Молекулярные маркеры BЭБ- и ВГЧ6-ассоциированного мононуклеоза

Е.Н. Филатова, Н.А. Cахарнов, Д.И. Князев, Т.Н. Цыбусова, О.В. Уткин

Ключевые слова: ДНК-биочип; машинное обучение; мРНК; транскрипт; инфекционный мононуклеоз; ВЭБ, ВГЧ6; апоптоз; пролиферация.

2019, том 11, номер 3, стр. 7.

DOI: https://doi.org/10.17691/stm2019.11.3.01

Полный текст статьи

html pdf

2480

1499

Аннотация
Список литературы
Как цитировать в References

Вирус Эпштейна–Барр (ВЭБ) и вирус герпеса человека тип 6 (ВГЧ6) являются возбудителями инфекционного мононуклеоза и могут вносить существенный вклад в развитие лимфопролиферативных заболеваний. Эффективные средства терапии инфекции на сегодняшний день не разработаны. В качестве потенциальной терапевтической мишени возможно использование молекулярных маркеров — ключевых транскриптов — участников патогенеза.

Цель исследования — выявление набора молекулярно-генетических маркеров ВЭБ- и ВГЧ6-ассоциированной инфекции в лейкоцитах крови пациентов с инфекционным мононуклеозом.

Материалы и методы. Исследован транскриптом лейкоцитов периферической крови детей и подростков с инфекционным мононуклеозом, вызванным вирусом Эпштейна–Барр (ВЭБ-ИМ) и вирусом герпеса человека тип 6 (ВГЧ6-ИМ), а также здоровых доноров, сопоставимых по полу и возрасту. С помощью разработанных ДНК-биочипов проанализирована экспрессия 403 генов (суммарный уровень представленности всех мРНК одного гена) и 712 транскриптов (индивидуальных сплайсированных вариантов мРНК одного гена), участвующих в регуляции активации, пролиферации и апоптоза иммунокомпетентных клеток. Анализ данных проводили с помощью комбинации методов машинного обучения и традиционной статистики. В качестве молекулярных маркеров инфекции отобраны гены и транскрипты, характеризующиеся максимальной важностью для парной классификации и статистически значимыми изменениями по сравнению с группой здоровых доноров.

Результаты. Выделены уникальные наборы кандидатных маркеров ВЭБ-ИМ и ВГЧ6-ИМ. ВЭБ-ИМ характеризовался снижением экспрессии транскриптов 5 AR и 4 ASCC1, гена CAD и мРНК FADD на фоне повышения экспрессии транскриптов 2 HLA-DPA1 и 4 RIPK1. ВГЧ6-ИМ сопровождался повышением экспрессии мРНК AVEN, транскриптов 2 CHUK, 2 CIRBP и 2 TRAF3, а также снижением экспрессии транскрипта 10 IRAK4. После выздоровления экспрессия большинства маркеров нормализовалась.

Заключение. Наборы выявленных маркеров уникальны в отношении двух изученных инфекций и могут использоваться в качестве мишеней при разработке новых специфических биотерапевтических препаратов.

