Радиомика и машинное обучение в диагностике глиальных опухолей головного мозга: систематический обзор и метаанализ

Введение

Глиальные опухоли (глиомы) являются наиболее распространенными новообразованиями головного мозга нейроэпителиального ряда [1]. В последние годы, благодаря достижениям молекулярной генетики, усложнились представления о генотипе глиом, их биологической неоднородности, а также биомаркерах, связанных с эффективностью лечения и продолжительностью жизни пациентов [2]. Современные стандарты диагностики и лечения глиом в большинстве случаев опираются на результаты биопсии опухоли, в том числе на данные молекулярно-генетического анализа.

В то же время актуальным остается поиск высокоинформативных неинвазивных методов типирования глиальных опухолей, в первую очередь с помощью современной мультимодальной нейровизуализации. В основе исследований с помощью данного метода лежит базовая гипотеза: лучевой фенотип отражает гистологические и молекулярные характеристики биологической ткани. Таким образом, количественные свойства форм и текстур медицинских изображений можно рассматривать как потенциальные биомаркеры. Технологии компьютерных наук, с помощью которых проводится поиск лучевых маркеров — коррелятов биологических характеристик тканей, получили название «радиомика» и (в контексте предсказания генетических признаков патологии) «радиогеномика» [3].

Моделирование сложной взаимосвязи между большим количеством лучевых характеристик и биологическими свойствами опухоли сегодня можно провести с помощью технологий машинного обучения [4]. Машинное обучение — это способ получения математических моделей с использованием большого количества накопленных данных. Математические модели буквально «обучаются» диагностировать опухоль по медицинскому изображению на достаточном количестве клинических примеров с известными диагнозами [5]. Наиболее доступным и информативным методом первичной неинвазивной диагностики глиом является магнитно-резонансная томография (МРТ) в разных модальностях.

Настоящий систематический обзор научной литературы с метаанализом проведен с целью определить основные задачи применения методов радиомики и машинного обучения в диагностике глиальных опухолей по данным МРТ, а также оценить качество такой неинвазивной диагностики.

Материалы и методы

Исследование проведено в соответствии с международными рекомендациями PRISMA (PreferredReportingItemsforSystematicReviewsandMeta-Analyses) по подготовке систематических обзоров и метаанализов [6].

Для анализа были отобраны все научные публикации, соответствующие следующим критериям:

1) работа индексируется в базе данных PubMed;

2) статья опубликована в научном журнале;

3) статья написана на английском языке;

4) тип статьи — оригинальное научное исследование;

5) работа посвящена количественному исследованию МРТ глиальных опухолей головного мозга человека;

6) в работе проводится расчет параметров радиомики по данным МРТ;

7) техническая задача исследования — классификация МР-изображений;

8) для классификации МР-изображений используются алгоритмы машинного (в том числе «глубокого») обучения;

9) расчет метрик качества машинного обучения проведен на тестовой выборке;

10) доступность полного текста статьи.

Таким образом, в анализ не включали исследования, направленные на дифференциальную диагностику глиом и другой патологии (метастазов и других опухолей нервной системы, постлучевой псевдопрогрессии, воспалительного процесса и др.), систематические обзоры и метаанализы литературных данных, неопубликованные статьи и материалы конференций.

Стратегия поиска литературы

Поиск литературных данных был выполнен с помощью поисковой машины национальной медицинской библиотеки США PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/, дата последнего обращения — 20.08.2023 г.) по следующему запросу: «featur* AND (deep learning OR DL OR machine learning OR ML) AND (biomark* OR histol* OR mutat* OR genotyp*) AND (stratif* OR classification OR grad* OR subtyp*) AND (radiomic*[Title/Abstract] OR radiogenomic*[Title/Abstract]) AND (gliom* OR glial) AND (MRI OR magnetic resonance)».

По результатам запроса получены сведения о 71 статье на английском языке с полнотекстовым доступом к 70 статьям. Первичный скрининг найденных работ на соответствие критериям включения был независимо проведен одним из авторов настоящей статьи. Далее другим автором был независимо выполнен контрольный скрининг (см. раздел «Вклад авторов»). Разногласия между авторами по включению работ в анализ разрешали на основе консенсуса. Диаграмма с результатами отбора представлена на рис. 1.

---

Рис. 1. Диаграмма, отражающая процесс отбора работ для систематического обзора и метаанализа в соответствии с международными рекомендациями PRISMA

---

Для анализа были отобраны 42 статьи [7–48], полностью соответствующие критериям включения.

