Нейроиммунные аспекты шизофрении с выраженными негативными симптомами: новые маркеры диагностики фенотипов болезни

Цель исследования — изучение иммуновоспалительного профиля у больных параноидной шизофренией в зависимости от выраженности негативных симптомов и их взаимосвязей с данными структурной МРТ для разработки биомаркеров неблагоприятного течения болезни, поиска новых подходов к терапии и контролю ее эффективности.

Материалы и методы. В основную группу вошел 51 больной параноидной шизофренией, в контрольную — 30 здоровых добровольцев. Больным были проведены МРТ-сканирование и иммунологические исследования, включавшие оценку основных параметров естественного и адаптивного иммунитета, системного уровня ключевых провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, а также других маркеров воспаления.

Результаты. Впервые показаны особенности расстройств иммунитета и иммуновоспалительного профиля у больных параноидной шизофренией с выраженными негативными симптомами: при наличии выраженной негативной симптоматики (более 15 баллов по шкале NSA-4) были повышены уровни активации гуморального иммунитета, цитокинов IL-10 и IL-12p40 и нейротрофина NGF на фоне высокого содержания маркеров системного воспаления. Определены морфометрические изменения мозга, характерные для больных шизофренией, а также специфичные — для группы больных с выраженными негативными симптомами. Впервые получены данные о взаимосвязи иммунных изменений со структурными изменениями ряда зон мозга, включая лобную кору и гиппокамп. Выявлен ряд ассоциаций между уровнем противовоспалительных цитокинов IL-10, IL-12p40 и морфометрическими показателями мозга, специфичными только для больных шизофренией с выраженной негативной симптоматикой.

Заключение. Новый междисциплинарный подход, включающий морфометрию головного мозга больных шизофренией и здоровых добровольцев, а также углубленные иммунологические и клинические исследования, позволил впервые определить нейробиологические, иммунные и нейрокогнитивные маркеры, отражающие взаимосвязь иммунных и воспалительных нарушений, морфометрических показателей и клинических проявлений при параноидной шизофрении с выраженными негативными симптомами. Полученные данные важны для дальнейшей расшифровки патогенеза шизофрении и ее подтипов, а также для поиска новых подходов к терапии тяжелых форм заболевания.

