Методика сцинтиграфической визуализации воспалительных процессов в стенке аорты с использованием ^99mТc-пирофосфата

Введение

По данным Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC), аневризма является одним из наиболее часто встречающихся заболеваний аорты [1], распространенность которого достигает 2–5 случаев на 100 тыс. населения в год [2–4]. У половины пациентов патогномоничные симптомы появляются лишь тогда, когда расширение грудной аорты (ГА) достигает больших размеров [5]. Основой риск аневризм ГА заключается в высокой вероятности развития тяжелейшего осложнения — острого аортального синдрома, требующего незамедлительного хирургического вмешательства [6, 7]. Двухлетняя выживаемость неоперированных пациентов составляет всего 52% [8].

На сегодняшний день основным критерием принятия решения о необходимости хирургического вмешательства является диаметр аорты и скорость его увеличения [1, 9]. Считается, что оперативное лечение оправдано у пациентов с расширением ГА более 50 мм, не страдающих наследственными заболеваниями соединительной ткани [10, 11]. В то же время в 30–60% случаев острый аортальный синдром развивается при диаметре ГА менее 50 мм [12–14], что обусловливает поиск дополнительных предикторов неблагоприятных событий у пациентов с аневризмой ГА. Для этого необходимо исследовать не только морфометрические показатели сосуда, но и его морфофункциональные характеристики.

С помощью молекулярных исследований и моделирования аневризмы аорты у животных доказано, что запуск процессов, ведущих к расширению ГА, начинается с дисфункции эндоплазматического ретикулума, апоптоза гладкомышечных клеток и инициации воспаления, усугубляющего процесс дилатации [15, 16]. На этом основании можно предположить, что медицинская визуализация воспалительных изменений в стенке сосуда позволит выявить новые маркеры неблагоприятных событий у пациентов с аневризмой ГА.

Нами были предложены методики сцинтиграфической диагностики очагов воспаления в сердце c использованием радиофармпрепарата (РФП) «^99mТс-пи­ро­­фосфат», обладающие высокими показателями диагностической эффективности [17–22]. Они не могут быть применены для визуализации воспаления в стенке ГА, поскольку радиоактивность крови в полостях крупных сосудов «перекрывает» локальные включения РФП в смежных тканях [17–20]. Мы предположили, что усовершенствование ранее разработанного нами метода визуализации очагов воспаления в сердце [23] приемом вычитания фона (субтракции), также известным как метод коррекции фона, позволит устранить артефакты от радиоактивности пула крови аорты, улучшить качество визуализации стенки сосуда и выявить патологические очаги накопления ^99mТс-пирофосфата, соответствующие участкам воспаления.

Цель настоящего исследования — разработка и апробация методики сцинтиграфического исследования грудной аорты, позволяющей визуализировать очаги воспаления.

Материалы и методы

В исследование включено 15 пациентов (средний возраст — 61 [47; 73] год), из них 10 мужчин (66,7±1,5%), с дилатацией (увеличением максимального диаметра более 45 мм) и аневризмой ГА по данным компьютерно-томографической (КТ) аортографии, проходивших обследование в клиниках НИИ кардиологии Томского национального исследовательского медицинского центра РАН и являющихся кандидатами на хирургическое лечение.

Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование:

ишемическая болезнь сердца выявлена у 7 человек (46,7±1,7%);

артериальная гипертензия — у 11 (73,3±1,3%);

сахарный диабет — у 2 (13,3±0,8%);

врожденный порок сердца — у 3 (20,0±1,1%);

двухстворчатый аортальный клапан — у 4 (26,7±1,3%);

несиндромные заболевания аорты — у 6 (40,0±1,6%).

Диаметр аорты — 50 [49; 51] мм.

Критерии включения: возраст — 45–65 лет; расширение ГА — 45 мм и более; несиндромные заболевания аорты (идиопатические, семейные); состоятельный аортальный клапан (двух- и трехстворчатый).

