Идентификация диагностических биомаркеров шизофрении на основе исследования параметров иммунитета и системного воспаления с помощью моделей машинного обучения

В настоящее время показано, что существенную роль в развитии и прогрессировании шизофрении играют нарушения системного иммунитета и иммунных процессов в мозге. Тем не менее лишь единичные работы посвящены изучению возможности использования отдельных параметров иммунитета для объективизации диагноза с помощью машинного обучения. При этом к совокупности данных, полноценно отражающих системные характеристики иммунного статуса (параметры адаптивного иммунитета, уровень маркеров воспаления, содержание основных цитокинов) методы машинного обучения до сих пор не применялись. С учетом комплексного характера нарушений иммунной системы при шизофрении включение широкой панели иммунологических данных в модели машинного обучения перспективно для увеличения точности классификации и выделения параметров, отражающих характерные для большинства больных иммунные расстройства.

Цель настоящей работы — исследование возможности использования иммунологических параметров для объективизации диагноза шизофрении с помощью моделей машинного обучения.

Материалы и методы. Проанализировано 17 иммунологических показателей у 63 больных шизофренией и 36 здоровых добровольцев. Методом иммуноферментного анализа определяли параметры гуморального иммунитета, системный уровень ключевых цитокинов адаптивного иммунитета, противовоспалительных и провоспалительных цитокинов, а также других маркеров воспаления. Использованные методы машинного обучения охватывали основные группы подходов обучения с учителем (supervised learning), такие как линейные модели (logistic regression), квадратичный дискриминантный анализ (quadratic discriminant analysis, QDA), методы опорных векторов (linear SVM, RBF SVM), алгоритм k-ближайших соседей (k-nearest neighbors), гауссовские процессы (gaussian process), наивный байесовский классификатор (naive bayes), деревья решений (decision tree), а также ансамблевые модели (AdaBoost, random forest, XGBoost). Для методов машинного обучения, показавших лучшее качество, проанализирована важность признаков для предсказания с лучшего фолда. Наиболее значимые признаки были отобраны по порогу квантиль 70%.

Результаты. Лучшее качество на тестовой выборке на 10 фолдах продемонстрировала ансамблевая модель AdaBoost с площадью под кривой ошибок (ROC AUC) 0,71±0,15 и средней точностью (ACC) 0,78±0,11. В рамках данного исследования модель AdaBoost показала хорошее качество классификации между больными шизофренией и здоровыми добровольцами (ROC AUC более 0,70) при высокой стабильности результатов (σ менее 0,2). Установлены иммунологические параметры, наиболее значимые для дифференциации между больными и добровольцами без психических заболеваний: уровень ряда маркеров системного воспаления, активации гуморального иммунитета, провоспалительных цитокинов, иммунорегуляторных цитокинов и белков, цитокинов Th1- и Th2-звена иммунитета. Впервые показана возможность различать больных шизофренией и здоровых добровольцев с точностью более 70% с помощью машинного обучения, используя только показатели иммунитета.

Результаты исследования подтверждают высокую значимость иммунной системы в патогенезе шизофрении.