1. Millan M.J., Fone K., Steckler T., Horan W.P. Negative symptoms of schizophrenia: clinical characteristics, pathophysiological substrates, experimental models and prospects for improved treatment. Eur Neuropsychopharmacol 2014; 24(5): 645–836, https://doi.org/10.1016/j.euroneuro.2014.03.008.
2. Iasevoli F., Avagliano C., Altavilla B., Barone A., D’Ambrosio L., Matrone M., Notar Francesco D., Razzino E., de Bartolomeis A. Disease severity in treatment resistant schizophrenia patients is mainly affected by negative symptoms, which mediate the effects of cognitive dysfunctions and neurological soft signs. Front Psychiatry 2018; 9: 553, https://doi.org/10.3389/fpsyt.2018.00553.
3. Laursen T.M., Nordentoft M., Mortensen P.B. Excess early mortality in schizophrenia. Annu Rev Clin Psychol 2014; 10: 425–448, https://doi.org/10.1146/annurev-clinpsy-032813-153657.
4. Corsi-Zuelli F.M.D.G., Brognara F., Quirino G.F.D.S., Hiroki C.H., Fais R.S., Del-Ben C.M., Ulloa L., Salgado H.C., Kanashiro A., Loureiro C.M. Neuroimmune interactions in schizophrenia: focus on vagus nerve stimulation and activation of the alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor. Front Immunol 2017; 8: 618, https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.00618.
5. Kennedy J.L., Altar C.A., Taylor D.L., Degtiar I., Hornberger J.C. The social and economic burden of treatment-resistant schizophrenia: a systematic literature review. Int Clin Psychopharmacol 2014; 29(2): 63–76, https://doi.org/10.1097/yic.0b013e32836508e6.
6. Miller B.J., Goldsmith D.R. Towards an immunophenotype of schizophrenia: progress, potential mechanisms, and future directions. Neuropsychopharmacology 2017; 42(1): 299–317, https://doi.org/10.1038/npp.2016.211.
7. Малашенкова И.К., Крынский С.А., Огурцов Д.П., Мамо­шина М.В., Захарова Н.В., Ушаков В.Л., Величков­ский Б.М., Дидковский Н.А. Роль иммунной системы в патогенезе шизофрении. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2018; 118(12): 72–80, https://doi.org/10.17116/jnevro201811812172.
8. Noto C., Maes M., Ota V.K., Teixeira A.L., Bressan R.A., Gadelha A., Brietzke E. High predictive value of immune-inflammatory biomarkers for schizophrenia diagnosis and association with treatment resistance. World J Biol Psychiatry 2015; 16(6): 422–429, https://doi.org/10.3109/15622975.2015.1062552.
9. Kroken R.A., Sommer I.E., Steen V.M., Dieset I., Johnsen E. Constructing the immune signature of schizophrenia for clinical use and research; an integrative review translating descriptives into diagnostics. Front Psychiatry 2019; 9: 753, https://doi.org/10.3389/fpsyt.2018.00753.
10. Dantzer R. Neuroimmune interactions: from the brain to the immune system and vice versa. Physiol Rev 2018; 98(1): 477–504, https://doi.org/10.1152/physrev.00039.2016.
11. Malashenkova I.K., Krynskiy S.A., Khailov N.A., Kazanova G.V., Velichkovsky B.B., Didkovsky N.A. The role of cytokines in memory consolidation. Biol Bull Rev 2016; 6(2): 126–140, https://doi.org/10.1134/s2079086416020055.
12. Bennett F.C., Molofsky A.V. The immune system and psychiatric disease: a basic science perspective. Clin Exp Immunol 2019; 197(3): 294–307, https://doi.org/10.1111/cei.13334.
13. Ushakov V.L., Sharaev M.G., Malashenkova I.K., Krynskiy S.A., Kartashov S.I., Orlov V.A., Malakhov D.G., Hailov N.A., Ogurtsov D.P., Zakharova N.V., Didkovsky N.A., Maslennikova A.V., Arkhipov A.Yu., Strelets V.B., Arsalidou M., Velichkovsky B.M., Kostyuk G.P. Basic cognitive architectures and neuroimmune serum biomarkers in schizophrenia. Procedia Comput Sci 2018; 145: 596–603, https://doi.org/10.1016/j.procs.2018.11.097.
14. Neugebauer K., Hammans C., Wensing T., Kumar V., Grodd W., Mevissen L., Sternkopf M.A., Novakovic A., Abel T., Habel U., Nickl-Jockschat T. Nerve growth factor serum levels are associated with regional gray matter volume differences in schizophrenia patients. Front Psychiatry 2019; 10: 275, https://doi.org/10.3389/fpsyt.2019.00275.
15. Szkultecka-Dębek M., Walczak J., Augustyńska J., Miernik K., Stelmachowski J., Pieniążek I., Obrzut G., Pogroszewska A., Paulić G., Damir M., Antolić S., Tavčar R., Indrikson A., Aadamsoo K., Jankovic S., Pulay A.J., Rimay J., Varga M., Sulkova I., Veržun P. Epidemiology and treatment guidelines of negative symptoms in schizo-phrenia in Central and Eastern Europe: a literature review. Clin Pract Epidemiol Ment Health 2015; 11: 158–165, https://doi.org/10.2174/1745017901511010158.
16. Correll C.U., Schooler N.R. Negative symptoms in schizophrenia: a review and clinical guide for recognition, assessment, and treatment. Neuropsychiatr Dis Treat 2020; 16: 519–534, https://doi.org/10.2147/ndt.s225643.
17. Goldsmith D.R., Rapaport M.H. Inflammation and negative symptoms of schizophrenia: implications for reward processing and motivational deficits. Front Psychiatry 2020; 11: 46, https://doi.org/10.3389/fpsyt.2020.00046.
18. Kraguljac N.V., Lahti A.C. Neuroimaging as a window into the pathophysiological mechanisms of schizophrenia. Front Psychiatry 2021; 12: 613764, https://doi.org/10.3389/fpsyt.2021.613764.
19. Mubarik A., Tohid H. Frontal lobe alterations in schizophrenia: a review. Trends Psychiatry Psychother 2016; 38(4): 198–206, https://doi.org/10.1590/2237-6089-2015-0088.