Статистический анализ данных

В работе использованы методы описательной статистики и метаанализа. Распределение непрерывных случайных величин характеризовали с помощью медианы, 25% и 75% квантилей [Q1; Q3]. Категориальные переменные представлены в процентном формате. Для оцениваемых величин рассчитывали 95% доверительные интервалы (95% ДИ).

С помощью процедур метаанализа получали обобщенную оценку точности, чувствительности и специфичности моделей машинного обучения по всей выборке публикаций и отдельным их подгруппам. Для унификации расчетов из каждой публикации мы извлекли количество истинно-положительных, истинно-отрицательных, ложноположительных и ложноотрицательных результатов прогноза в тестовых выборках (явно или с помощью вычислений на основании представленных в статье данных). Результаты статистического обобщения вышеуказанных метрик представляли с помощью графика типа «лесной график» (forestplot). Гетерогенность выборок оценивали с помощью метрики I². В силу относительно небольших значений изучаемых эффектов для расчета обобщенного размера эффекта использовали промежуточное логит-преобразование и обобщенную линейную модель смешанных эффектов.

Анализ данных проводили с помощью языка статистического программирования R (версия 4.2.1) в интегрированной среде разработки RStudio Server. Для анализа использовали пакеты tidyverse, meta, metafor, dmetar.

Результаты

В основе исследований, изложенных в отобранных статьях, лежало получение математических моделей для предсказания разных целевых переменных с помощью машинного обучения по данным радиомики. Целевыми переменными в изученных работах были молекулярные биомаркеры: статусы мутации генов IDH (n=23), ATRX (n=4), TERT (n=3), BRAF (n=1), мутации H3K27M (n=2), амплификация EGFR (n=1), метилирование промотора MGMT (n=3), экспрессия Ki-67 (n=1), степень злокачественности глиомы по классификации ВОЗ (WHOGrade, n=2), коделеция 1p/19q (n=6) и некоторые другие характеристики молекулярного профиля глиом. В качестве предикторов был использован большой спектр лучевых биомаркеров, включавший статистики первого порядка (firstorderfeatures), а также количественные показатели, рассчитанные по матрицам совместной встречаемости уровней серого (graylevelco-occurrencematrix, GLCM), длине пробегов уровней серого (graylevelrunlengthmatrix, GLRLM), матрицам различий соседних уровней серого (neighbouringgraytonedifferencematrix, NGDTM), матрицам разноразмерных зон уровней серого (graylevelsizezonematrix, GLSZM), матрицам зависимостей уровней серого (grayleveldependencematrix, GLDM). Проанализированные работы также содержали информацию об объеме выборки, степени злокачественности глиом по классификации ВОЗ, программном обеспечении для расчета лучевых биомаркеров, напряженности поля магнитно-резонансного томографа, используемых последовательностях МР-сканирования, размере анализируемых изображений (2D/3D), способах сегментации, размерах обучающих и тестовых выборок, примененных моделях машинного обучения, а также о моделях машинного обучения с наиболее высокими показателями метрик качества на тестовых выборках. Оценку качества работы моделей машинного обучения по данным радиомики в изученных нами исследованиях проводили с использованием метрик точности, чувствительности, специфичности, F-меры, положительной и отрицательной прогностической ценности, а также площади под ROC-кривой.

Объем выборки, представленный в публикациях, варьировал от 40 до 1508 МР-исследований (155 [102; 258]). В 25 исследованиях (59,5%) МР-сканирование проводили в последовательностях T1, T1 с контрастным усилением, T2 и T2-FLAIR, а также использовали дополнительные режимы в отдельных сериях. В 16 сериях (38,1%) изображения с контрастным усилением не анализировали. В 37 (88%) работах расчеты лучевых биомаркеров проводили по «объемным» (3D) зонам интереса, из них в 3 работах дополнительно изучали «плоские» (2D) зоны. При этом в 5 работах информация о размерности зоны интереса отсутствует. Самым часто используемым программным обеспечением для извлечения признаков оказался продукт ITK-SNAP (упомянут в 14 работах). Кроме того, применяют технологию сегментации на основе алгоритма максимизации ожидания (expectation maximization, EM, algorithm), на основе которого реализован метод glioma image segmentation and registration — GLISTR (указанный в 5 публикациях), а также 3D-Slicer (приведен в 4 статьях). В 8 работах сведения о программах для сегментации зон интереса отсутствуют. В 20 исследованиях (47,6%) расчет лучевых биомаркеров был выполнен с помощью библиотеки PyRadiomics, в 5 работах использован MatLab, в 10 публикациях сведения о программах для расчета лучевых биомаркеров отсутствуют.