1. Jääskeläinen E., Juola P., Hirvonen N., McGrath J.J., Saha S., Isohanni M., Veijola J., Miettunen J. A systematic review and meta-analysis of recovery in schizophrenia. Schizophr Bull 2013; 39(6): 1296–1306, https://doi.org/10.1093/schbul/sbs130.
2. Nordentoft M., Wahlbeck K., Hällgren J., Westman J., Osby U., Alinaghizadeh H., Gissler M., Laursen T.M. Excess mortality, causes of death and life expectancy in 270,770 patients with recent onset of mental disorders in Denmark, Finland and Sweden. PLoS One 2013; 8(1): e55176, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0055176.
3. Correll C.U., Galling B., Pawar A., Krivko A., Bonetto C., Ruggeri M., Craig T.J., Nordentoft M., Srihari V.H., Guloksuz S., Hui C.L.M., Chen E.Y.H., Valencia M., Juarez F., Robinson D.G., Schooler N.R., Brunette M.F., Mueser K.T., Rosenheck R.A., Marcy P., Addington J., Estroff S.E., Robinson J., Penn D., Severe J.B., Kane J.M. Comparison of early intervention services vs treatment as usual for early-phase psychosis: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. JAMA Psychiatry 2018; 75(6): 555–565, https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2018.0623.
4. Ferrara M., Guloksuz S., Mathis W.S., Li F., Lin I.H., Syed S., Gallagher K., Shah J., Kline E., Tek C., Keshavan M., Srihari V.H. First help-seeking attempt before and after psychosis onset: measures of delay and aversive pathways to care. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 2021; 56(8): 1359–1369, https://doi.org/10.1007/s00127-021-02090-0.
5. Mirzakhanian H., Singh F., Cadenhead K.S. Biomarkers in psychosis: an approach to early identification and individualized treatment. Biomark Med 2014; 8(1): 51–57, https://doi.org/10.2217/bmm.13.134.
6. Ellis J.K., Walker E.F., Goldsmith D.R. Selective review of neuroimaging findings in youth at clinical high risk for psychosis: on the path to biomarkers for conversion. Front Psychiatry 2020; 11: 567534, https://doi.org/10.3389/fpsyt.2020.567534.
7. van Mierlo H.C., Schot A., Boks M.P.M., de Witte L.D. The association between schizophrenia and the immune system: review of the evidence from unbiased ‘omic-studies’. Schizophr Res 2020; 217: 114–123, https://doi.org/10.1016/j.schres.2019.05.028.
8. Birnbaum R., Weinberger D.R. A genetics perspective on the role of the (neuro)immune system in schizophrenia. Schizophr Res 2020; 217: 105–113, https://doi.org/10.1016/j.schres.2019.02.005.
9. Sun H.L., Bai W., Li X.H., Huang H., Cui X.L., Cheung T., Su Z.H., Yuan Z., Ng C.H., Xiang Y.T. Schizophrenia and inflammation research: a bibliometric analysis. Front Immunol 2022; 13: 907851, https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.907851.
10. Fernandes B.S., Karmakar C., Tamouza R., Tran T., Yearwood J., Hamdani N., Laouamri H., Richard J.R., Yolken R., Berk M., Venkatesh S., Leboyer M. Precision psychiatry with immunological and cognitive biomarkers: a multi-domain prediction for the diagnosis of bipolar disorder or schizophrenia using machine learning. Transl Psychiatry 2020; 10(1): 162, https://doi.org/10.1038/s41398-020-0836-4.
11. Ferrara M., Franchini G., Funaro M., Cutroni M., Valier B., Toffanin T., Palagini L., Zerbinati L., Folesani F., Murri M.B., Caruso R., Grassi L. Machine learning and non-affective psychosis: identification, differential diagnosis, and treatment. Curr Psychiatry Rep 2022; 24(12): 925–936, https://doi.org/10.1007/s11920-022-01399-0.
12. Sharaev M.G., Malashenkova I.K., Maslennikova A.V., Zakharova N.V., Bernstein A.V., Burnaev E.V., Mamedova G.S., Krynskiy S.A., Ogurtsov D.P., Kondrateva E.A., Druzhinina P.V., Zubrikhina M.O., Arkhipov A.Yu., Strelets V.B., Ushakov V.L. Diagnosis of schizophrenia based on the data of various modalities: biomarkers and machine learning techniques (review). Sovremennye tehnologii v medicine 2022; 14(5): 53, https://doi.org/10.17691/stm2022.14.5.06.
13. Малашенкова И.К., Крынский С.А., Огурцов Д.П., Мамо­шина М.В., Захарова Н.В., Ушаков В.Л., Величков­ский Б.М., Дидковский Н.А. Роль иммунной системы в патогенезе шизофрении. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2018; 118(12): 72–80, https://doi.org/10.17116/jnevro201811812172.
14. Corponi F., Zorkina Y., Stahl D., Murru A., Vieta E., Serretti A., Morozova А., Reznik A., Kostyuk G., Chekhonin V.P. Frontal lobes dysfunction across clinical clusters of acute schizophrenia. Rev Psiquiatr Salud Ment 2021, https://doi.org/10.1016/j.rpsm.2021.12.002.
