Сегодня: 22.12.2024
RU / EN
Последнее обновление: 30.10.2024
Главная страница → Все номера журнала → Том 14, номер 1 (2022) → Полный текст статьи

Роль метилирования ДНК в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, приводящих к внезапной сердечной смерти (обзор)

А.А. Иванова, С.В. Максимова, А.А. Гуражева

Ключевые слова: внезапная сердечная смерть; метилирование ДНК; ишемическая болезнь сердца; кардиомиопатия; инфаркт миокарда; острый коронарный синдром; нарушения ритма сердца.

Для определения риска развития внезапного летального исхода задолго до его наступления, в том числе у лиц с бессимптомным течением сердечно-сосудистой патологии, и проведения ранних профилактических мероприятий, способных привести к снижению уровня смертности населения от сердечно-сосудистых заболеваний, необходима эффективная система диагностики предрасположенности к развитию внезапной сердечной смерти (ВСС). В связи с этим актуальной проблемой современного здравоохранения является поиск маркеров риска ВСС.

По данным последних исследований, эпигенетические механизмы наследственности, в первую очередь метилирование ДНК, играют важную роль в развитии многих заболеваний. В обзоре представлены результаты последних зарубежных и российских исследований, посвященных поиску связи метилирования ДНК с развитием сердечно-сосудистых заболеваний, лежащих в основе ВСС (ИБС, кардиомиопатий, нарушений ритма сердца). Большая часть обзора посвящена изучению метилирования ДНК при ИБС, которая на данный момент является наиболее эпигенетически изученной нозологией. Также уделено внимание исследованиям роли метилирования ДНК в развитии острого коронарного синдрома и инфаркта миокарда, которые имеют схожие механизмы развития с ВСС. Работ по поиску связи метилирования ДНК с кардиомиопатиями и нарушениями ритма сердца проведено немного, однако выявлена ассоциация метилирования некоторых генов с исследуемыми нозологиями. Представлены патогенетические обоснования возможностей использования эпигенетических маркеров сердечно-сосудистых заболеваний в качестве маркеров ВСС.

Таким образом, установлено, что наиболее перспективным в отношении ВСС может стать изучение генов, метилирование которых ассоциировано с ИБС, — CTH, PLCB1, PTX3, MMP9, FN1, F2RL3, ABCB1, FOXP3, GDF15, IL6, CASR, с нарушениями липидного обмена и атеросклерозом, — CETP, CCL2, SREBF2, TIMP1, с нарушениями ритма сердца, — SCN5A и KCNQ1.


Введение

Несмотря на значительные успехи последних лет в профилактике ишемической болезни сердца (ИБС) и сердечной недостаточности, решить проблему с высокой смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний пока не удалось [1, 2]. Большую долю (от 25 до 50%) в структуре сердечно-сосудистой смертности занимает внезапная сердечная смерть (ВСС) [1, 3]. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов, термин «внезапная сердечная смерть» следует использовать в случае внезапного летального исхода (нетравматической, неожиданной смерти, наступившей в течение 1 ч с развития симптомов у условно здорового человека или в течение 24 ч, если смерть произошла без свидетелей, с момента, когда умершего видели последний раз живым), учитывая следующее: если в анамнезе умершего есть указание на врожденное или приобретенное потенциально смертельное заболевание сердца; если на аутопсии идентифицирована сердечная или сосудистая аномалия, вероятно, ставшая причиной смерти; если никаких экстракардиальных причин смерти на аутопсии не найдено (в данном случае аритмия — наиболее вероятная причина летального исхода) [1].

Доминирующей причиной ВСС у взрослого населения являются хронические дегенеративные заболевания (ИБС, заболевания клапанов сердца, сердечная недостаточность), из которых на первом месте стоит ИБС (75%), реже — нарушения ритма сердца и кардио­миопатии (15%) [1, 4, 5]. У более молодых людей и у детей развитию ВСС способствуют кардио­миопатии, врожденные нарушения ритма сердца, миокардиты, ишемия миокарда вследствие аномалий коронарных сосудов или сердечной недостаточности.

Патофизиологически ВСС может иметь предрас­полагающий субстрат (например, анатомический — участки коллагена, смешанного с жизнеспособными кардиомиоцитами после перенесенного инфаркта мио­карда, или функциональный — каналопатии при синдроме удлиненного интервала QT), при воздействии триггера на который развивается желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков, реже — брадиаритмия, асистолия или полная атриовентрикулярная блокада [2, 6, 7]. Установить причину, вызвавшую нарушение ритма сердца, не всегда удается даже после судебно-медицинской экспертизы умершего ВСС и посмертного молекулярно-генетического исследования (только в 2–54% всех ВСС, по данным разных источников) [1, 2, 7]. При этом почти у 50% лиц с ВСС при жизни не диагностированы сердечно-сосудистые заболевания [1].

Наиболее перспективной в профилактике ВСС считается стратификация индивидуального риска ее развития, в том числе и с помощью генетических маркеров [1]. Генетические факторы и факторы окружающей среды вносят свой вклад в развитие мультифакториальной нозологии ВСС. На сегодняшний день идентифицировано большое количество полиморфизмов и мутаций генов, ассоциированных с ВСС [8]. Однако до сих пор остается неясным, как значимые гены в патогенезе ВСС взаимодействуют на клеточном уровне. Начать изучение связи между генетической информацией, заложенной в последовательности ДНК, и фенотипом заболевания, позволило открытие метилирования ДНК. Исследования по изучению метилирования ДНК могут помочь пролить свет на механизм реализации генетической информации в патогенезе того или иного заболевания.

Метилирование ДНК

Эпигенетические изменения, в том числе метилирование ДНК, являются важным механизмом, с помощью которого окружающая среда способна влиять на геном. Эпигенетические модификации не связаны с изменением последовательности нуклеотидов ДНК, однако они могут воздействовать на экспрессию генов и вносить свой вклад в развитие заболеваний. В последние два десятилетия проведено множество исследований по поиску связи между метилированием ДНК и сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Метилирование ДНК обычно рассматривается в контексте CpG-динуклеотидной последовательности (CpG-сайтов) и заключается в присоединении метильной группы к цитозину в этом цитозин-фосфат-гуаниновом динуклеотиде [9]. В соматических клетках млекопитающих большинство CpG-сайтов метилированы (70–90%) [10]. Но CpG-сайты в регионах повышенной CpG-плотности (CpG-островки) обычно описаны как сайты со сниженным уровнем метилирования. ДНК-метилирование промотора гена является важным фактором для регуляции транскрипции гена [11]. Известно, что гипометилирование промотора гена увеличивает его экспрессию, тогда как гиперметилирование — снижает [12]. Метилирование ДНК стабилизирует хроматиновую структуру во время транскрипции, может очень сильно варьировать в разных тканях и в течение жизни человека [9]. Кроме того, метилирование ДНК зависит от возраста, пола и этнической принадлежности, также на этот процесс влияет употребление никотина [13]. В систематическом обзоре E. Asllanaj с соавт. [14] показано, что уровень метилирования ДНК зависит от гендерной принадлежности, в том числе при нарушениях липидного обмена и при инсульте, также найдены различия и в метилировании отдельных генов при сердечно-сосудистой патологии в зависимости от пола. По мнению авторов, это может объяснять разную частоту развития рисков сердечно-сосудистых патологий у мужчин и женщин.

Метилирование ДНК вовлечено в инактивацию Х-хромосомы; активность мобильных ретроэлементов; клеточную дифференцировку; программирование, выживаемость, смерть и импритинг родительских генов; активность иммунной системы [15]. За метилирование ДНК отвечают метилтрансферазы, включая DNMT1, DNMT2, DNMT3a и DNMT3b. DNMT3a и DNMT3b ответственны за метилирование ДНК de novo. Метилтрансфераза DNMT1 необходима во время репликации ДНК для копирования информации о паттерне метилирования с материнской на дочернюю цепь. Пассивное изменение статуса метилирования возможно только с помощью выключения функции метилтрансферазы DNMT1. Активное изменение паттерна метилирования может осуществляться несколькими путями. Дезаминирование превращает 5-метилированный цистин в тимин, который в случае репарации корректируется в неметилированный цистин. Другой путь — через ферменты TET1, TET2, TET3, которые могут добавить гидроксильную группу в метильную группу, превращая 5-метилцитозин в 5-гидроксиметилцитозин, расщепляемый тимин-ДНК-гликозилазой. Несмотря на существующие механизмы, ДНК-метилирование CpG-сайтов в большинстве тканей стабильно [16]. Экспрессия генов в случае метилирования может быть изменена разными путями. Первый способ блокирования экспрессии генов — невозможность взаимодействия транскрипционных факторов с ДНК в случае метилированных CpG-сайтов [15]. Вторым путем является взаимодействие с метилированными CpG-сайтами протеинов метилсвязывающего домена, включая MCP2, MBD1, MBD2, MBD4, которые считывают метилирование CpG-сайтов, что останавливает или подавляет транскрипцию [10].

Существует несколько основных подходов к изучению метилирования ДНК: измерение глобального уровня метилирования ДНК; исследование метилирования отдельных генов-кандидатов; полноэпигеномный анализ метилирования ДНК, в том числе полноэпигеномные ассоциативные исследования (epigenome-wide association studies, EWAS) [17]. Накопленные знания позволяют предполагать, что эпигенетические изменения, такие как нарушения метилирования ДНК, могут помочь выявить альтернативное объяснение патофизиологии сердечно-сосудистых заболеваний [18]. Кроме метилирования отдельных генов, связанных с развитием того или иного заболевания, изучается уровень полногеномного метилирования, в том числе и с помощью современных технологий секвенирования следующего поколения [19]. В полногеномных ассоциативных исследованиях обнаружено множество однонуклеотидных полиморфизмов, локализованных в некодирующих регионах, но тем не менее связанных с заболеваниями. Предполагается, что эпигенетические механизмы могут объяснить часть этих находок [20].

В отношении метилирования ДНК для каждого сердечно-сосудистого фенотипа проведено большое количество исследований. В ряде случаев (например, при атеросклерозе, ИБС) определены диагностические маркеры развития заболевания, его тяжести и прогноза. Работ по изучению метилирования ДНК при ВСС в доступной мировой литературе не обнаружено, не считая опубликованного нами пилотного исследования [21], где показано, что метилирование промотора гена ABCA1 ассоциировано с ВСС. Известно, что ген ABCA1 (ATP binding cassette subfamily A member 1) кодирует белок, связанный с транспортом холестерина. Инактивация гена путем метилирования его промотора ассоциирована с развитием ИБС — наиболее частым субстратом ВСС для лиц среднего и старшего возраста [22].

