Метод SNP-однонуклеотидного хромосомного микроматричного анализа в изучении вариаций числа копий ДНК у плодов с расширенной воротниковой зоной

Цель исследования — оценка диагностической эффективности SNP-однонуклеотидного хромосомного микроматричного анализа для выявления патогенных вариаций числа копий ДНК (copy number variations, CNV) у плодов с увеличенной толщиной воротникового пространства (более 2,5 мм), выявленной в ходе выполнения УЗИ на сроке беременности от 11 нед до 13 нед 6 дней при нормальном кариотипе плода.

Материалы и методы. В исследование было включено 225 беременных женщин, которым проведена инвазивная пренатальная диагностика в связи с выявлением у плода изолированно расширенного воротникового пространства. Полученный после проведения инвазивной диагностической процедуры материал плода первоначально изучали с помощью цитогенетического исследования и при нормальном кариотипе в качестве теста второй линии проводили хромосомный микроматричный анализ.

Результаты. Различные патогенные CNV были выявлены у 22 из 225 плодов (9,8%) с нормальным кариотипом. Из них патогенные CNV, не классифицированные как синдром, были обнаружены в 14 случаях (63,6%), а ранее описанные как синдром — в 8 случаях (36,4%). У 9 плодов (41%) были определены CNV с вовлечением двух негомологичных хромосом, при наличии которых существует высокая вероятность носительства сбалансированных транслокаций у родителей. При проведении анализа кариотипа родителей у 8 из 9 пар выявлены сбалансированные транслокации у одного из супругов.

Заключение. Использование хромосомного микроматричного анализа при наличии у плода расширенного воротникового пространства позволяет повысить эффективность выявления хромосомного дисбаланса, в том числе обусловленного патологической мейотической сегрегацией родительской реципрокной транслокации.

1. Nicolaides K.H. A model for a new pyramid of prenatal care based on the 11 to 13 weeks’ assessment. Prenat Diagn 2011; 31(1): 3–6, https://doi.org/10.1002/pd.2685.
2. Медведев М.В., Алтынник Н.А. Основы ультразвукового скрининга в 11–14 недель беременности. М: Реальное время; 2014; с. 128.
3. Золотухина Т.В., Юдина Е.В., Шилова Н.В., Миньженькова М.Е., Козлова Ю.О., Маркова Ж.Г. Спектр редких хромосомных аномалий, выявленных пренатально у плодов с увеличенным воротниковым пространством. Журнал акушерства и женских болезней 2013; 62(2): 88–92, https://doi.org/10.17816/jowd62288-92.
4. Кудрявцева Е.В., Ковалев В.В., Канивец И.В., Киев­ская Ю.К., Коростелев С.А. Использование хромосомного микроматричного анализа в пренатальной диагностике в России. Уральский медицинский журнал 2017; 11: 12–15.
5. Dugoff L., Norton M.E., Kuller J.A. The use of chromosomal microarray for prenatal diagnosis. Am J Obstet Gynecol 2016; 215(4): B2–B9, https://doi.org/10.1016/j.ajog.2016.07.016.
6. Souka A.P., Krampl E., Bakalis S., Heath V., Nicolaides K.H. Outcome of pregnancy in chromosomally normal fetuses with increased nuchal translucency in the first trimester. Ultrasound Obstet Gynecol 2001; 18(1): 9–17, https://doi.org/10.1046/j.1469-0705.2001.00454.x.
7. Srebniak M.I., Diderich K.E.M., Joosten M., Govaerts L.C.P., Knijnenburg J., de Vries F.A.T., Boter M., Lont D., Knapen M.F.C.M., de Wit M.C., Go A.T.J.I., Galjaard R.J.H., Van Opstal D. Prenatal SNP array testing in 1000 fetuses with ultrasound anomalies: causative, unexpected and susceptibility CNVs. Eur J Hum Genet 2016; 24(5): 645–651, https://doi.org/10.1038/ejhg.2015.193.
8. Hillman S.C., McMullan D.J., Hall G., Togneri F.S., James N., Maher E.J., Meller C.H., Williams D., Wapner R.J., Maher E.R., Kilby M.D. Use of prenatal chromosomal microarray: prospective cohort study and systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 41(6): 610–620, https://doi.org/10.1002/uog.12464.
9. Äyräs O., Tikkanen M., Eronen M., Paavonen J., Stefanovic V. Increased nuchal translucency and pregnancy outcome: retrospective study of 1063 consecutive singleton pregnancies in a single referral institution. Prenat Diagn 2013; 33(9): 856–862, https://doi.org/10.1002/pd.4143.
10. Souka A.P., von Kaisenberg C.S., Hyett J.A., Sonek J.D., Nicolaides K.H. Increased nuchal translucency with normal karyotype. Am J Obstet Gynecol 2005; 192(4): 1005–1021, https://doi.org/10.1016/j.ajog.2004.12.093.
11. Шилова Н.В. Миньженкова М.Е. Интерпретация кли­нически значимых вариаций числа копий ДНК. Меди­цинская генетика 2018; 17(10): 15–19.
12. Tsyvian P.B., Kovalev V.V., Kosovtsova N.V. Ultrasound markers of genetic pathology and early hemodynamic changes in human embryo. Hum Physiol 2014; 40(3): 340–343, https://doi.org/10.1134/s0362119714030189.
13. Cai M., Lin N., Su L., Wu X., Xie X., Li Y., Lin Y., Xu L., Huang H. Copy number variations in ultrasonically abnormal late pregnancy fetuses with normal karyotypes. Sci Rep 2020; 10(1): 15094, https://doi.org/10.1038/s41598-020-72157-6.
14. Callaway J.L., Shaffer L.G., Chitty L.S., Rosenfeld J.A., Crolla J.A. The clinical utility of microarray technologies applied to prenatal cytogenetics in the presence of a normal conventional karyotype: a review of the literature. Prenat Diagn 2013; 33(12): 1119–1123, https://doi.org/10.1002/pd.4209.
15. American College of Obstetricians and Gynecologists. Prenatal diagnostic testing for genetic disorders. Practice Bulletin No.162. Obstet Gynecol 2016; 127(5): e108–e122, https://doi.org/10.1097/aog.0000000000001405.
16. Yao R., Zhang C., Yu T., Li N., Hu X., Wang X., Wang J., Shen Y. Evaluation of three read-depth based CNV detection tools using whole-exome sequencing data. Mol Cytogenet 2017; 10: 30, https://doi.org/10.1186/s13039-017-0333-5.

Kievskaya J.K., Shilova N.V., Kanivets I.V., Kudryavtseva E.V., Pyankov D.V., Korostelev S.A. SNP-Based Chromosomal Microarray Analysis for Detecting DNA Copy Number Variations in Fetuses with a Thickened Nuchal Fold. Sovremennye tehnologii v medicine 2021; 13(6): 72, https://doi.org/10.17691/stm2021.13.6.08