Филатова Е.Н., Солнцев Л.А., Преснякова Н.Б., Кулова Е.А., Уткин О.В. Определение некоторых иммунологических особенностей ВГЧ-6-опосредованного инфекционного мононуклеоза у детей методом дискриминантного анализа. Инфекция и иммунитет 2018; 8(2): 223–229, https://doi.org/10.15789/2220-7619-2018-2-223-229.
Dojcinov S., Fend F., Quintanilla-Martinez L. EBV-positive lymphoproliferations of B- T- and NK-cell derivation in non-immunocompromised hosts. Pathogens 2018; 7(1): 28, https://doi.org/10.3390/pathogens7010028.
Nakayama-Ichiyama S., Yokote T., Oka S., Iwaki K., Kobayashi K., Hirata Y., Hiraoka N., Takayama A., Akioka T., Miyoshi T., Takubo T., Tsuji M., Hanafusa T. Diffuse large B-cell lymphoma, not otherwise specified, associated with coinfection of human herpesvirus 6 and 8. J Clin Oncol 2011; 29(21): e636–e637, https://doi.org/10.1200/jco.2011.35.1254.
Razzaque A. Oncogenic potential of human herpesvirus-6 DNA. Oncogene 1990; 5(9): 1365–1370.
Li B., Zeng Q. Personalized identification of differentially expressed pathways in pediatric sepsis. Mol Med Rep 2017; 16(4): 5085–5090, https://doi.org/10.3892/mmr.2017.7217.
Omar M., Klawonn F., Brand S., Stiesch M., Krettek C., Eberhard J. Transcriptome-wide high-density microarray analysis reveals differential gene transcription in periprosthetic tissue from hips with chronic periprosthetic joint infection vs aseptic loosening. J Arthroplasty 2017; 32(1): 2342–2340, https://doi.org/10.1016/j.arth.2016.06.036.
Sano D., Tazawa M., Inaba M., Kadoya S., Watanabe R., Miura T., Kitajima M., Okabe S. Selection of cellular genetic markers for the detection of infectious poliovirus. J Appl Microbiol 2018; 124(4): 1001–107, https://doi.org/10.1111/jam.13621.
Scicluna B.P., van Vught L.A., Zwinderman A.H., Wiewel M.A., Davenport E.E., Burnham K.L., Nürnberg P., Schultz M.J., Horn J., Cremer O.L., Bonten M.J., Hinds C.J., Wong H.R., Knight J.C., van der Poll T.; MARS consortium. Classification of patients with sepsis according to blood genomic endotype: a prospective cohort study. Lancet Respir Med 2017; 5(10): 816–826, https://doi.org/10.1016/s2213-2600(17)30294-1.
Knyazev D.I., Starikova V.D., Utkin О.V., Solntsev L.А., Sakharnov N.А., Efimov E.I. Splicing-sensitive DNA-microarrays: peculiarities and applicationin biomedical research (review). Sovremennye tehnologii v medicine 2015; 7(4): 162–173, https://doi.org/10.17691/stm2015.7.4.23.
Pirooznia M., Yang J.Y., Yang M.Q., Deng Y. A comparative study of different machine learning methods on microarray gene expression data. BMC Genomics 2008; 9(Suppl 1): S13, https://doi.org/10.1186/1471-2164-9-s1-s13.
Solntsev L.A., Starikova V.D., Sakharnov N.A., Knyazev D.I., Utkin O.V. Strategy of probe selection for studying mRNAs that participate in receptor-mediated apoptosis signaling. Mol Biol 2015; 49(3): 457–465, https://doi.org/10.1134/s0026893315030164.
Wu Z., Aryee M.J. Subset quantile normalization using negative control features. J Comput Biol 2010; 17(10): 1385–1395, https://doi.org/10.1089/cmb.2010.0049.
Torices S., Alvarez-Rodríguez L., Grande L., Varela I., Muñoz P., Pascual D., Balsa A., López-Hoyos M., Martinez-Taboada V., Fernández-Luna J.L. A truncated variant of ASCC1, a novel inhibitor of NF-B, is associated with disease severity in patients with rheumatoid arthritis. J Immunol 2015; 195(11): 5415–5420, https://doi.org/10.4049/jimmunol.1501532.
Michel M., Wilhelmi I., Schultz A.-S., Preussner M., Heyd F. Activation-induced tumor necrosis factor receptor-associated factor 3 (Traf3) alternative splicing controls the noncanonical nuclear factor κB pathway and chemokine expression in human T cells. J Biol Chem 2014; 289(19): 13651–13660, https://doi.org/10.1074/jbc.m113.526269.
Filatova E.N., Utkin O.V. The role of noncoding MRNA isoforms in the regulation of gene expression. Russ J Genet 2018; 54(8): 879–887, https://doi.org/10.1134/s1022795418080057.
Feoktistova M., Leverkus M. Programmed necrosis and necroptosis signalling. FEBS J 2014; 282(1): 19–31, https://doi.org/10.1111/febs.13120.
Haan K.M., Kwok W.W., Longnecker R., Speck P. Epstein-Barr virus entry utilizing HLA-DP or HLA-DQ as a coreceptor. J Virol 2000; 74(5): 2451–2454, https://doi.org/10.1128/jvi.74.5.2451-2454.2000.

Filatova E.N., Sakharnov N.A., Knyazev D.I., Tsybusova T.N., Utkin O.V. Molecular Markers of EBV- and HHV6-Associated Mononucleosis. Sovremennye tehnologii v medicine 2019; 11(3): 7, https://doi.org/10.17691/stm2019.11.3.01