На рис. 2 [7–42] представлена точность моделей машинного обучения и ее обобщение по 36 работам из 42, для которых удалось оценить метрики точности. Обобщенная точность в проанализированных работах составила 0,86 с 95% ДИ [0,83; 0,89].

---

Рис. 2. Точность методов классификации МР-изображений глиом на основе радиомики и машинного обучения (n=36)

---

Точность моделей классификации для предсказания отдельных молекулярных маркеров и обобщение этой точности по сериям работ демонстрирует рис. 3 [7–14, 17–21, 25, 27–29, 31, 33, 35–37, 39–42]. Наибольшую обобщенную точность имели модели предсказания статуса мутации гена IDH — на уровне 0,87 с 95% ДИ [0,84; 0,90] и ATRX — на уровне 0,85 c 95% ДИ [0,65; 0,95]. При этом модели предсказания ТЕRT и H3K27M показывали более низкие значения точности и более широкие доверительные интервалы (0,79 с 95% ДИ [0,46; 0,94] и 0,80 с 95% ДИ [0,07; 1,00] соответственно).

---

Рис. 3. Точность методов идентификации молекулярных маркеров IDH (n=18), ATRX (n=4), TERT (n=2), H3K27M (n=2) по МР-изображениям глиом

---

На рис. 4 [7, 8, 10–14, 16, 18, 19, 21, 22, 25, 26, 29, 38, 39, 43–45] представлена чувствительность методов неинвазивного типирования глиом на основе радиомики и машинного обучения для 20 изученных работ. Обобщенная чувствительность в изученной серии публикаций составила 0,77 с 95% ДИ [0,69; 0,83].

---

Рис. 4. Чувствительность методов классификации МР-изображений глиом на основе радиомики и машинного обучения (n=20)

---

Чувствительность методов детекции статуса мутации генов IDH и ATRX показана на рис. 5 [7, 8, 10, 12–14, 18, 19, 21, 29, 39, 44, 45]. Обобщенная чувствительность моделей для обнаружения мутации гена IDH составила 0,78 с 95% ДИ [0,67; 0,86], тогда как для ATRX эта метрика была ниже — 0,62 с более широким 95% ДИ [0,37; 0,81].

Специфичность диагностики на основе радиомики и машинного обучения демонстрируют рис. 6 и 7. Обобщенная специфичность изученных методов превысила чувствительность и составила 0,85 с 95% ДИ [0,77; 0,90] (рис. 6) [7, 8, 10–14, 16, 18, 19, 21, 22, 25, 26, 29, 38, 39, 43, 44, 45].

---

Рис. 5. Чувствительность методов идентификации молекулярных маркеров IDH (n=10), ATRX (n=3) по МР-изображениям глиом

---

Рис. 6. Специфичность методов классификации МР-изображений глиом на основе радиомики и машинного обучения (n=20)

---

Максимальная специфичность отмечена для детекции мутаций ATRX (0,94 с 95% ДИ [0,93; 0,95]), для определения мутации в гене IDH она была несколько ниже (0,84 с 95% ДИ [0,72; 0,91]) (рис. 7) [7, 8, 10, 12–14, 18, 19, 21, 29, 39, 44, 45].

---

Рис. 7. Специфичность методов идентификации молекулярных маркеров IDH (n=10), ATRX (n=3) по МР-изображениям глиом для отдельных целевых переменных

---

Обсуждение

Проведенный анализ литературы выявил довольно высокие показатели метрик качества моделей машинного обучения в решении задач неинвазивного типирования глиальных опухолей. При этом проанализированные работы демонстрируют значительное методологическое разнообразие в выборе целевых переменных для прогнозирования используемых МР-последовательностей, программных инструментов сегментации, методов вычисления лучевых биомаркеров и в других технических аспектах.