Метилирование ДНК и ишемическая болезнь сердца

Наиболее изученной нозологией в отношении метилирования ДНК является ИБС [5]. Установлена связь данного заболевания с глобальным гиперметилированием ДНК. Найдено большое количество генов, метилирование которых ассоциировано с ИБС, в том числе с инфарктом миокарда и острым коронарным синдромом (ОКС). Часть этих генов обнаружена в исследованиях последних лет (см. приложение 1). Так, P. Sharma с соавт. [23] идентифицировали 72 гиперметилированных региона у лиц с ИБС и выявили 6 CpG-сайтов, включающих интронный регион гена C1QL4, регуляторные регионы генов CCDC47 и TGFBR3, метилирование которых ассоциировано с данным заболеванием. В исследовании полногеномного метилирования при ИБС обнаружены критические гены (ABCA1, DDAH2) и последовательности (LINE-1 и Alu), метилирование которых также связано с риском развития этого патологического состояния. LINE-1 и Alu представляют собой крупные, высококопийные ретротранспозоны человеческого генома. Уровень метилирования этих элементов значимо отличается у пациентов с ИБС и лиц из контрольной группы [24, 25].

В исследовании «случай–контроль» на группе пациентов с ИБС (178 человек) и контрольной группе (156 человек) показана ассоциация исследуемой нозологии с метилированием промотора гена CTH [26]. Ген CTH (cystathionine gamma-lyase) кодирует цитоплазматический энзим, который превращает цистатион в цистеин. Установлено, что инсерционно-делеционный полиморфизм rs113044851 этого гена снижает риск ВСС [27]. Следовательно, ген CTH может рассматриваться как ген-кандидат предрасположенности к ВСС. В работе T.M. Guo и соавт. [28] показано, что уровень метилирования гена PTX3 (pentraxin 3), играющего роль в развитии воспаления и атерогенезе, значимо ниже в группе ИБС по сравнению с контрольной группой. Ген PTX3 кодирует протеин, экспрессия которого индуцируется воспалительными цитокинами в ответ на воспаление; также этот протеин участвует в ангиогенезе и ремоделировании тканей. В ряде исследований продемонстрирован быстрый рост концентрации белка PTX3 в плазме крови у пациентов с ОКС. Так, M. Tajo с соавт. [29] измерили уровень PTX3 у лиц, умерших вследствие фатального ОКС и лиц, умерших по другим причинам. Оказалось, что концентрация PTX3 выше в группе ОКС с коронарным тромбозом по сравнению с контрольной группой и группами ОКС с коронарным стенозом и изменениями ткани сердца, характерными для инфаркта миокарда. В ходе трехлетнего наблюдения [30] было показано, что у пациентов с хронической сердечной недостаточностью уровень PTX3 в крови также выше по сравнению со здоровыми лицами и коррелирует со степенью тяжести сердечной недостаточности по NYHA. Кроме того, было выяснено, что у пациентов с развившимися конечными точками (сердечной смертью, повторной госпитализацией, ухудшением степени тяжести заболевания) уровень PTX3 плазмы крови выше, чем у лиц без конечных точек [30]. Таким образом, изучение метилирования гена PTX3 при ВСС может быть перспективным направлением исследований с высокой вероятностью получения положительного результата, поскольку этот ген участвует в ангиогенезе и ремоделировании тканей, показана ассоциация метилирования промотора PTX3 с ИБС, есть данные о связи уровня его белка с ОКС (в том числе с фатальным ОКС) и хронической сердечной недостаточностью (в том числе и ее исходами, включающими сердечную смерть).

По данным исследования «случай–контроль» [31] гипометилирование промотора гена COMT ассоциировано с повышенным риском ИБС у мужчин. Риск развития ИБС, и в особенности острого инфаркта миокарда, возрастает и при гипометилировании промотора гена IL6 [32]. Метилирование генов GCK, GALNT2, TNNT1, PLA2G7, MMP9, FOXP3, ANGPTL2, ABCG1 также связано с ИБС [19, 33–37]. С точки зрения изучения метилирования при ВСС интересен ген MMP9 (matrix metallopeptidase 9). Уровень белка MMP-9 ассоциирован с фиброзом миокарда при гипертрофической кардиомиопатии и сердечными событиями на ее фоне у женщин (синкопе, желудочковая тахикардия) [38]. Z.H. Hou с коллегами [39] установили, что в группе лиц с ИБС, у которых стеноз коронарных артерий по данным коронароангиографии не превышал 50%, концентрация MMP-9 была выше, чем в группе контро­ля, и коррелировала с Фрамингемской шкалой риска. В связи с этим авторы предполагают, что уровень MMP-9 может помочь в идентификации пациентов из группы риска инфаркта миокарда и ВСС. Также есть данные [40] по связи MMP-9 с атеросклерозом и нестабильностью атеросклеротических бляшек. Таким образом, белок MMP-9 может быть маркером ВСС, что делает ген MMP9 перспективным для изучения метилирования при ВСС.

В 2017 г. опубликован систематический обзор [17], посвященный метилированию ДНК при ИБС. В результате анализа научных статей авторами был сделан вывод, что вклад глобального метилирования ДНК в развитие ИБС сомнителен. При этом ассоциация метилирования некоторых генов-кандидатов с ИБС может рассматриваться как подтвержденная (гиперметилирование генов ESRα, ABCG1, FOXP3, гипометилирование гена IL6). Изучение полноэпигеномных ассоциативных исследований позволило идентифицировать 84 гена, дифференциально метилированных при ИБС (треть из этих генов — маркеры ожирения).

В полноэпигеномном ассоциативном исследовании 2019 г. [41] выявлено 52 CpG-сайта, связанных с ИБС, часть из которых локализованы в генах кальциевой регуляции (ATP2B2, CASR, GUCA1B, HPCAL1), связаны с кальцификацией атеросклеротических бляшек (PTPRN2) и функцией почек (CDH23, HPCAL1). С точки зрения ВСС интерес представляет изучение метилирования гена CASR (calcium-sensing receptor), имеющего отношение к обмену кальция. Так, в мета­анализе данных полноэкзомных исследований на чипах [42] сообщается о нескольких новых полиморфизмах, ассоциированных с интервалом QT, один из которых — rs1801725 гена CASR. Синдром удлиненного интервала QT в свою очередь тоже является фактором риска развития ВСС. По результатам пилотного полноэпигеномного ассоциативного исследования [18] у пациентов с ИБС и лиц из контрольной группы выявлено 429 дифференциально метилированных региона (222 гипометилированных и 207 гиперметилированных), составлена панель максимально отличающихся по статусу метилирования локусов, в которую вошли в основном гены системы HLA и воспаления. С использованием метода метилспецифической ПЦР установлено, что уровень метилирования промотора гена ABCA1 статистически значимо выше у пациентов с ангиографически подтвержденной ИБС (n=110) по сравнению с группой контроля (n=110) [22]. В крупном российском исследовании был изучен статус метилирования промоторных регионов генов TXNRD1, GSTP1, GCLM, 4–6-го экзонов гена MPO при ИБС, артериальной гипертензии и остром нарушении мозгового кровообращения. Было выявлено незначительное уменьшение уровня метилирования генов GCLM и MPO при ИБС по сравнению с контрольной группой. При сочетании артериальной гипертензии и ИБС отмечено уменьшение уровня метилирования по всем исследованным генам, при сочетании артериальной гипертензии, ИБС и острого нарушения мозгового кровообращения — по всем генам, кроме TXNRD1 [43]. В работе L. Miao с соавт. [44] сообщается об 11 дифференциально метилированных локусах, локализованных в генах BDNF, BTRC, CDH5, CXCL12, EGFR, IL6, ITGB1, PDGFRB, PIK3R1, PLCB1, PTPRC при ИБС. В отношении ВСС из этих 11 генов изучен только PLCB1 (phospholipase C beta 1). Так, в нашем исследовании [45] найдена ассоциация однонуклеотидного полиморфизма rs16994849 гена PLCB1 с ВСС: генотип GG полиморфизма является генотипом риска ВСС для лиц младше 50 лет и оказывает протективный эффект в группе старше 50 лет; генотип АА полиморфизма обладает протективным эффектом в отношении ВСС для лиц младше 50 лет. Известно, что повышение экспрессии гена PLCB1 сопряжено с гипертрофией кардиомиоцитов. Y.J. Lin с соавт. [46] установили ассоциацию полиморфизмов гена PLCB1 с концентрацией аполипопротеина В, общего холестерина, холестерина липопротеинов высокой плотности в крови. В недавнем исследовании X. Zhang с соавт. [47] идентифицированы потенциальные биомаркеры ИБС (FN1, PTEN, POLR3A), экспрессия которых связана с уровнем метилирования ДНК и риском ИБС. У лиц с ВСС, сахарным диабетом 2-го типа и сохраненной фракцией выброса экспрессия гена FN1 (fibronectin 1) выше, чем у лиц, умерших по другой причине. Известно, что ген FN1 является геном-кандидатом для ИБС [48].

В когортном проспективном исследовании KAROLA [49] показана ассоциация метилирования гена F2RL3 (F2R like thrombin or trypsin receptor 3) со смертностью у лиц с ИБС. Ген F2RL3 кодирует рецептор, активируемый протеиназой, который играет роль в коагуляции, воспалении и ответе на боль. 1206 участников исследования (лица, перенесшие инфаркт миокарда, ОКС, операцию на коронарных сосудах) находились под наблюдением в течение 8 лет. За этот период произошло 64 кардиоваскулярных смерти и 50 смертей от других причин. У лиц из самого меньшего квартиля в сравнении с лицами из самого большего квартиля по метилированию гена F2RL3 скорректированное отношение шансов для кардиоваскулярной смерти составляло 2,32, однако 95% доверительный интервал (0,97–5,58) не являлся статистически значимым, тогда как отношение шансов и 95% доверительный интервал для некардиоваскулярной смерти и смерти от всех причин были достоверными.

В более позднем исследовании [50] метилирования гена F2RL3 (3588 человек; 10,1 год наблюдения), проведенном на базе проекта ESTHER, отношение шансов для кардиоваскулярной смерти составило 2,45; 95% доверительный интервал (1,28–4,68) был статистически значимым. Найденная ассоциация оказалась более значимой для мужчин, чем для женщин. Также показано, что метилирование гена F2RL3 связано с курением, которое является фактором риска кардиоваскулярных событий [50]. Кроме того, сообщается о повышении экспрессии гена F2RL3 при ИБС [51]. Таким образом, ген F2RL3, имеющий отношение к процессу коагуляции, можно рассматривать в качестве кандидата для будущих исследований метилирования при ВСС, так как метилирование этого гена ассоциировано с ИБС (основной причиной ВСС у взрослого населения), кардиоваскулярной смертью и курением, которое является фактором риска также и ВСС.

