Метаболизм лекарственного средства стероидной структуры Гестобутаноила, обладающего гестагенной активностью
Цель исследования — изучение метаболизма средства стероидной структуры с гестагенной активностью Гестобутаноила в эксперименте с введением готовой лекарственной формы — таблеток Гестобутаноила 2 мг — экспериментальным животным (крысы и кролики).
Материалы и методы. Проводился анализ биопроб, полученных от разных видов животных: крыс-самок массой 200,0±60,0 г и кроликов-самок массой 3,0±0,2 кг, которым однократно или многократно вводили разные дозы препарата. Метаболиты идентифицировались методом высокоэффективной жидкостно-хроматографической масс-спектрометрии (ВЭЖХ-МС).
Результаты. Анализ показал, что Гестобутаноил быстро метаболизируется с образованием метаболитов 17α-ацетокси-3β-гидрокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-он (АМП-17) и 17-гидрокси-6-метилпрегна-1,4-диен-3,20-дион в виде ацетата (МА), что, по всей вероятности, связано в первую очередь с наличием в его молекуле радикала масляной кислоты в положении 3β, отщепляющегося в ходе биотрансформации. Полученные фармакокинетические параметры метаболитов указывают, что метаболизм Гестобутаноила носит ступенчатый характер: время достижения максимальной концентрации АМП-17 составило 1,5 ч, МА — 3 ч. Метаболит АМП-17 лучше проникает в периферические ткани, чем МА.
Заключение. Полученные данные указывают на уникальный, отличающийся от других гестагенов метаболизм вещества Гестобутаноила. Если для известного гестагена медроксипрогестерона ацетата основной путь превращения — гидроксилирование стероидного ядра молекулы при его достаточно высокой биодоступности в неизменном состоянии, то для Гестобутаноила — это быстрая биотрансформация в метаболиты АМП-17 и МА, обладающие собственной гестагенной активностью, c высвобождением масляной кислоты, которая, в свою очередь, может обусловливать успокаивающее действие на ЦНС.
- Сергеев П.В., Федотчева Т.А., Ржезников В.М., Гриненко Г.С., Семейкин А.В., Ветчинкина В.Б., Атрошкин К.А., Шимановский Н.Л. Новый отечественный гестаген с противоопухолевой активностью. Вестник Российской академии медицинских наук 2007; 5: 27–32.
- Сергеев П.В., Ржезников В.М., Корхов В.В., Гриненко Г.С., Семейкин А.В., Маяцкая Е.Е., Самойликов Р.В., Шимановский Н.Л. Исследование гестагенной активности 17α-ацетокси-3β-бутаноилокси-6-метил-прегна-4,6-диен-20-она. Химико-фармацевтический журнал 2005; 39(7): 20–22.
- Шеина Н.И., Паршин В.А., Рыбаков Ю.Л., Гукасов В.М., Костяева М.Г., Семейкин А.В., Самойликов Р.В., Федотчева Т.А., Шимановский Н.Л. Оценка токсичности нового гестагена гестобутаноила в эксперименте на крысах и мышах. Экспериментальная и клиническая фармакология 2018; 81(11): 18–25.
- Руководство по экспертизе лекарственных средств. Т. I. М: Гриф и К; 2013.
- Степанова Е.С., Макаренкова Л.М., Чистяков В.В., Рыбаков Ю.Л., Гукасов В.М., Федотчева Т.А., Паршин В.А., Вотяков В.А., Шимановский Н.Л. ВЭЖХ-МС методика одновременного количественного определения инновационного отечественного гестагена и его метаболитов в сыворотке крови крыс и кроликов. Химико-фармацевтический журнал 2018; 52(12): 75–79, https://doi.org/10.30906/0023-1134-2018-52-12-55-59.
- Jordan A. Toxicology of depot medroxyprogesterone acetate. Contraception 1994; 49(3): 189–201, https://doi.org/10.1016/0010-7824(94)90037-x.
- Schindler A.E., Campagnoli C., Druckmann R., Huber J., Pasqualini J.R., Schweppe K.W., Thijssen J.H. Classification and pharmacology of progestins. Maturitas 2003; 46(Suppl 1): S7–S16, https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2003.09.014.
- Chen J., Zhang J.-W., Yang L., Li W. Structure elucidation of major metabolites from medroxyprogesterone acetate by P450. Chem Pharm Bull 2009; 57(8): 835–839, https://doi.org/10.1248/cpb.57.835.
- Sturm G., Häberlein H., Bauer T., Plaum T., Stalker D.J. Mass spectrometric and high-performance liquid chromatographic studies of medroxyprogesterone acetate metabolites in human plasma. J Chromatogr 1991; 562(1–2): 351–362, https://doi.org/10.1016/0378-4347(91)80590-9.
- Зейналов О.А., Ядерец В.В., Стыценко Т.С., Петросян М.А., Андрюшина В.А. Синтез и биологическая активность синтетических производных 17α-гидроксипрогестерона. Химико-фармацевтический журнал 2012; 46(4): 7–10.