Критерии исключения: фракция выброса левого желудочка — менее 50%; перенесенный инфаркт миокарда — до 30 сут; перенесенный инсульт — до 60 сут; нарушения ритма сердца; предшествующие операции на сердце и ГА; синдромные заболевания аорты (синдромы Марфана, Элерса–Данло, Лойса–Дитца, Тернера); выраженный атеросклероз ГА.

Исследование было одобрено Этическим комитетом НИИ кардиологии Томского национального исследовательского медицинского центра РАН и проведено в соответствии с этическими нормами, изложенными в Хельсинкской декларации (2013).

Всем больным, помимо стандартного клинико-инструментального обследования, за 48 ч до оперативного вмешательства было выполнено сцинтиграфическое исследование органов грудной клетки по следующей методике. Внутривенно вводили указанный РФП (^99mТс-пирофосфат) в дозе 370 МБк. Регистрацию сцинтиграфических изображений осуществляли через 3 и 6 ч после инъекции РФП в режиме последовательной записи однофотонной эмиссионной КТ и низкодозовой рентгеновской КТ (ОФЭКТ/КТ). Запись изображений проводили на гибридном ОФЭКТ/КТ-томографе GE Discovery NM/CT 570c (GE Healthcare, США), оснащенном твердотельными кадмий-цинк-теллуровыми детекторами и низкоэнергетическим мультипинхол коллиматором, одновременно в 19 проекциях в матрицу 32×32 пикселя. Время сканирования составляло 400–600 с в зависимости от массы тела пациента. Непосредственно перед первым исследованием на грудь пациента (3-е межреберье слева по срединно-ключичной линии) наносили радиоизотопную метку, поверх которой наклеивали ЭКГ-электрод в качестве рентгеноконтрастной метки (рис. 1) [23].

---

Рис. 1. Пример совмещения сцинтиграфических и рентгеновских изображений при помощи поверхностных меток: а — сцинтиграфическое изображение (аксиальный срез), стрелкой указано расположение радиоактивной метки; б — рент­геновское томографическое изображение (аксиальный срез), стрелкой указано расположение рентгеноконтрастной метки; в — гибридное ОФЭКТ/КТ изображение, стрелкой указано совмещение двух меток

---

После реконструкции сцинтиграфические изображения загружали в программное приложение Load To New (Advantage Workstation 4.6, GE Healthcare). В ячейке А использовали ранние сцинтиграммы (полученные через 3 ч), в ячейке В — отсроченные (через 6 ч). Диапазон кадров для обеих ячеек был одинаков и составил с 1-го по 50-й кадр. Итоговые изображения являлись результатом вычитания каждого кадра ячейки В из соответствующего ему кадра ячейки А. Результирующие изображения сохраняли. Со­в­ме­ще­ние этих изображений с рентгеновскими томосканами выполняли путем точного наложения друг на друга радиоизотопной и рентгеноконтрастной меток во фронтальных, сагиттальных и поперечных срезах с использованием рабочей станции Advantage Workstation 4.6 в программном приложении VoluMetrix. Для количественного анализа полученных изображений проводили расчет интенсивности накопления РФП в различных структурах средостения путем автоматического подсчета количества импульсов в зонах интереса (ROI) с последующим определением коэффициента «очаг/полость сосуда».

За патологическое накопление ^99mТс-пирофосфата в стенке ГА принимали аккумуляцию РФП, соответствующую следующим условиям: 1) расположение очага в области стенки ГА (локализацию определяли по КТ); 2) визуальное превышение яркости очага над фоном и радиоактивностью в полости сосуда; 3) количественное превышение интенсивности накопления РФП в очаге над фоном и радиоактивностью в полости сосуда — коэффициент «очаг/полость сосуда» более 1,2.

Для верификации результатов сцинтиграфии выполняли гистологическое исследование интраоперационного материала (образцы резецированной аорты), взятого от каждого пациента.

В последующем результаты ОФЭКТ/КТ сопоставляли с данными морфологического исследования образцов резецированной аорты и вычисляли предварительные показатели эффективности предложенного метода в диагностике воспалительных процессов в ГА.