Еще один ген, который может быть интересен в отношении ВСС, — ABCB1 (ATP binding cassette subfamily B member 1), гипометилирование которого ассоциировано с меньшей абсорбцией аспирина, большей активностью тромбоцитов и повышенным риском ишемических событий (сосудистая смерть, повторный ишемический инсульт, инфаркт миокарда или транзиторная ишемическая атака) у лиц с интракраниальным стенозом [52].

Наиболее тяжелыми формами ИБС считаются ОКС и инфаркт миокарда. Аритмии после перенесенного инфаркта миокарда и ОКС являются частой причиной ВСС, которая в большинстве случаев происходит при ОКС на госпитальном этапе [53]. В работе F.C.S. Soares с соавт. [54] установлено, что у пациентов с ОКС (190 человек) уровень глобального метилирования ДНК выше по сравнению со здоровыми лицами (75 человек) того же пола и возраста. При этом у пациентов с низким баллом по шкале TIMI уровень метилирования ДНК выше по сравнению с пациентами высокого и среднего риска.

При изучении полногеномного метилирования при ОКС выявлено 19 гиперметилированных локусов и 17 гипометилированных генов, которые могут быть маркерами ОКС, однако подтверждение связи метилирования с нозологией в исследовании «случай–конт­роль» с применением метилспецифической ПЦР было проведено только для локуса SMAD3 [55]. В другом полноэпигеномном исследовании, материалом для которого послужила цельная кровь 102 пациентов с ОКС и 101 человека в контрольной группе, найдено 47 CpG-сайтов, ассоциированных с ОКС. 26 из них соотносятся с уровнем экспрессии соответствующих генов, включая гены IL6R, FASLG, CCL18 [56]. Показано [34], что у пациентов, перенесших ОКС, ген ANGPTL2, который кодирует циркулирующий в крови провоспалительный протеин, гипометилирован, а уровень протеина в крови повышен по сравнению со здоровыми лицами соответствующего пола и возраста.

Повышенный уровень метилирования высоко консервативной области гена FOXP3 (FOXP3-TSDR), обусловливающей функционирование регуляторных Т-клеток, ассоциирован с повышенным риском неблагоприятных исходов (кардиоваскулярной смертью, инфарктом миокарда, повторными хирургическими вмешательствами на коронарных сосудах) у пациентов с ОКС и степенью тяжести атеросклероза (снижение функции и количества регуляторных Т-клеток приводит к его прогрессированию) [57]. Снижение экспрессии и гиперметилирование гена FOXP3 наблюдается при ИБС [17, 58]. Таким образом, с учетом причастности гена FOXP3 к развитию ИБС, ОКС, неблагоприятных исходов ОКС (в том числе и кардиоваскулярной смерти) и атеросклерозу есть вероятность найти положительную связь метилирования этого гена, в частности его высококонсервативной области FOXP3-TSDR, с ВСС.

Согласно МКБ-10, смерть от инфаркта миокарда (I21-I22) не относится к ВСС (I46.1) [59], однако ВСС является частым исходом перенесенного инфаркта вследствие его повторного эпизода или нарушения ритма сердца [53]. В отношении инфаркта миокарда было изучено метилирование как ДНК генома, так и отдельных генов. В полноэпигеномном ассоциативном исследовании сердечно-сосудистой патологии, проведенном в Швеции [60], обнаружено 211 дифференциально метилированных CpG-сайтов при инфаркте миокарда (196 генов, 42 из них связаны с функцией сердца), включая гены RYR2, KCNN1, задействованные в ионном транспорте, и гены кардиогенеза (в том числе ген GDF15). В крупном многошаговом исследовании на базе проектов KORA, NAS, InCHIANTI было найдено 9 CpG-островков, измененных после перенесенного инфаркта миокарда, локализованных в генах DHCR24, KCNN1, ALKBH1, LRP8 [61]. Ген LRP8 (low-density lipoprotein receptor-related protein 8) кодирует рецептор липопротеинов низкой плотности, функционирующий в том числе и как рецептор для белка ApoE. Некоторые однонуклеотидные полиморфизмы гена LRP8 ассоциированы с инфарктом миокарда, ИБС и ранней семейной формой ИБС [62, 63]. В связи с этим ген LRP8 может быть интересен и для исследования метилирования при ВСС. В полноэпигеномном ассоциативном исследовании, проведенном в Японии [13], установлено, что сайты сg07786668 гена ZFHX3 и cg17218495 гена SMARCA4 статистически значимо связаны с инфарктом миокарда. Однонуклеотидные полиморфизмы гена ZFHX3 (zinc finger homeobox 3) ассоциированы с фибрилляцией предсердий, которая может выступать причиной развития ВСС [64].

Показано, что метилирование промотора гена ALDH2 играет важную роль в защите миокарда от ишемии, найдена ассоциация инфаркта миокарда с метилированием гена GDF15 [65]. Ген GDF15 (growth differentiation factor 15) кодирует протеин, вовлеченный в стрессовый клеточный ответ на повреждение. Повышенный уровень белка GDF-15 увеличивает риск ВСС в течение 24 ч после инфаркта миокарда [66], а также после ОКС [67]. Кроме того, GDF-15 связан с фатальными аритмическими событиями и смертностью от всех причин при дилатационной кардиомиопатии [68].

Показана ассоциация инфаркта миокарда с метилированием гена GNAS-AS1 у мужчин и женщин, гена INS-IGF2 — у женщин [69]. В полноэпигеномном исследовании «случай–контроль» [70] (206 лиц с инфарктом миокарда и 206 человек в контрольной группе) на базе проекта EPICOR обнаружено три дифференциально метилированных локуса (промотор гена TCN2, 5’UTR участок гена CBS, ген AMT) у мужчин и два (ген PON1, 5’UTR участок гена CBS) — у женщин, метилирование которых снижено при инфаркте миокарда. С этой нозологией также связано гипометилирование промотора гена IL6 [32]. В исследовании 27-летних монозиготных близнецов мужского пола, дискордантных по инфаркту миокарда, отмечено гипометилирование генов LDAH, APOB, ACSM2A, ACSM5, ACSF3, CES1, CES1P1, AFG3L2, ISCU, SEC14L2, MTTP у близнеца без инфаркта миокарда (близнецы работают на одной и той же работе и не имеют факторов риска, сопутствующих патологии) [71].

Таким образом, из рассмотренных нами генов, метилирование которых связано с ИБС, инфарктом мио­карда и ОКС, можно выделить ряд перспективных генов-кандидатов для изучения их метилирования при ВСС:

гены CTH и PLCB1, полиморфные варианты которых ассоциированы с ВСС;

ген PTX3, так как уровень белка PTX3 в крови связан с фатальным ОКС на фоне коронарного тромбоза, сердечной смертью на фоне хронической сердечной недостаточности;

ген MMP9, так как белок, кодируемый геном, рассматривается в качестве потенциального маркера риска ВСС;

ген FN1, экспрессия которого ассоциирована с ВСС, сахарным диабетом 2-го типа и сохраненной фракцией выброса левого желудочка;

ген F2RL3, метилирование которого ассоциировано с кардиоваскулярной смертью при ИБС;

ген ABCB1, метилирование которого упоминается в отношении сердечной смерти при интракраниальном стенозе;

ген FOXP3, метилирование которого связано с кардиоваскулярной смертью после ОКС;

ген GDF15, так как повышенный уровень GDF15 увеличивает риск ВСС после ОКС, инфаркта миокарда и при дилатационной кардиомиопатии;

ген CASR, метилирование которого ассоциировано с ИБС (см. приложение 2).

Также возможным геном-кандидатом для изучения метилирования при ВСС может быть ген IL6 (interleukin 6), метилирование которого связано с ИБС и инфарктом миокарда [17, 44]. На базе исследования Cardiovascular Health Study более чем у 5000 человек был измерен уровень IL-6. 17-летнее наблюдение за участниками показало, что уровень IL-6 ассоциирован с риском ВСС [72]. Такой же результат был получен ранее на базе исследования PRIME после 10-летнего наблюдения за участниками [73].

Метилирование ДНК и атеросклероз

Атеросклероз коронарных сосудов является непосредственным субстратом ИБС, самой частой причины ВСС. Согласно российским Национальным рекомендациям по определению риска и профилактике внезапной сердечной смерти, высокий уровень холестерина является второстепенным фактором риска ВСС, а назначение статинов относится к профилактическим мероприятиям ВСС у больных ИБС [3]. Поэтому изучение мировых научных исследований по метилированию ДНК при атеросклерозе и нарушениях липидного обмена может быть полезным для поиска генов-кандидатов, метилирование которых связано с ВСС.

Полноэпигеномное ассоциативное исследование Å.K. Hedman с соавт. [20] позволило выявить 33 CpG-сайта, ассоциированных с уровнем липидов (из них 25 новых, метилирование которых ранее не связывали с липидным спектром). Один из сайтов принадлежит гену SREBF2 (sterol regulatory element binding transcription factor 2), метилирование которого связано с уровнем общего холестерина. По нашим данным, полиморфизм rs2228314 гена SREBF2 ассоциирован с риском ВСС [74].

Yamada с соавт. [75] изучили метилирование ДНК посмертно у пациентов с атеросклерозом (n=128). Измерение уровня метилирования проводилось попарно в пораженных атеросклерозом и здоровых тканях аорты одного и того же человека. Выявлено 16 CpG-сайтов, локализованных в генах, ранее не связываемых с атеросклерозом (FHIT, WNT8B, HOXA10, HOXC-AS2, ZNF609, HOXA-AS3, GDF6, TBX20, HOXA6, TUBA4A/TUBA4B, CCDC62, MYOM2, RNASE6).

В другом полноэпигеномном исследовании [76] установлено, что метилирование CpG-сайта локуса cg06500161 гена ABCG1 ассоциировано с уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности и триглицеридов. Уровень метилирования этого локуса выше у лиц с ранее перенесенным инфарктом мио­карда по сравнению со здоровыми. Кроме локуса гена ABCG1 найдено несколько CpG-сайтов, принадлежащих генам, ассоциированным с уровнем триглицеридов (TXNIP, SREBF1, CPT1A, MIR33B/SREBF1, APOA5) и холестерина липопротеинов низкой плотности (TNIP1) [76]. При атеросклерозе с уровнем триглицеридов также связано гипометилирование промотора гена CCL2 (C-C motif chemokine ligand 2), кодирующего цитокин с хемотаксической активностью в отношении моноцитов и базофилов, а также играющего роль в развитии атеросклероза [19]. Известно, что увеличение экспрессии гена CCL2 в атеросклеротических бляшках тесно коррелирует с ВСС [77]. Показано, что метилирование гена SMAD7 может быть новым предиктивным маркером и терапевтической мишенью при атеросклерозе, поскольку промотор этого гена является гиперметилированным как в атеросклеротических бляшках, так и в крови пациентов с атеросклерозом, что положительно коррелирует с уровнем гомоцистеина и степенью прогрессирования атеросклеротической бляшки [78].

