидов. Как и ДДТ, эти соединения отличаются высокой липофильностью, способностью накапливаться в пищевой цепи и медленной биодеградацией [76]. Несмотря на запрет использования, ПХД продолжают оставаться одними из распространенных стойких органических загрязнителей [6, 77]. Для них установлено дисрапторное действие на тиреоидную функцию. Они нарушают экспрессию тиротропин-зависимых генов, а также обладают способностью связываться с транстиретином, нарушая не только секрецию гормонов щитовидной железой, но и их транспорт в системном кровотоке [78]. Основным из механизмов дисрапторного действия ПХД, как и в случае с диоксинами, является способность связываться с AhR [79]. Воздействие ПХД на развивающийся организм во внутриутробном периоде вызывает различные когнитивные расстройства, были отмечены и нарушения развития костной ткани [80]. Мониторирование постнатального развития детей, чьи матери во время беременности потребляли продукты питания, содержащие ПХД, выявило укорочение костей скелета, нарушения кальцинации костей черепа и замедление прорезывания зубов [5].

Эфиры фталатов (ЭФ) — сложные эфиры фталевой (ортофталевой) кислоты. Ежегодно в мире производится 10 млн. тонн ЭФ. Они являются компонентами производства поливинилхлорида и используются как пластификаторы в самых различных отраслях индустрии, в том числе в медицинской и пищевой промышленности [81]. ЭФ обладают низким уровнем деградации, но считаются неперсистирующими загрязнителями. Воздействие на организм человека связано в основном с их содержанием в продуктах питания и косметических изделиях. Широкое использование ЭФ в промышленности привело к значительному загрязнению почв и внутренних водоемов в странах Европы и Азии, а также морей, что позволяет пересмотреть имеющиеся представления об уровнях воздействия ЭФ [82–85]. Эти вещества относятся к соединениям с эстрогеноподобным действием вследствие связывания с рецепторами эстрогенов, а также обладают способностью конкурировать с андрогенами за связывание с рецептором [86]. Они нарушают функциональную деятельность не только репродуктивных систем человека и животных, но и других желез внутренней секреции, вызывая гормональный дисбаланс регуляции функций живых организмов [87–89]. Вследствие этого ЭФ с полным основанием считают эндокринными дисрапторами. Выявлено также и эмбриотоксическое действие ЭФ [90–92]. Установлено, что они обладают способностью связываться с AhR [93].

Вместе с тем дисрапторные эффекты ЭФ на костные ткани исследованы недостаточно полно. Ис­сле­дования in vitro, проведенные на остеобластах крыс [94], показали, что воздействие ЭФ в наномолярных концентрациях модифицирует внутриклеточную локализацию фактора роста фибробластов 2, который является одним из важных регуляторов ремоделирования костных тканей. Воздействие ЭФ на развивающийся организм вызывает аномалии развития скелета. В отличие от диоксинов ЭФ в основном оказывают негативное действие на развитие позвонков, ребер, грудины и челюстно-лицевых костей. У животных, подвергавшихся пренатальному воздействию ДДТ, чаще всего отмечалось нарушение слияния дуг позвонков, сегментов грудины, формировалась расщелина неба [95]. Установлено также, что воздействие ЭФ в пренатальном и раннем постнатальном развитии нарушает в дальнейшем ремоделирование костных тканей [96]. Исследования показывают, что одним из механизмов дисрапторного действия ЭФ является нарушение дифференцировки остеобластов [97]. В последние годы появились скрининговые данные, показывающие связь между низкодозовым воздействием ЭФ и развитием остео­пороза у женщин в постменопаузальном периоде [98]. Экспериментальные исследования показывают, что основным механизмом остеопороза в условиях эстрогенной депривации является индуцируемое ЭФ снижение продукции остеокальцина [99]. В качестве второго па­тогенетического звена в развитии остеопороза при воздействии ЭФ рассматривается нарушение синтеза витамина D, однако имеющиеся по этому вопросу сведения противоречивы [47, 100, 101].

Заключение

Имеющиеся на сегодняшний день данные об эндокринных дисрапторах свидетельствуют, что они нарушают формирование и регенерацию костной ткани путем дестабилизации баланса пролиферации, дифференцировки и функционирования остеобластов и остеокластов, а также изменяют параметры метаболизма кальция за счет нарушения секреторной деятельности эндокринных желез и сигналинга гормонов (см. рисунок). Следует отметить высокую чувствительность детей и подростков к их действию, т.е. эти периоды онтогенеза необходимо расценивать как критические периоды развития организма и принимать все доступные меры по ограничению влияния эндокринных дисрапторов как во внутриутробном, так и постнатальном развитии. Несомненно, что воздействие эндокринных дисрапторов и на развивающийся организм, и на организм взрослого человека вызывает изменения, которые создают основу для развития патологии опорно-двигательного аппарата и должны рассматриваться, с одной стороны, как факторы риска, а с другой — как этиологические факторы этой группы заболеваний, которые необходимо изучать, так как специфический характер действия дисраптора может сводить к минимуму эффективность лечебных мероприятий.

---

Основные мишени и механизмы дисрегуляторного действия эндокринных дисрапторов, нарушающие развитие и регенерацию костной ткани (рисунок авторов)

---

Вклад авторов. Все авторы принимали равное участие в написании статьи.

Финансирование исследования. Работа выполнена по государственному заданию, регистрационный номер АААА-А17-117013050048-6.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.