Статистическую обработку данных проводили с использованием программного обеспечения Statistica 10.0. В связи с обширностью критериев исключения и относительно редкой встречаемостью патологии, соответствующей критериям включения, в исследовании была использована малая выборка. Нормальность распределения переменных проверяли с помощью теста Шапиро–Уилка. Поскольку для всех использованных количественных данных нормальное распределение не подтвердилось, показатели их вариации представляли в виде медианы (Ме) и квартилей [Q1; Q3]. Качественные признаки представляли в виде абсолютных чисел (n) с указанием долей (%) и стандартного отклонения Р±σ_Р%.

Показатели чувствительности и специфичности рас­считывали по следующим формулам:

Чувствительность = ИП / (ИП + ЛО) · 100%;

Специфичность = ИО / (ИО + ЛП) · 100%;

Диагностическая точность = (ИП + ИО) / (ИО + ИП + ЛО + ЛП) · 100%,

где ИП — истинно-положительный результат; ИО — истинно-отрицательный результат; ЛП — ложно-положительный результат; ЛО — ложно-отрицательный результат.

За ИП принимали наличие патологического накопления ^99mТс-пирофосфата в стенке ГА при наличии признаков воспаления (по данным гистологического исследования образца резецированной аорты); за ИО — отсутствие патологического накопления ^99mТс-пирофосфата в стенке аорты при отсутствии признаков воспаления; за ЛП — наличие патологического накопления ^99mТс-пирофосфата в стенке аорты при отсутствии признаков воспаления; за ЛО — отсутствие патологического накопления ^99mТс-пирофосфата в стенке аорты при наличии признаков воспаления.

Результаты

В ходе гистологического исследования образцов резецированной аорты очаги хронического воспаления и кровоизлияния в адвентиции сосуда были выявлены у 4 (26,7±1,3%) из 15 исследуемых; атероматоз и пристеночный тромбоз — у 1 (6,67±1,5%); кистозный медианекроз, нарушение эластики, фиброз — у всех обследованных пациентов.

По данным ОФЭКТ/КТ, как на ранних изображениях, так и на поздних сканах, полученных соответственно через 3 и 6 ч после инъекции ^99mТс-пиро­фосфата, у всех 15 больных была визуализирована интенсивная радиоактивность от пула крови в полости ГА, что препятствовало анализу состояния стенки сосуда (рис. 2).

---

Рис. 2. ОФЭКТ/КТ-изображения грудной клетки (аксиальные срезы — слева; фронтальные срезы — справа) пациента П., выполненные через 3 (а) и 6 ч (б) после введения 99mTc-пирофосфата Стрелками отмечены структуры средостения, вносящие значимые артефакты и не позволяющие четко дифференцировать наличие патологического включения радиофармпрепарата в стенке восходящей и нисходящей аорты. 1 — грудина, 2 — радиоактивный пул крови в восходящей аорте, 3 — позвоночник, 4 — радиоактивный пул крови в левом желудочке

---

Использование приема субтракции позволило нивелировать мешающие факторы, на результирующих изображениях отмечалось отсутствие фоновой и полостной радиоактивности, при этом у 5 (33,3±1,5%) больных были выявлены патологические очаги накопления РФП в стенке ГА (рис. 3, таблица). Коэффициент «очаг/полость сосуда» составил в среднем 1,47 [1,30; 1,48].

---

Рис. 3. Результирующие ОФЭКТ/КТ-изображения грудной клетки пациента П., полученные после выполнения субтракции исходных изображений, представленных на рис. 2 (а — аксиальные, б — фронтальные и в — сагиттальные срезы) На результирующих ОФЭКТ/КТ-изображениях отсутствуют значимые артефакты от пула крупных сосудов и полостей сердца, а также грудины, что позволило визуализировать патологические очаговые включения РФП в стенке восходящей аорты (обведены красной линией)

---

Результаты исследования образцов резецированной аорты у пациентов с выявленными очагами накопления 99mТс-пирофосфата в стенке грудной аорты (n=5)

---

Последующее сопоставление результатов ОФЭКТ/КТ, полученных с применением предложенной методики, с данными гистологического исследования образцов резецированной аорты подтвердило наличие воспалительного процесса в стенке сосуда у 4 (8,0±2,0%) из 5 пациентов, имевших очаги патологического накопления ^99mТс-пирофосфата в стенке сосуда (см. таблицу).