В России проведен ряд исследований по изучению метилирования ДНК при атеросклерозе. Так, например, показано [79], что уровень метилирования LINE-1 статистически значимо снижен в лейкоцитах периферической крови у пациентов с клинически выраженным атеросклерозом по сравнению со здоровыми индивидами, при этом в клетках сонных артерий, пораженных атеросклерозом, этот показатель еще ниже. Для клеток артериальной стенки из области атеросклеротических бляшек коронарных артерий характерны более высокие уровни метилирования в промоторном регионе гена PNPLA2 по сравнению с непораженной стенкой внутренних грудных артерий [80]. В лейкоцитах больных атеросклерозом уровень метилирования генов MIR10B и MIR21 выше, чем в лейкоцитах контрольной группы [81].

В отдельных исследованиях выявлена ассоциация с атеросклерозом метилирования генов SLAMF7, MIR10B, ABCA1 [82–84]. Метилирование гена LPL связано с уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности; гена CETP — с уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности у мужчин и женщин, с уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности и триглицеридов — только у мужчин [85]. На базе проекта DIABHYCAR проведено исследование 3124 больного с сахарным диабетом 2-го типа и высоким кардиоваскулярным риском. Установлено, что полиморфизм TaqIB гена CETP ассоциирован с ВСС у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа: у гомозигот B1B1 риск ВСС выше, чем у носителей алелля B2. Ген CETP (cholesteryl ester transfer protein) кодирует белок плазмы, вовлеченный в транспорт холестерина от липопротеинов высокой плотности к другим липопротеинам [86].

Показано, что гены ABCA1, ACAT1 и TIMP1 обладают высокой специфичностью и чувствительностью для ранней диагностики атеросклероза [24]. Считается, что уровень белка TIMP-1 может быть маркером смертности у пациентов с сердечной недостаточностью, подвергнутых сердечной ресинхронизирующей терапии [87].

Таким образом, наиболее интересным в отношении ВСС может стать изучение метилирования генов CETP, CCL2, SREBF2, поскольку оно связано с нарушениями липидного обмена и атеросклерозом, а полиморфизмы генов CETP, SREBF2 и экспрессия CCL2 ассоциированы с ВСС. Также интерес представляет ген TIMP1, так как белок, кодируемый данным геном, рассматривается в качестве маркера смерти на фоне хронической сердечной недостаточности.

Метилирование ДНК и нарушения ритма сердца

Примерно в 40% случаев после проведения судебно-медицинского исследования внезапная смерть у лиц до 35 лет остается необъясненной. Считается, что с большой долей вероятности причиной внезапной смерти являются нарушения ритма сердца, в первую очередь синдром удлиненного интервала QT, синдром Бругада и катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия. Развитие ВСС в случае нарушений ритма может быть связано с дисфункцией ионных каналов (нарушением их открытия, закрытия, функцио­нирования), внутриклеточной концентрацией таких ионов, как, например, кальций, что на фоне определенных предрасполагающих факторов вызывает быстрое развитие тахикардии или фибрилляции желудочков и смерть [88].

Для некоторых синдромов нарушения ритма сердца были проведены исследования метилирования ДНК. Так, изучено метилирование гена KCNQ1 в когорте пациентов с удлиненным интервалом QT [89].

При наличии полиморфизма H558R (rs1805124) гена SCN5A у лиц с синдромом Бругада уровень экспрессии гена SCN5A выше, а уровень его метилирования ниже по сравнению с лицами без полиморфизма H558R; ДНК для исследования выделяли из ткани правого предсердия (n=30) [90]. Полиморфизмы генов KCNQ1 и SCN5A, по данным некоторых исследований, имеют отношение к развитию ВСС. Ген KCNQ1 (potassium voltage-gated channel subfamily Q member 1) кодирует потенциал-зависимый калиевый канал, ответственный за фазу реполяризации сердечного потенциала действия. Мутации в гене связаны с развитием синдрома удлиненного интервала QT 1-го типа, семейной фибрилляции предсердий. Однонуклеотидные полиморфизмы гена (rs10798, rs8234) ассоциированы с повышенным риском ВСС у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT [91]. В метаанализе X. Liu и соавт. [92] показано, что однонуклеотидные полиморфизмы rs12296050 и rs2283222 гена KCNQ1, rs11720524 гена SCN5A ассоциированы с ВСС. Ген SCN5A (sodium voltage-gated channel alpha subunit 5) кодирует интегральный мембранный протеин, субъединицу натриевого канала. Мутации в гене приводят к развитию синдрома удлиненного интервала QT 3-го типа. По данным A.M. Lahtinen и соавт. [93], полиморфизм rs41312391 гена SCN5A ассоциирован с ВСС.

Полногеномное исследование метилирования ДНК [94] позволило выявить дифференциально метилированные гены у пациентов с фибрилляцией предсердий в сравнении с лицами с синусовым ритмом (в основном это гены, связанные с воспалением, транспортом ионов, фиброзом и липидным обменом). В другом полноэпигеномном ассоциативном исследовании [9] обнаружено 7 CpG-сайтов, ассоциированных с фибрилляцией предсердий, расположенных рядом с генами WFIKKN2, STRN, SSU72, BLCAP, DPYSL4, RBBP5, WDR37. Общий уровень метилирования ДНК статистически значимо выше в группе с фибрилляцией предсердий по сравнению с группой синусового ритма. При фибрилляции предсердий промотор гена NPRA (ген рецептора натрийуретического пептида) гиперметилирован, а экспрессия самого гена снижена [95]. При фибрилляции предсердий также гиперметилирован ген LINC00472 (long intergenic non-protein coding RNA 472). Считается, что его экспрессия связана с экспрессией РНК miR-24, которая в свою очередь регулирует экспрессию гена JPH2 (junctophilin 2), влияющего на экспрессию гена RYR2 (ryanodine receptor 2), участвующего в патогенезе фибрилляции предсердий. Кроме повышенного уровня метилирования LINC00472 наблюдается повышение уровня экспрессии miR-24 и снижение экспрессии LINC00472 [96]. С фибрилляцией предсердий ассоциировано гиперметилирование гена PITX2 (paired like homeodomain 2) [97]. В рассмотренных исследованиях численность групп невысока, образцы ДНК получены из миокарда правого [95] или левого предсердия [94, 96, 97], венозной крови [9].

Таким образом, для ВСС наиболее перспективным будет изучение метилирования генов SCN5A и KCNQ1 (связанных с синдромом удлиненного интервала QT — частой причиной необъясненной внезапной смерти), полиморфизмы которых ассоциированы с ВСС.

Метилирование ДНК и кардиомиопатии

Наиболее распространенными формами кардиомиопатий, приводящими к ВСС, являются гипертрофическая и дилатационная кардиомиопатии, реже встречается аритмогенная правожелудочковая и рестрикционная кардиомиопатии. Патогенетически ВСС на фоне кардиомиопатии может случиться вследствие механической первопричины (обструкция выводного отдела левого желудочка при гипертрофической кардиомиопатии) или развития злокачественной аритмии (дилатационная кардиомиопатия). Также используется термин «ишемическая кардиомиопатия», который описывает дисфункцию миокарда, вызванную тяжелой ИБС [4].

В одном из ранних исследований [98] найден 51 гиперметилированный промотор и 6 гипометилированных промоторов генов, ассоциированных с дилатационной кардиомиопатией и экспрессией самих генов, среди которых гены AURKB, BTNL9, CLDN5 и TK1, которые ранее не были описаны как причастные к дилатационной кардиомиопатии. Эпигеномное ассоциативное исследование позволило выявить 59 локусов, метилирование которых статистически значимо связано с дилатационной кардиомиопатией [99].

При ишемической кардиомиопатии отмечено гиперметилирование гена ASB1; статус метилирования гена ассоциирован с фракцией выброса левого желудочка, ударным объемом, конечно-систолическим и конечно-диастолическим размером левого желудочка [100]. Еще три гена (SLC2A1, MPV17L, PLEC) с разным статусом метилирования были выявлены при ишемической кардиомиопатии в исследовании B. Li и соавт. [101].

Таргетное бисульфитное секвенирование у пациентов с сердечной недостаточностью на фоне ишемической, дилатационной и гипертрофической кардиомиопатии позволило обнаружить 195 уникальных дифференциально метилированных региона (5 — для гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, 151 — для дилатационной кардиомиопатии, 55 — для ишемической кардиомиопатии). Последующий анализ экспрессии выявил 6 генов (HEY2, MSR1, MYOM3, COX17, CTGF, MMP2), экспрессия которых связана с паттерном их метилирования и сердечной недостаточностью [102].

Заключение

Знаний только о полиморфизмах и мутациях генов недостаточно для понимания их роли в развитии мультифакториальных заболеваний, так как эти знания не позволяют понять, каким образом изменения в структуре ДНК проявляются в патогенезе заболевания.

Метилирование ДНК является важной формой эпигенетической модификации, способной влиять на экспрессию генов, не изменяя нуклеотидную последовательность ДНК. При этом метилирование ДНК подвержено воздействию факторов окружающей среды, зависит от пола, возраста и других особенностей фенотипа, а также образа жизни. Статус метилирования генов отличается в разных тканях организма. Метилирование ДНК не только вовлечено в процессы нормальной жизнедеятельности клеток, но и может быть значимым в патогенезе заболеваний. Поэтому эпигенетические исследования являются крайне важным этапом изучения генетической основы заболеваний с наследственной предрасположенностью.

Исследований метилирования ДНК при внезапной сердечной смерти немного, однако изучено метилирование ДНК при заболеваниях, лежащих в ее основе (ИБС, кардиомиопатии, нарушения ритма). Представлены работы по измерению общего уровня метилирования ДНК, полноэпигеномные исследования и исследования метилирования отдельных генов. Анализ результатов этих исследований позволяет выявить наиболее перспективные в отношении внезапной сердечной смерти гены, метилирование которых ассоциировано с ИБС, — CTH, PLCB1, PTX3, MMP9, FN1, F2RL3, ABCB1, FOXP3, GDF15, IL6, CASR; с нарушениями липидного обмена и атеросклерозом — CETP, CCL2, SREBF2, TIMP1, с нарушениями ритма сердца — SCN5A и KCNQ1.