15. Morozova A., Zorkina Y., Abramova O., Pavlova O., Pavlov K., Soloveva K., Volkova M., Alekseeva P., Andryshchenko A., Kostyuk G., Gurina O., Chekhonin V. Neurobiological highlights of cognitive impairment in psychiatric disorders. Int J Mol Sci 2022; 23(3): 1217, https://doi.org/10.3390/ijms23031217.
16. Kartashov S.I., Vartanov A.V., Zakharova N.V., Arkhipov A.Yu., Strelets V.B., Maslennikova A.V., Ushakov V.L. Tractographic studies in the human brain at the norm and the paranoid schizophrenia. Procedia Comput Sci 2021; 190: 434–438, https://doi.org/10.1016/j.procs.2021.06.051.
17. Kay S.R., Fiszbein A., Opler L.A. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophr Bull 1987; 13(2): 261–276, https://doi.org/10.1093/schbul/13.2.261.
18. Goldsmith D.R., Rapaport M.H., Miller B.J. A meta-analysis of blood cytokine network alterations in psychiatric patients: comparisons between schizophrenia, bipolar disorder and depression. Mol Psychiatry. 2016; 21(12): 1696–1709, https://doi.org/10.1038/mp.2016.3.
19. Malashenkova I.K., Krynskiy S.A., Ogurtsov D.P., Hailov N.A., Zakharova N.V., Bravve L.V., Kaydan M.A., Chekulaeva E.I., Andreyuk D.S., Ushakov V.L., Didkovsky N.A., Kostyuk G.P. Immunoinflammatory profile in patients with episodic and continuous paranoid schizophrenia. Consortium Psychiatricum 2021; 2(1): 19–31, https://doi.org/10.17816/cp66.
20. Ushakov V.L., Malashenkova I.K., Kostyuk G.P., Zakharova N.V., Krynskiy S.A., Kartashov S.I., Ogurtsov D.P., Bravve L.V., Kaydan M.A., Hailov N.A., Chekulaeva E.I., Didkovsky N.A. The relationship between inflammation, cognitive impairments, and neuroimaging data in schizophrenia. Neurosci Behav Physiol 2021; 51(7): 873–881.
21. Johnsen E., Fathian F., Kroken R.A., Steen V.M., Jørgensen H.A., Gjestad R., Løberg E.M. The serum level of C-reactive protein (CRP) is associated with cognitive performance in acute phase psychosis. BMC Psychiatry. 2016; 16: 60, https://doi.org/10.1186/s12888-016-0769-x.
22. Zhang Q., He H., Cao B., Gao R., Jiang L., Zhang X., Dai J. Analysis of cognitive impairment in schizophrenia based on machine learning: Interaction between psychological stress and immune system. Neurosci Lett 2021; 760: 136084, https://doi.org/10.1016/j.neulet.2021.136084.
23. Al-Hakeim H.K., Almulla A.F., Al-Dujaili A.H., Maes M. Construction of a neuro-immune-cognitive pathway-phenotype underpinning the phenome of deficit schizophrenia. Curr Top Med Chem 2020; 20(9): 747–758, https://doi.org/10.2174/1568026620666200128143948.
24. Tanaka T., Narazaki M., Kishimoto T. IL-6 in inflammation, immunity, and disease. Cold Spring Harb Perspect Biol 2014; 6(10): a016295, https://doi.org/10.1101/cshperspect.a016295.
25. Малашенкова И.К., Крынский С.А., Хайлов Н.А., Ка­за­нова Г.В., Величковский Б.Б., Дидковский Н.А. Роль цитокинов в консолидации памяти. Успехи современной биологии 2015; 135(5): 419–436.
26. Malashenkova I.K., Ushakov V.L., Zakharova N.V., Krynskiy S.A., Ogurtsov D.P., Hailov N.A., Chekulaeva E.I., Ratushnyy A.Y., Kartashov S.I., Kostyuk G.P., Didkovsky N.A. Neuro-immune aspects of schizophrenia with severe negative symptoms: new diagnostic markers of disease phenotype. Sovremennye tehnologii v medicine 2021; 13(6): 24, https://doi.org/10.17691/stm2021.13.6.03.
27. Momtazmanesh S., Zare-Shahabadi A., Rezaei N. Cytokine alterations in schizophrenia: an updated review. Front Psychiatry 2019; 10: 892, https://doi.org/10.3389/fpsyt.2019.00892.
28. Chiang S.S.W., Riedel M., Schwarz M., Mueller N. Is T-helper type 2 shift schizophrenia-specific? Primary results from a comparison of related psychiatric disorders and healthy controls. Psychiatry Clin Neurosci 2013; 67(4): 228–236, https://doi.org/10.1111/pcn.12040.
29. de Campos-Carli S.M., Miranda A.S., Dias I.C., de Oliveira A., Cruz B.F., Vieira É.L., Rocha N.P., Barbosa I.G., Salgado J.V., Teixeira A.L. Serum levels of interleukin-33 and its soluble form receptor (sST2) are associated with cognitive performance in patients with schizophrenia. Compr Psychiatry 2017; 74: 96–101, https://doi.org/10.1016/j.comppsych.2017.01.008.
30. Musso T., Gusella G.L., Brooks A., Longo D.L., Varesio L. Interleukin-4 inhibits indoleamine 2,3-dioxygenase expression in human monocytes. Blood 1994; 83(5): 1408–1411, https://doi.org/10.1182/blood.V83.5.1408.1408.

Malashenkova I.K., Krynskiy S.A., Ogurtsov D.P., Khailov N.A., Druzhinina P.V., Bernstein A.V., Artemov A.V., Mamedova G.Sh., Zakharova N.V., Kostyuk G.P., Ushakov V.L., Sharaev M.G. Identification of Diagnostic Schizophrenia Biomarkers Based on the Assessment of Immune and Systemic Inflammation Parameters Using Machine Learning Modeling. Sovremennye tehnologii v medicine 2023; 15(6): 5, https://doi.org/10.17691/stm2023.15.6.01