Количество ИП составило 4, ИО — 10, ЛП — 1, ЛО — 0. Предварительные показатели информативности методики: чувствительность — 100%; специфичность — 91%; диагностическая точность — 93%.

Обсуждение

Как известно, формирование аневризмы происходит вследствие непрерывно повторяющегося и нарастающего цикла апоптоз–воспаление–ремоделирование (фрагментация и истощение волокон), который под воздействием физических факторов ведет к растяжению стенки аорты с риском ее диссекции и разрыва. Многими признается, что для стратификации рисков неблагоприятных клинических событий недостаточно одной лишь анатомической оценки размеров аневризмы аорты и учета скорости ее расширения. Необходим комплексный подход, способный оценить морфофункциональное состояние стенки аорты. Учитывая тот факт, что забор гистологического материала из стенки аорты с целью превентивной диагностики технически невозможен, существует потребность в использовании неинвазивных и высокоспецифичных методов диагностики воспаления. Наиболее подходящими в этом плане являются методы молекулярной визуализации, а именно позитронно-эмиссионная томография и ОФЭКТ, способные идентифицировать воспалительный процесс на разных его этапах с помощью трэйсеров, ориентированных на конкретное патофизиологическое звено [24].

Визуализация сосудистого воспаления в ГА представляет собой кропотливую и трудоемкую работу, требующую выверенной методологии исследования. Это связано с маленькой толщиной стенки восходящей аорты и дуги, большим скоплением крупных сосудов и полостей сердца в зоне исследования, с наличием постоянного движения стенок сосудов и грудной клетки ввиду спонтанного дыхания. Все это располагает к получению проекционных наложений и двигательных артефактов. Однако эти трудности устранимы путем использования мультимодальных методов визуализации, а также различных методов гейтинга. В то же время проблема визуализации пула крови полостей сердца и сосудов, препятствующая оценке накопления РФП в смежных тканях, до конца не решена [17–23].

Основная клиническая ценность дооперационной неинвазивной визуализации, определяющей степень воспаления аортальной стенки, состоит в возможности планирования объема хирургического лечения. Это в свою очередь может повлиять на выбор хирургического доступа.

В представленном исследовании впервые была показана возможность сцинтиграфической визуализации очагов воспаления в стенке ГА с использованием ^99mТс-пирофосфата. Это стало возможным в результате применения субтракции ранних и поздних сцинтиграмм, позволившей нивелировать изображения радиоактивности крови в полости сосуда. В перспективе предложенная нами методика может быть выполнена и с применением других РФП, тропных к воспалительному процессу, например меченых лейкоцитов, ²⁰¹Tl и др. Достоверность результатов была верифицирована данными гистологического исследования. В нашей работе был получен один ложно-положительный результат, когда выявленное накопление РФП в стенке сосуда не подтвердилось данными гистологии. Это могло быть обусловлено несовпадением области фактического воспаления с зоной гистологического исследования интраоперационного образца. Предварительные показатели диагностической эффективности, полученные в представленном исследовании, оказались высокими, однако они требуют дальнейшего подтверждения в связи с небольшим объемом выборки. Отсутствие конт­рольной группы также является ограничением представленного исследования.

Заключение

Методика сцинтиграфической диагностики воспалительных процессов в сердце с использованием 99mТс-пиро­фосфата, дополненная субтракцией ранних и поздних изображений грудной клетки, позволяет устранять артефакты от радиоактивности пула крови аорты и выявлять патологические очаги накопления радиофармпрепарата, соответствующие участкам воспаления в стенке сосуда.

Источник финансирования. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда №21-15-00160.

Конфликт интересов. Все авторы декларируют отсутствие конфликтов интересов.