Значимым может стать и проведение полноэпигеномных ассоциативных исследований по выявлению уникальных дифференциально метилированных локусов для внезапной сердечной смерти, метилирование которых ранее не было ассоциировано с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Изучение уровня глобального метилирования ДНК также позволит расширить научные знания об эпигенетических изменениях при внезапной сердечной смерти. Данные, полученные в ходе исследования метилирования ДНК при внезапной сердечной смерти, дадут возможность глубже продвинуться в понимании механизмов ее развития, в том числе в отношении связи с генами, их полиморфными вариантами и мутациями. Кроме того, изучение метилирования ДНК необходимо для разработки систем диагностики, профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, приводящих к внезапной сердечной смерти.

Вклад авторов: А.А. Иванова — концепция и идея обзора, написание раздела «Метилирование ДНК и ишемическая болезнь сердца», итоговая проверка и утверждение рукописи; А.А. Гуражева — написание раздела «Метилирование ДНК и атеросклероз», составление приложений; С.В. Максимова — написание раздела «Метилирование ДНК и нарушения ритма», «Метилирование ДНК и кардиомиопатии».

Финансирование. Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований в рамках научного проекта №20-115-50004.

Конфликт интересов не заявляется.


Литература

  1. Priori S.G., Blomström-Lundqvist C., Mazzanti A., Blom N., Borggrefe M., Camm J., Elliott P.M., Fitzsimons D., Hatala R., Hindricks G., Kirchhof P., Kjeldsen K., Kuck K.H., Hernandez-Madrid A., Nikolaou N., Norekvål T.M., Spaulding C., Van Veldhuisen D.J.; ESC Scientific Document Group. 2015 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: the Task Force for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC). Eur Heart J 2015; 36(41): 2793–2867, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv316.
  2. Hindricks G., Lenarczyk R., Kalarus Z., Döring M., Shamloo A.S., Dagres N. Prevention of sudden cardiac death by the implantable cardioverter-defibrillator. Pol Arch Intern Med 2018; 128(12): 764–770, https://doi.org/10.20452/pamw.4386.
  3. Шляхто Е.В., Арутюнов Г.П., Беленков Ю.Н., Арда­шев А.В. Национальные рекомендации по определению риска и профилактике внезапной сердечной смерти. Архивъ внутренней медицины 2013; 4: 5–15.
  4. Kariki O., Antoniou C.K., Mavrogeni S., Gatzoulis K.A. Updating the risk stratification for sudden cardiac death in cardiomyopathies: the evolving role of cardiac magnetic resonance imaging. An approach for the electrophysiologist. Diagnostics (Basel) 2020; 10(8): 541, https://doi.org/10.3390/diagnostics10080541.
  5. Rahola J.T., Kiviniemi A.M., Ukkola O.H., Tulppo M.P., Junttila M.J., Huikuri H.V., Kenttä T.V., Perkiömäki J.S. Temporal variability of T-wave morphology and risk of sudden cardiac death in patients with coronary artery disease. Ann Noninvasive Electrocardiol 2021; 26(3): e12830, https://doi.org/10.1111/anec.12830.
  6. van der Bijl P., Delgado V., Bax J.J. Imaging for sudden cardiac death risk stratification: current perspective and future directions. Prog Cardiovasc Dis 2019; 62(3): 205–211, https://doi.org/10.1016/j.pcad.2019.04.005.
  7. Tsuda T., Fitzgerald K.K., Temple J. Sudden cardiac death in children and young adults without structural heart disease: a comprehensive review. Rev Cardiovasc Med 2020; 21(2): 205–216, https://doi.org/10.31083/j.rcm.2020.02.55.
  8. Osman J., Tan S.C., Lee P.Y., Low T.Y., Jamal R. Sudden cardiac death (SCD) — risk stratification and prediction with molecular biomarkers. J Biomed Sci 2019; 26(1): 39, https://doi.org/10.1186/s12929-019-0535-8.
  9. Lin H., Yin X., Xie Z., Lunetta K.L., Lubitz S.A., Larson M.G., Ko D., Magnani J.W., Mendelson M.M., Liu C., McManus D.D., Levy D., Ellinor P.T., Benjamin E.J. Methylome-wide association study of atrial fibrillation in Framingham Heart Study. Sci Rep 2017; 7: 40377, https://doi.org/10.1038/srep40377.
  10. Tao H., Shi K.H., Yang J.J., Li J. Epigenetic mechanisms in atrial fibrillation: new insights and future directions. Trends Cardiovasc Med 2016; 26(4): 306–318, https://doi.org/10.1016/j.tcm.2015.08.006.
  11. Nazarenko M.S., Markov A.V., Lebedev I.N., Freidin M.B., Sleptcov A.A., Koroleva I.A., Frolov A.V., Popov V.A., Barbarash O.L., Puzyrev V.P. A comparison of genome-wide DNA methylation patterns between different vascular tissues from patients with coronary heart disease. PLoS One 2015; 10(4): e0122601, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0122601.
  12. Wang X., Liu A.H., Jia Z.W., Pu K., Chen K.Y., Guo H. Genome-wide DNA methylation patterns in coronary heart disease. Herz 2018; 43(7): 656–662, https://doi.org/10.1007/s00059-017-4616-8.
  13. Nakatochi M., Ichihara S., Yamamoto K., Naruse K., Yokota S., Asano H., Matsubara T., Yokota M. Epigenome-wide association of myocardial infarction with DNA methylation sites at loci related to cardiovascular disease. Clin Epigenetics 2017; 9: 54, https://doi.org/10.1186/s13148-017-0353-3.
  14. Asllanaj E., Zhang X., Ochoa Rosales C., Nano J., Bramer W.M., Portilla-Fernandez E., Braun K.V.E., Gonzalez-Jaramillo V., Ahrens W., Ikram A., Ghanbari M., Voortman T., Franco O.H., Muka T., Glisic M. Sexually dimorphic DNA-methylation in cardiometabolic health: a systematic review. Maturitas 2020; 135: 6–26, https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2020.02.005.
  15. Tabaei S., Tabaee S.S. DNA methylation abnormalities in atherosclerosis. Artif Cells Nanomed Biotechnol 2019; 47(1): 2031–2041, https://doi.org/10.1080/21691401.2019.1617724.
  16. Yu J., Zeng C., Wang Y. Epigenetics in dilated cardiomyopathy. Curr Opin Cardiol 2019; 34(3): 260–269, https://doi.org/10.1097/hco.0000000000000616.
  17. Fernández-Sanlés A., Sayols-Baixeras S., Subirana I., Degano I.R., Elosua R. Association between DNA methylation and coronary heart disease or other atherosclerotic events: a systematic review. Atherosclerosis 2017; 63: 325–333, https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2017.05.022.
  18. Banerjee S., Ponde C.K., Rajani R.M., Ashavaid T.F. Differential methylation pattern in patients with coronary artery disease: pilot study. Mol Biol Rep 2019; 46(1): 541–550, https://doi.org/10.1007/s11033-018-4507-y.
  19. Duan L., Liu C., Hu J., Liu Y., Wang J., Chen G., Li Z., Chen H. Epigenetic mechanisms in coronary artery disease: the current state and prospects. Trends Cardiovasc Med 2018; 28(5): 311–319, https://doi.org/10.1016/j.tcm.2017.12.012.
  20. Hedman Å.K., Mendelson M.M., Marioni R.E., Gustafsson S., Joehanes R., Irvin M.R., Zhi D., Sandling J.K., Yao C., Liu C., Liang L., Huan T., McRae A.F., Demissie S., Shah S., Starr J.M., Cupples L.A., Deloukas P., Spector T.D., Sundström J., Krauss R.M., Arnett D.K., Deary I.J., Lind L., Levy D., Ingelsson E. Epigenetic patterns in blood associated with lipid traits predict incident coronary heart disease events and are enriched for results from genome-wide association studies. Circ Cardiovasc Genet 2017; 10(1): e001487, https://doi.org/10.1161/circgenetics.116.001487.
  21. Иванова А.А., Гуражева А.А., Акиншина Е.И., Макси­мова С.В., Малютина С.К., Новоселов В.П., Родина И.А., Хамович О.В., Максимов В.Н. Метилирование промотора гена ABCA1 и внезапная сердечная смерть. Бюллетень сибирской медицины 2020; 19(4): 80–85, https://doi.org/10.20538/1682-0363-2020-4-80-85.
  22. Ghaznavi H., Mahmoodi K., Soltanpour M.S. A preliminary study of the association between the ABCA1 gene promoter DNA methylation and coronary artery disease risk. Mol Biol Res Commun 2018; 7(2): 59–65, https://doi.org/10.22099/mbrc.2018.28910.1312.
  23. Sharma P., Garg G., Kumar A., Mohammad F., Kumar S.R., Tanwar V.S., Sati S., Sharma A., Karthikeyan G., Brahmachari V., Sengupta S. Genome wide DNA methylation profiling for epigenetic alteration in coronary artery disease patients. Gene 2014; 541(1): 31–40, https://doi.org/10.1016/j.gene.2014.02.034.
  24. Duan L., Hu J., Xiong X., Liu Y., Wang J. The role of DNA methylation in coronary artery disease. Gene 2018; 646: 91–97, https://doi.org/10.1016/j.gene.2017.12.033.
  25. Muka T., Koromani F., Portilla E., O’Connor A., Bramer W.M., Troup J., Chowdhury R., Dehghan A., Franco O.H. The role of epigenetic modifications in cardiovascular disease: a systematic review. Int J Cardiol 2016; 212: 174–183, https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2016.03.062.
  26. Giannakopoulou E., Konstantinou F., Ragia G., Tavridou A., Karaglani M., Chatzaki E., Papapetropoulos A., Mikroulis D., Manolopoulos V.G. Epigenetics-by-sex interaction for coronary artery disease risk conferred by the cystathionine γ-lyase gene promoter methylation. OMICS 2017; 21(12): 741–748, https://doi.org/10.1089/omi.2017.0149.
  27. Zhou W., Yang Q., Yu H., Zhang Q., Zou Y., Chen X., Yang Z., Qu Y., Tan R., Li L., Zhu S., He Y., Luo B., Gao Y. Association between an indel polymorphism within CTH and the risk of sudden cardiac death in a Chinese population. Leg Med (Tokyo) 2020; 46: 101736, https://doi.org/10.1016/j.legalmed.2020.101736.