Парадоксально, но важную методологическую гетерогенность в процесс вычисления лучевых биомаркеров, с нашей точки зрения, вносит повторяющийся во всех работах принцип выделения зон интереса с помощью оконтуривания видимого сигнала опухоли. Возникающая при этом гетерогенность результатов объясняется двумя причинами: 1) несоответствием видимых границ глиом (например, зоны накопления контрастного вещества) истинной распространенности опухолевых клеток в веществе головного мозга; 2) произвольными, вариабельными размерами и формами зон интереса, в пределах которых выполняется расчет лучевых биомаркеров. Поскольку абсолютные значения лучевых биомаркеров могут зависеть от размера зоны интереса, в пределах которой они получены, последний фактор ставит под сомнение надежность такого рода измерений [49].

Одним из серьезных, на наш взгляд, ограничений современных работ в области радиомики глиальных опухолей является отсутствие оценки воспроизводимости (устойчивости) полученных биомаркеров и моделей машинного обучения.

Гетерогенность в изученных работах была свойственна не только исследовательскому процессу, но также качеству и полноте изложения результатов. В частности, в ряде работ отсутствовали указания на принципиальные аспекты технологии анализа изображения, такие как выбор зоны интереса и ее вида, применяемого программного обеспечения; напряженность поля МР-томографа и т.д. Международное сообщество, занимающееся стандартизацией процессов получения лучевых биомаркеров для количественного анализа (Image Biomarker Standardisation Initiative, IBSI), предложило рекомендации, следование которым приведет к минимизации методологической гетерогенности и повышению воспроизводимости результатов [49]. Отдельные публикации в проанализированной серии ссылались на эти рекомендации [17, 24].

Еще одно ограничение работ по радиомике глиальных опухолей — относительно небольшой объем выборки (редко превышающий 300 исследований). При существенной вариабельности визуализации этой опухолевой патологии и разнообразии ее генетических вариантов такой объем выборки представляется недостаточным для того, чтобы, с одной стороны, полноценно уловить самые разные цифровые паттерны, а с другой — проверить воспроизводимость лучевых биомаркеров. Вероятно, развитие инструментов биобанкирования с интеграцией самых разных клинических, лабораторных и инструментальных данных, а также накопление значительного банка данных (в том числе, в рамках мультицентровых исследований) позволит в будущем преодолеть этот недостаток.

Чуть более половины всех изученных нами работ были посвящены предсказанию статуса мутации гена IDH (см. рис. 3, 5, 7). В отдельных работах последних лет предложены подходы к автоматизированной сегментации глиом (на основе глубокого машинного обучения) и извлечению лучевых биомаркеров [17, 18, 46]. При этом нейросетевые модели используют для извлечения особых цифровых признаков изображений так называемые глубинные биомаркеры (deepfeatures), получаемые не по заранее известным формулам, а как промежуточный продукт в процессе машинного обучения нейронной сети. В отдельных исследованиях показано, что комбинация «классических» лучевых биомаркеров с «глубинными» позволяет улучшить точность предсказаний генетических вариантов опухоли [20].

Современная классификация опухолей нервной системы опирается на результаты молекулярных и генетических исследований, без которых сегодня невозможно назначить максимально эффективное, таргетное лечение [1]. В эпоху развития генетических технологий представления о природе опухолевых заболеваний расширяются. Однако доступ к дорогостоящим и трудоемким генетическим исследованиям в клинике ограничен. Именно поэтому поиск неинвазивных, в том числе лучевых, коррелятов генетических и молекулярных биомаркеров опухолей нервной системы видится перспективным научным направлением. В то же время, несмотря на успехи исследований с использованием технологий радиомики, предстоит большая работа по оценке их надежности, вопроизводимости и пригодности для использования в реальной клинической практике.

Заключение

Исследования в области радиомики и методов машинного обучения демонстрируют многообещающие результаты в неинвазивной диагностике глиальных опухолей. В то же время актуальными остаются вопросы надежности и воспроизводимости предлагаемых решений. В работах с использованием технологий радиомики для анализа МР-изображений глиальных опухолей и при публикации полученных результатов целесообразно придерживаться рекомендаций IBSI.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования — Г.В. Данилов, С.Б. Агрба, первичный скрининг данных — С.Б. Агрба, контрольный скрининг данных — Г.В. Данилов, статистический анализ данных — Ю.В. Струнина, написание текста — Г.В. Данилов, С.Б. Агрба, Ю.В. Струнина, подготовка иллюстраций — Ю.В. Струнина, научное редактирование — И.Н. Пронин, А.М. Шевченко, Т.А. Конакова, С.В. Шугай, А.И. Баталов.

Финансирование. Работа поддержана грантом Министерства науки и высшего образования Российской Федерации 075-15-2024-561.

Конфликт интересов отсутствует.