  28. Guo T.M., Huang L.L., Liu K., Ke L., Luo Z.J., Li Y.Q., Chen X.L., Cheng B. Pentraxin 3 (PTX3) promoter methylation associated with PTX3 plasma levels and neutrophil to lymphocyte ratio in coronary artery disease. J Geriatr Cardiol 2016; 13(8): 712–717, https://doi.org/10.11909/j.issn.1671-5411.2016.08.010.
  29. Tojo M., Shintani-Ishida K., Tsuboi H., Nakamura M., Idota N., Ikegaya H. Postmortem plasma pentraxin 3 is a useful marker of fatal acute coronary syndrome. Sci Rep 2019; 9(1): 8090, https://doi.org/10.1038/s41598-019-44472-0.
  30. Liu H., Guo X., Yao K., Wang C., Chen G., Gao W., Yuan J., Yu W., Ge J. Pentraxin-3 predicts long-term cardiac events in patients with chronic heart failure. Biomed Res Int 2015; 2015: 817615, https://doi.org/10.1155/2015/817615.
  31. Zhong J., Chen X., Wu N., Shen C., Cui H., Du W., Zhang Z., Feng M., Liu J., Lin S., Zhang L., Wang J., Chen X., Duan S. Catechol-O-methyltransferase promoter hypomethylation is associated with the risk of coronary heart disease. Exp Ther Med 2016; 12(5): 3445–3449, https://doi.org/10.3892/etm.2016.3757.
  32. Zuo H.P., Guo Y.Y., Che L., Wu X.Z. Hypomethylation of interleukin-6 promoter is associated with the risk of coronary heart disease. Arq Bras Cardiol 2016; 107(2): 131–136, https://doi.org/10.5935/abc.20160124.
  33. Guay S.P., Légaré C., Brisson D., Mathieu P., Bossé Y., Gaudet D., Bouchard L. Epigenetic and genetic variations at the TNNT1 gene locus are associated with HDL-C levels and coronary artery disease. Epigenomics 2016; 8(3): 359–371, https://doi.org/10.2217/epi.15.120.
  34. Nguyen A., Mamarbachi M., Turcot V., Lessard S., Yu C., Luo X., Lalongé J., Hayami D., Gayda M., Juneau M., Thorin-Trescases N., Lettre G., Nigam A., Thorin E. Lower methylation of the ANGPTL2 gene in leukocytes from post-acute coronary syndrome patients. PLoS One 2016; 11(4): e0153920, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0153920.
  35. Jiang D., Zheng D., Wang L., Huang Y., Liu H., Xu L., Liao Q., Liu P., Shi X., Wang Z., Sun L., Zhou Q., Li N., Xu L., Le Y., Ye M., Shao G., Duan S. Elevated PLA2G7 gene promoter methylation as a gender-specific marker of aging increases the risk of coronary heart disease in females. PLoS One 2013; 8(3): e59752, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0059752.
  36. Zhou J., Chen L., Yang X., Huang X., Wang Z., Peng P., Lian J. Preliminary study of the relationship between promoter methylation of the ANGPTL2 gene and coronary heart disease. J Clin Lab Anal 2018; 33(3): e22702, https://doi.org/10.1002/jcla.22702.
  37. Peng P., Wang L., Yang X., Huang X., Ba Y., Chen X., Guo J., Lian J., Zhou J. A preliminary study of the relationship between promoter methylation of the ABCG1, GALNT2 and HMGCR genes and coronary heart disease. PLoS One 2014; 9(8): e102265, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0102265.
  38. Münch J., Avanesov M., Bannas P., Säring D., Krämer E., Mearini G., Carrier L., Suling A., Lund G., Patten M. Serum matrix metalloproteinases as quantitative biomarkers for myocardial fibrosis and sudden cardiac death risk stratification in patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Card Fail 2016; 22(10): 845–850, https://doi.org/10.1016/j.cardfail.2016.03.010.
  39. Hou Z.H., Lu B., Gao Y., Cao H.L., Yu F.F., Jing N., Chen X., Cong X.F., Roy S.K., Budoff M.J. Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and myeloperoxidase (MPO) levels in patients with nonobstructive coronary artery disease detected by coronary computed tomographic angiography. Acad Radiol 2013; 20(1): 25–31, https://doi.org/10.1016/j.acra.2012.07.014.
  40. González-Herrera L., Márquez-Ruiz A.B., Serrano M.J., Ramos V., Lorente J.A., Valenzuela A. mRNA expression patterns in human myocardial tissue, pericardial fluid and blood, and its contribution to the diagnosis of cause of death. Forensic Sci Int 2019; 302: 109876, https://doi.org/10.1016/j.forsciint.2019.109876.
  41. Agha G., Mendelson M.M., Ward-Caviness C.K., Joehanes R., Huan T., Gondalia R., Salfati E., Brody J.A., Fiorito G., Bressler J., Chen B.H., Ligthart S., Guarrera S., Colicino E., Just A.C., Wahl S., Gieger C., Vandiver A.R., Tanaka T., Hernandez D.G., Pilling L.C., Singleton A.B., Sacerdote C., Krogh V., Panico S., Tumino R., Li Y., Zhang G., Stewart J.D., Floyd J.S., Wiggins K.L., Rotter J.I., Multhaup M., Bakulski K., Horvath S., Tsao P.S., Absher D.M., Vokonas P., Hirschhorn J., Fallin M.D., Liu C., Bandinelli S., Boerwinkle E., Dehghan A., Schwartz J.D., Psaty B.M., Feinberg A.P., Hou L., Ferrucci L., Sotoodehnia N., Matullo G., Peters A., Fornage M., Assimes T.L., Whitsel E.A., Levy D., Baccarelli A.A. Blood leukocyte DNA methylation predicts risk of future myocardial infarction and coronary heart disease. Circulation 2019; 140(8): 645–657, https://doi.org/10.1161/circulationaha.118.039357.
  42. Bihlmeyer N.A., Brody J.A., Smith A.V., Warren H.R., Lin H., Isaacs A., Liu C.T., Marten J., Radmanesh F., Hall L.M., Grarup N., Mei H., Müller-Nurasyid M., Huffman J.E., Verweij N., Guo X., Yao J., Li-Gao R., van den Berg M., Weiss S., Prins B.P., van Setten J., Haessler J., Lyytikäinen L.P., Li M., Alonso A., Soliman E.Z., Bis J.C., Austin T., Chen Y.I., Psaty B.M., Harrris T.B., Launer L.J., Padmanabhan S., Dominiczak A., Huang P.L., Xie Z., Ellinor P.T., Kors J.A., Campbell A., Murray A.D., Nelson C.P., Tobin M.D., Bork-Jensen J., Hansen T., Pedersen O., Linneberg A., Sinner M.F., Peters A., Waldenberger M., Meitinger T., Perz S., Kolcic I., Rudan I., de Boer R.A., van der Meer P., Lin H.J., Taylor K.D., de Mutsert R., Trompet S., Jukema J.W., Maan A.C., Stricker B.H.C., Rivadeneira F., Uitterlinden A., Völker U., Homuth G., Völzke H., Felix S.B., Mangino M., Spector T.D., Bots M.L., Perez M., Raitakari O.T., Kähönen M., Mononen N., Gudnason V., Munroe P.B., Lubitz S.A., van Duijn C.M., Newton-Cheh C.H., Hayward C., Rosand J., Samani N.J., Kanters J.K., Wilson J.G., Kääb S., Polasek O., van der Harst P., Heckbert S.R., Rotter J.I., Mook-Kanamori D.O., Eijgelsheim M., Dörr M., Jamshidi Y., Asselbergs F.W., Kooperberg C., Lehtimäki T., Arking D.E., Sotoodehnia N. ExomeChip-wide analysis of 95 626 individuals identifies 10 novel loci associated with QT and JT intervals. Circ Genom Precis Med 2018; 11(1): e001758, https://doi.org/10.1161/circgen.117.001758.
  43. Бушуева О.Ю., Барышева Е.М., Марков А.В., Коро­лёва Ю.А., Чуркин Е.О., Назаренко М.С., Полоников А.В., Иванов В.П. Молекулярные и эпигенетические механизмы вовлеченности генов редокс-гомеостаза в формирование различных сердечно-сосудистых заболеваний. Медицинская генетика 2020; 19(5): 66–68, https://doi.org/10.25557/2073-7998.2020.05.66-68.
  44. Miao L., Yin R.X., Zhang Q.H., Hu X.J., Huang F., Chen W.X., Cao X.L., Wu J.Z. Integrated DNA methylation and gene expression analysis in the pathogenesis of coronary artery disease. Aging (Albany NY) 2019; 11(5): 1486–1500, https://doi.org/10.18632/aging.101847.
  45. Иванова А.А., Максимов В.Н., Малютина С.К., Ново­селов В.П., Савченко С.В., Воевода М.И. Ассоциация одно­нуклеотидных полиморфизмов rs62116755 гена GACAT3, rs12170546 гена PARVB, rs16994849 гена PLCB1, rs78143315 гена PDCD6IP с внезапной сердечной смертью. Российский кардиологический журнал 2017; 10: 23–28, https://doi.org/10.15829/1560-4071-2017-10-23-28.
  46. Lin Y.J., Chang J.S., Liu X., Tsang H., Chien W.K., Chen J.H., Hsieh H.Y., Hsueh K.C., Shiao Y.T., Li J.P., Lin C.W., Lai C.H., Wu J.Y., Chen C.H., Lin J.G., Lin T.H., Liao C.C., Huang S.M., Lan Y.C., Ho T.J., Liang W.M., Yeh Y.C., Lin J.C., Tsai F.J. Genetic variants in PLCB4/PLCB1 as susceptibility loci for coronary artery aneurysm formation in Kawasaki disease in Han Chinese in Taiwan. Sci Rep 2015; 5: 14762, https://doi.org/10.1038/srep14762.
  47. Zhang X., Xiang Y., He D., Liang B., Wang C., Luo J., Zheng F. Identification of potential biomarkers for CAD using integrated expression and methylation data. Front Genet 2020; 11: 778, https://doi.org/10.3389/fgene.2020.00778.
  48. Patel M., Rodriguez D., Yousefi K., John-Williams K., Mendez A.J., Goldberg R.B., Lymperopoulos A., Tamariz L.J., Goldberger J.J., Myerburg R.J., Junttila J., Shehadeh L.A. Osteopontin and LDLR are upregulated in hearts of sudden cardiac death victims with heart failure with preserved ejection fraction and diabetes mellitus. Front Cardiovasc Med 2020; 7: 610282, https://doi.org/10.3389/fcvm.2020.610282.
  49. Breitling L.P., Salzmann K., Rothenbacher D., Burwinkel B., Brenner H. Smoking, F2RL3 methylation, and prognosis in stable coronary heart disease. Eur Heart J 2012; 33(22): 2841–2848, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehs091.
  50. Zhang Y., Yang R., Burwinkel B., Breitling L.P., Holleczek B., Schöttker B., Brenner H. F2RL3 methylation in blood DNA is a strong predictor of mortality. Int J Epidemiol 2014; 43(4): 1215–1225, https://doi.org/10.1093/ije/dyu006.
  51. Indumathi B., Oruganti S.S., Naushad S.M., Kutala V.K. Probing the epigenetic signatures in subjects with coronary artery disease. Mol Biol Rep 2020; 47(9): 6693–6703, https://doi.org/10.1007/s11033-020-05723-w.
  52. Li X., Zhao K., Ma N., Sun S., Miao Z., Zhao Z. Association of ABCB1 promoter methylation with aspirin exposure, platelet function, and clinical outcomes in Chinese intracranial artery stenosis patients. Eur J Clin Pharmacol 2017; 73(10): 1261–1269, https://doi.org/10.1007/s00228-017-2298-z.
  53. Ревишвили А.Ш., Неминущий Н.М., Баталов Р.Е., Ги­ля­ров М.Ю., Голицын С.П., Давтян К.В., Думпис Я.Ю., Диденко М.В., Зенин С.А., Иваницкий Э.А., Комоля­това В.Н., Кравцова Л.А., Криволапов С.Н., Кузовлев А.Н., Купцов В.В., Лебедев Д.С., Лебедева В.К., Линчак Р.М., Ломидзе Н.Н., Макаров Л.М., Миронов Н.Ю., Мед­ве­­дев М.М., Михайлов Е.Н., Недбайкин А.М., Несте­ренко Л.Ю., Романов А.Б., Рзаев Ф.Г., Солохин Ю.А., Та­тар­ский Р.Б., Харлап М.С., Чапурных А.В., Шлевков Н.Б., Шубик Ю.В., Яшин С.М., Бойцов С.А., Егоров Д.Ф., Заклязьминская Е.В., Кузнецов В.А., Мороз В.В., Покушалов Е.А., Попов С.В., Школьникова М.А. Всерос­сийские клинические рекомендации по контролю над риском внезапной остановки сердца и внезапной сердечной смерти, профилактике и оказанию первой помощи. Вестник аритмологии 2017; 89: 2–104.
  54. Soares F.C.S., Amorim E.A.S., Araújo R.M., Werkhauser R.P., Diniz G.T.N., Carvalho V.D.C.V., Silva L.C.A., Montenegro S.T., Moraes C.N.L., Martins D.B.G., Montenegro S.M.L. Evaluation of the influence of global DNA methylation level in patients with acute coronary syndrome. Clin Chim Acta 2020; 511: 336–341, https://doi.org/10.1016/j.cca.2020.10.016.
  55. Li D., Yan J., Yuan Y., Wang C., Wu J., Chen Q., Song J., Wang J. Genome-wide DNA methylome alterations in acute coronary syndrome. Int J Mol Med 2018; 41(1): 220–232, https://doi.org/10.3892/ijmm.2017.3220.
  56. Li J., Zhu X., Yu K., Jiang H., Zhang Y., Deng S., Cheng L., Liu X., Zhong J., Zhang X., He M., Chen W., Yuan J., Gao M., Bai Y., Han X., Liu B., Luo X., Mei W., He X., Sun S., Zhang L., Zeng H., Sun H., Liu C., Guo Y., Zhang B., Zhang Z., Huang J., Pan A., Yuan Y., Angileri F., Ming B., Zheng F., Zeng Q., Mao X., Peng Y., Mao Y., He P., Wang Q.K., Qi L., Hu F.B., Liang L., Wu T. Genome-wide analysis of DNA methylation and acute coronary syndrome. Circ Res 2017; 120(11): 1754–1767, https://doi.org/10.1161/circresaha.116.310324.
  57. Zhu L., Jia L., Liu Z., Zhang Y., Wang J., Yuan Z., Hui R. Elevated methylation of FOXP3 (forkhead box p3)-TSDR (regulatory T-cell-specific demethylated region) is associated with increased risk for adverse outcomes in patients with acute coronary syndrome. Hypertension 2019; 74(3): 581–589, https://doi.org/10.1161/hypertensionaha.119.12852.
  58. Shateri H., Fadaei R., Najafi M., Vatannejad A., Teimouri M., Zali F., Emamgholipour S., Parvaz E., Asadnia M., Doosti M. Circulating levels of IL-35 and gene expression of FOXP3 in coronary artery disease: is there any interplay between them and 25-hydroxyvitamin D3? Clin Lab 2018; 64(4): 483–490, https://doi.org/10.7754/clin.lab.2017.170930.
  59. МКБ-10. Острый инфаркт миокарда (I21). URL: https://mkb-10.com/index.php?pid=8073.
  60. Rask-Andersen M., Martinsson D., Ahsan M., Enroth S., Ek W.E., Gyllensten U., Johansson Å. Epigenome-wide association study reveals differential DNA methylation in individuals with a history of myocardial infarction. Hum Mol Genet 2016; 25(21): 4739–4748, https://doi.org/10.1093/hmg/ddw302.
  61. Ward-Caviness C.K., Agha G., Chen B.H., Pfeiffer L., Wilson R., Wolf P., Gieger C., Schwartz J., Vokonas P.S., Hou L., Just A.C., Bandinelli S., Hernandez D.G., Singleton A.B., Prokisch H., Meitinger T., Kastenmüller G., Ferrucci L., Baccarelli A.A., Waldenberger M., Peters A. Analysis of repeated leukocyte DNA methylation assessments reveals persistent epigenetic alterations after an incident myocardial infarction. Clin Epigenetics 2018; 10(1): 161, https://doi.org/10.1186/s13148-018-0588-7.
  62. Asif M., Bhat S., Nizamuddin S., Mustak M.S. TG haplotype in the LRP8 is associated with myocardial infarction in South Indian population. Gene 2018; 642: 225–229, https://doi.org/10.1016/j.gene.2017.10.037.
  63. Shen G.Q., Girelli D., Li L., Rao S., Archacki S., Olivieri O., Martinelli N., Park J.E., Chen Q., Topol E.J., Wang Q.K. A novel molecular diagnostic marker for familial and early-onset coronary artery disease and myocardial infarction in the LRP8 gene. Circ Cardiovasc Genet 2014; 7(4): 514–520, https://doi.org/10.1161/circgenetics.113.000321.
  64. Zaw K.T.T., Sato N., Ikeda S., Thu K.S., Mieno M.N., Arai T., Mori S., Furukawa T., Sasano T., Sawabe M., Tanaka M., Muramatsu M. Association of ZFHX3 gene variation with atrial fibrillation, cerebral infarction, and lung thromboembolism: an autopsy study. J Cardiol 2017; 70(2): 180–184, https://doi.org/10.1016/j.jjcc.2016.11.005.
  65. Ek W.E., Hedman Å.K., Enroth S., Morris A.P., Lindgren C.M., Mahajan A., Gustafsson S., Gyllensten U., Lind L., Johansson Å. Genome-wide DNA methylation study identifies genes associated with the cardiovascular biomarker GDF-15. Hum Mol Genet 2016; 25(4): 817–827, https://doi.org/10.1093/hmg/ddv511.
  66. Andersson J., Fall T., Delicano R., Wennberg P., Jansson J.H. GDF-15 is associated with sudden cardiac death due to incident myocardial infarction. Resuscitation 2020; 152: 165–169, https://doi.org/10.1016/j.resuscitation.2020.05.001.
  67. Lindholm D., James S.K., Gabrysch K., Storey R.F., Himmelmann A., Cannon C.P., Mahaffey K.W., Steg P.G., Held C., Siegbahn A., Wallentin L. Association of multiple biomarkers with risk of all-cause and cause-specific mortality after acute coronary syndromes: a secondary analysis of the PLATO biomarker study. JAMA Cardiol 2018; 3(12): 1160–1166, https://doi.org/10.1001/jamacardio.2018.3811.
  68. Stojkovic S., Kaider A., Koller L., Brekalo M., Wojta J., Diedrich A., Demyanets S., Pezawas T. GDF-15 is a better complimentary marker for risk stratification of arrhythmic death in non-ischaemic, dilated cardiomyopathy than soluble ST2. J Cell Mol Med 2018; 22(4): 2422–2429, https://doi.org/10.1111/jcmm.13540.
  69. Talens R.P., Jukema J.W., Trompet S., Kremer D., Westendorp R.G., Lumey L.H., Sattar N., Putter H., Slagboom P.E., Heijmans B.T.; PROSPER Group. Hypermethylation at loci sensitive to the prenatal environment is associated with increased incidence of myocardial infarction. Int J Epidemiol 2012; 41(1): 106–115, https://doi.org/10.1093/ije/dyr153.
  70. Fiorito G., Guarrera S., Valle C., Ricceri F., Russo A., Grioni S., Mattiello A., Di Gaetano C., Rosa F., Modica F., Iacoviello L., Frasca G., Tumino R., Krogh V., Panico S., Vineis P., Sacerdote C., Matullo G. B-vitamins intake, DNA-methylation of one carbon metabolism and homocysteine pathway genes and myocardial infarction risk: the EPICOR study. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2014; 24(5): 483–488, https://doi.org/10.1016/j.numecd.2013.10.026.
  71. Koseler A., Ma F., Kilic I.D., Morselli M., Kilic O., Pellegrini M. Genome-wide DNA methylation profiling of blood from monozygotic twins discordant for myocardial infarction. In Vivo 2020; 34(1): 361–367, https://doi.org/10.21873/invivo.11782.
  72. Hussein A.A., Gottdiener J.S., Bartz T.M., Sotoodehnia N., DeFilippi C., See V., Deo R., Siscovick D., Stein P.K., Lloyd-Jones D. Inflammation and sudden cardiac death in a community-based population of older adults: the Cardiovascular Health Study. Heart Rhythm 2013; 10(10): 1425–1432, https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2013.07.004.
  73. Empana J.P., Jouven X., Canouï-Poitrine F., Luc G., Tafflet M., Haas B., Arveiler D., Ferrieres J., Ruidavets J.B., Montaye M., Yarnell J., Morange P., Kee F., Evans A., Amouyel P., Ducimetiere P. C-reactive protein, interleukin 6, fibrinogen and risk of sudden death in European middle-aged men: the PRIME study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010; 30(10): 2047–2052, https://doi.org/10.1161/atvbaha.110.208785.
  74. Иванова А.А., Максимов В.Н., Орлов П.С., Ивано­щук Д.Е., Савченко С.В., Воевода М.И. Ассоциация некоторых генетических маркеров сердечно-сосудистых за­болеваний с внезапной сердечной смертью у мужчин. Российский кардиологический журнал 2014; 10: 40–45, https://doi.org/10.15829/1560-4071-2014-10-40-45.
  75. Yamada Y., Horibe H., Oguri M., Sakuma J., Takeuchi I., Yasukochi Y., Kato K., Sawabe M. Identification of novel hyper- or hypomethylated CpG sites and genes associated with atherosclerotic plaque using an epigenome-wide association study. Int J Mol Med 2018; 41(5): 2724–2732, https://doi.org/10.3892/ijmm.2018.3453.
  76. Pfeiffer L., Wahl S., Pilling L.C., Reischl E., Sandling J.K., Kunze S., Holdt L.M., Kretschmer A., Schramm K., Adamski J., Klopp N., Illig T., Hedman Å.K., Roden M., Hernandez D.G., Singleton A.B., Thasler W.E., Grallert H., Gieger C., Herder C., Teupser D., Meisinger C., Spector T.D., Kronenberg F., Prokisch H., Melzer D., Peters A., Deloukas P., Ferrucci L., Waldenberger M. DNA methylation of lipid-related genes affects blood lipid levels. Circ Cardiovasc Genet 2015; 8(2): 334–342, https://doi.org/10.1161/circgenetics.114.000804.
  77. Kuang Y.Y., Chen X.X., Wang C.C., Ye K., Wang Y., Shi Y.H. Expression of monocyte chemotactic protein-1 and its receptor in sudden coronary death. Fa Yi Xue Za Zhi 2014; 30(6): 413–415, 418.
  78. Wei L., Zhao S., Wang G., Zhang S., Luo W., Qin Z., Bi X., Tan Y., Meng M., Qin J., Qin H., Tian D., Zhang A. SMAD7 methylation as a novel marker in atherosclerosis. Biochem Biophys Res Commun 2018; 496(2): 700–705, https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2018.01.121.
  79. Марков А.В., Серебрякова В.В., Назаренко М.С., Голубенко М.В., Барбараш О.Л., Пузырев В.П. Оценка общего уровня метилирования ДНК по метилированию ретротранспозона LINE-1 при атеросклерозе у человека. Медицинская генетика 2018; 17(3): 13–17.
  80. Марков А.В., Назаренко М.С., Чуркин Е.О., Барба­раш О.Л., Пузырев В.П. Метилирование гена липазы PNPLA2 при атеросклерозе. Медицинская генетика 2016; 15(5): 15–17.
  81. Королева Ю.А., Зарубин А.А., Марков А.В., Казан­цев А.Н., Барбараш О.Л., Назаренко М.С. Анализ связи уровня метилирования генов MIR10B и MIR21 в лейкоцитах крови с клинически выраженным атеросклерозом сонных артерий. Сибирский журнал клинической и экс­периментальной медицины 2018; 33(2): 77–82, https://doi.org/10.29001/2073-8552-2018-33-2-77-82.
  82. Xia Z., Gu M., Jia X., Wang X., Wu C., Guo J., Zhang L., Du Y., Wang J. Integrated DNA methylation and gene expression analysis identifies SLAMF7 as a key regulator of atherosclerosis. Aging (Albany NY) 2018; 10(6): 1324–1337, https://doi.org/10.18632/aging.101470.
  83. Kucher A.N., Nazarenko M.S., Markov A.V., Koroleva I.A., Barbarash O.L. Variability of methylation profiles of CpG sites in microRNA genes in leukocytes and vascular tissues of patients with atherosclerosis. Biochemistry (Mosc) 2017; 82(6): 698–706, https://doi.org/10.1134/s0006297917060062.
  84. Lv Y.C., Tang Y.Y., Zhang P., Wan W., Yao F., He P.P., Xie W., Mo Z.C., Shi J.F., Wu J.F., Peng J., Liu D., Cayabyab F.S., Zheng X.L., Tang X.Y., Ouyang X.P., Tang C.K. Histone methyltransferase enhancer of zeste homolog 2-mediated ABCA1 promoter DNA methylation contributes to the progression of atherosclerosis. PLoS One 2016; 11(6): e0157265, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0157265.
  85. Guay S.P., Brisson D., Lamarche B., Marceau P., Vohl M.C., Gaudet D., Bouchard L. DNA methylation variations at CETP and LPL gene promoter loci: new molecular biomarkers associated with blood lipid profile variability. Atherosclerosis 2013; 228(2): 413–420, https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2013.03.033.
  86. Porchay-Baldérelli I., Péan F., Bellili N., Jaziri R., Marre M., Fumeron F.; DIABHYCAR Study Group. The CETP TaqIB polymorphism is associated with the risk of sudden death in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2007; 30(11): 2863–2867, https://doi.org/10.2337/dc07-0869.
  87. Trucco E., Tolosana J.M., Castel M.Á., Batlle M., Borràs R., Sitges M., Guash E., Matas M., Arbelo E., Berruezo A., Brugada J., Mont L. Plasma tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 a predictor of long-term mortality in patients treated with cardiac resynchronization therapy. Europace 2016; 18(2): 232–237, https://doi.org/10.1093/europace/euv054.
  88. Skinner J.R., Winbo A., Abrams D., Vohra J., Wilde A.A. Channelopathies that lead to sudden cardiac death: clinical and genetic aspects. Heart Lung Circ 2019; 28(1): 22–30, https://doi.org/10.1016/j.hlc.2018.09.007.
  89. Coto E., Calvo D., Reguero J.R., Morís C., Rubín J.M., Díaz-Corte C., Gil-Peña H., Alosno B., Iglesias S., Gómez J. Differential methylation of lncRNA KCNQ1OT1 promoter polymorphism was associated with symptomatic cardiac long QT. Epigenomics 2017; 9(8): 1049–1057, https://doi.org/10.2217/epi-2017-0024.
  90. Matsumura H., Nakano Y., Ochi H., Onohara Y., Sairaku A., Tokuyama T., Tomomori S., Motoda C., Amioka M., Hironobe N., Toshishige M., Takahashi S., Imai K., Sueda T., Chayama K., Kihara Y. H558R, a common SCN5A polymorphism, modifies the clinical phenotype of Brugada syndrome by modulating DNA methylation of SCN5A promoters. J Biomed Sci 2017; 24(1): 91, https://doi.org/10.1186/s12929-017-0397-x.
  91. Earle N., Yeo Han D., Pilbrow A., Crawford J., Smith W., Shelling A.N., Cameron V., Love D.R., Skinner J.R. Single nucleotide polymorphisms in arrhythmia genes modify the risk of cardiac events and sudden death in long QT syndrome. Heart Rhythm 2014; 11(1): 76–82, https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2013.10.005.
  92. Liu X., Shi J., Xiao P. Associations between common ion channel single nucleotide polymorphisms and sudden cardiac death in adults: a MOOSE-compliant meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2018; 97(38): e12428, https://doi.org/10.1097/md.0000000000012428.
  93. Lahtinen A.M., Noseworthy P.A., Havulinna A.S., Jula A., Karhunen P.J., Kettunen J., Perola M., Kontula K., Newton-Cheh C., Salomaa V. Common genetic variants associated with sudden cardiac death: the FinSCDgen study. PLoS One 2012; 7(7): e41675, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0041675.
  94. Zhao G., Zhou J., Gao J., Liu Y., Gu S., Zhang X., Su P. Genome-wide DNA methylation analysis in permanent atrial fibrillation. Mol Med Rep 2017; 16(4): 5505–5514, https://doi.org/10.3892/mmr.2017.7221.
  95. Shen K., Tu T., Yuan Z., Yi J., Zhou Y., Liao X., Liu Q., Zhou X. DNA methylation dysregulations in valvular atrial fibrillation. Clin Cardiol 2017; 40(9): 686–691, https://doi.org/10.1002/clc.22715.
  96. Wang L.Y., Shen H., Yang Q., Min J., Wang Q., Xi W., Yin L., Le S.G., Zhang Y.F., Xiao J., Wang Z.N., Ji G.Y. LncRNA-LINC00472 contributes to the pathogenesis of atrial fibrillation (Af) by reducing expression of JP2 and RyR2 via miR-24. Biomed Pharmacother 2019; 120: 109364, https://doi.org/10.1016/j.biopha.2019.109364.
  97. Doñate Puertas R., Meugnier E., Romestaing C., Rey C., Morel E., Lachuer J., Gadot N., Scridon A., Julien C., Tronc F., Chapuis B., Valla C., Janin A., Pirola L., Méjat A., Rome S., Chevalier P. Atrial fibrillation is associated with hypermethylation in human left atrium, and treatment with decitabine reduces atrial tachyarrhythmias in spontaneously hypertensive rats. Transl Res 2017; 184: 57–67.e5, https://doi.org/10.1016/j.trsl.2017.03.004.
  98. Koczor C.A., Lee E.K., Torres R.A., Boyd A., Vega J.D., Uppal K., Yuan F., Fields E.J., Samarel A.M., Lewis W. Detection of differentially methylated gene promoters in failing and nonfailing human left ventricle myocardium using computation analysis. Physiol Genomics 2013; 45(14): 597–605, https://doi.org/10.1152/physiolgenomics.00013.2013.
  99. Meder B., Haas J., Sedaghat-Hamedani F., Kayvanpour E., Frese K., Lai A., Nietsch R., Scheiner C., Mester S., Bordalo D.M., Amr A., Dietrich C., Pils D., Siede D., Hund H., Bauer A., Holzer D.B., Ruhparwar A., Mueller-Hennessen M., Weichenhan D., Plass C., Weis T., Backs J., Wuerstle M., Keller A., Katus H.A., Posch A.E. Epigenome-wide association study identifies cardiac gene patterning and a novel class of biomarkers for heart failure. Circulation 2017; 136(16): 1528–1544, https://doi.org/10.1161/circulationaha.117.027355.
  100. Ortega A., Tarazón E., Gil-Cayuela C., Martínez-Dolz L., Lago F., González-Juanatey J.R., Sandoval J., Portolés M., Roselló-Lletí E., Rivera M. ASB1 differential methylation in ischaemic cardiomyopathy: relationship with left ventricular performance in end-stage heart failure patients. ESC Heart Fail 2018; 5(4): 732–737, https://doi.org/10.1002/ehf2.12289.
  101. Li B., Feng Z.H., Sun H., Zhao Z.H., Yang S.B., Yang P. The blood genome-wide DNA methylation analysis reveals novel epigenetic changes in human heart failure. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2017; 21(8): 1828–1836.
  102. Glezeva N., Moran B., Collier P., Moravec C.S., Phelan D., Donnellan E., Russell-Hallinan A., O’Connor D.P., Gallagher W.M., Gallagher J., McDonald K., Ledwidge M., Baugh J., Das S., Watson C.J. Targeted DNA methylation profiling of human cardiac tissue reveals novel epigenetic traits and gene deregulation across different heart failure patient subtypes. Circ Heart Fail 2019; 12(3): e005765, https://doi.org/10.1161/circheartfailure.118.005765.


Журнал базах данных

pubmed_logo.jpg

web_of_science.jpg

scopus.jpg

crossref.jpg

ebsco.jpg

embase.jpg

ulrich.jpg

cyberleninka.jpg

e-library.jpg

lan.jpg

ajd.jpg

SCImago Journal & Country Rank

Издание зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций.
Свидетельство о регистрации средства массовой информации ПИ № ФС 77-79187 от 16.10.2020 г.

При перепечатке ссылка на журнал обязательна.