20. Birur B., Kraguljac N.V., Shelton R.C., Lahti A.C. Brain structure, function, and neurochemistry in schizophrenia and bipolar disorder — a systematic review of the magnetic resonance neuroimaging literature. NPJ Schizophr 2017; 3: 15, https://doi.org/10.1038/s41537-017-0013-9.
21. Ewald D.R., Sumner S.C.J. Human microbiota, blood group antigens, and disease. Wiley Interdiscip Rev Syst Biol Med 2018; 10(3): e1413, https://doi.org/10.1002/wsbm.1413.
22. Just D., Månberg A., Mitsios N., Stockmeier C.A., Rajkowska G., Uhlén M., Mulder J., Feuk L., Cunningham J.L., Nilsson P., Carlström E.L. Exploring autoantibody signatures in brain tissue from patients with severe mental illness. Transl Psychiatry 2020; 10(1): 401, https://doi.org/10.1038/s41398-020-01079-8.
23. Almeida P.G.C., Nani J.V., Oses J.P., Brietzke E., Hayashi M.A.F. Neuroinflammation and glial cell activation in mental disorders. Brain Behav Immun Health 2020; 2: 100034, https://doi.org/10.1016/j.bbih.2019.100034.
24. Laskaris L.E., Di Biase M.A., Everall I., Chana G., Christopoulos A., Skafidas E., Cropley V.L., Pantelis C. Microglial activation and progressive brain changes in schizophrenia. Br J Pharmacol 2016; 173(4): 666–680, https://doi.org/10.1111/bph.13364.
25. Duarte L.F., Farías M.A., Álvarez D.M., Bueno S.M., Riedel C.A., González P.A. Herpes simplex virus type 1 infection of the central nervous system: insights into proposed interrelationships with neurodegenerative disorders. Front Cell Neurosci 2019; 13: 46, https://doi.org/10.3389/fncel.2019.00046.
26. Fu G., Zhang W., Dai J., Liu J., Li F., Wu D., Xiao Y., Shah C., Sweeney J.A., Wu M., Lui S. Increased peripheral interleukin 10 relate to white matter integrity in schizophrenia. Front Neurosci 2019; 13: 52, https://doi.org/10.3389/fnins.2019.00052.
27. Bedrossian N., Haidar M., Fares J., Kobeissy F.H., Fares Y. Inflammation and elevation of interleukin-12p40 in patients with schizophrenia. Front Mol Neurosci 2016; 9: 16, https://doi.org/10.3389/fnmol.2016.00016.
28. Mondal S., Kundu M., Jana M., Roy A., Rangasamy S.B., Modi K.K., Wallace J., Albalawi Y.A., Balabanov R., Pahan K. IL-12 p40 monomer is different from other IL-12 family members to selectively inhibit IL-12Rβ1 internalization and suppress EAE. Proc Natl Acad Sci U S A 2020; 117(35): 21557–21567, https://doi.org/10.1073/pnas.2000653117.
29. Oliveira S.L., Pillat M.M., Cheffer A., Lameu C., Schwindt T.T., Ulrich H. Functions of neurotrophins and growth factors in neurogenesis and brain repair. Cytometry A 2013; 83(1): 76–89, https://doi.org/10.1002/cyto.a.22161.
30. Skaper S.D. Nerve growth factor: a neuroimmune crosstalk mediator for all seasons. Immunology 2017; 151(1): 1–15, https://doi.org/10.1111/imm.12717.
31. Eu W.Z., Chen Y.J., Chen W.T., Wu K.Y., Tsai C.Y., Cheng S.J., Carter R.N., Huang G.J. The effect of nerve growth factor on supporting spatial memory depends upon hippocampal cholinergic innervation. Transl Psychiatry 2021; 11(1): 162, https://doi.org/10.1038/s41398-021-01280-3.
32. Kale A., Joshi S., Pillai A., Naphade N., Raju M., Nasrallah H., Mahadik S.P. Reduced cerebrospinal fluid and plasma nerve growth factor in drug-naïve psychotic patients. Schizophr Res 2009; 115(2–3): 209–214, https://doi.org/10.1016/j.schres.2009.07.022.
33. Zhuo C., Ma X., Qu H., Wang L., Jia F., Wang C. Schizophrenia patients demonstrate both inter-voxel level and intra-voxel level white matter alterations. PLoS One 2016; 11(9): e0162656, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0162656.
34. Xiong P., Zeng Y., Zhu Z., Tan D., Xu F., Lu J., Wan J., Ma M. Reduced NGF serum levels and abnormal P300 event-related potential in first episode schizophrenia. Schizophr Res 2010; 119(1–3): 34–39, https://doi.org/10.1016/j.schres.2010.02.1063.
35. Ajami A., Hosseini S.H., Taghipour M., Khalilian A. Changes in serum levels of brain derived neurotrophic factor and nerve growth factor-beta in schizophrenic patients before and after treatment. Scand J Immunol 2014; 80(1): 36–42, https://doi.org/10.1111/sji.12158.
36. Qin X.Y., Wu H.T., Cao C., Loh Y.P., Cheng Y. A meta-analysis of peripheral blood nerve growth factor levels in patients with schizophrenia. Mol Psychiatry 2017; 22(9): 1306–1312, https://doi.org/10.1038/mp.2016.235.
37. Berry A., Bindocci E., Alleva E. NGF, brain and behavioral plasticity. Neural Plast 2012; 2012: 784040, https://doi.org/10.1155/2012/784040.
38. Mubarik A., Tohid H. Frontal lobe alterations in schizophrenia: a review. Trends Psychiatry Psychother 2016; 38(4): 198–206, https://doi.org/10.1590/2237-6089-2015-0088.
39. Li M., Li X., Das T.K., Deng W., Li Y., Zhao L., Ma X., Wang Y., Yu H., Meng Y., Wang Q., Palaniyappan L., Li T. Prognostic utility of multivariate morphometry in schizophrenia. Front Psychiatry 2019; 10: 245, https://doi.org/10.3389/fpsyt.2019.00245.
40. Zhang T., Koutsouleris N., Meisenzahl E., Davatzikos C. Heterogeneity of structural brain changes in subtypes of schizophrenia revealed using magnetic resonance imaging pattern analysis. Schizophr Bull 2015; 41(1): 74–84, https://doi.org/10.1093/schbul/sbu136.
41. Chee T.T., Chua L., Morrin H., Lim M.F., Fam J., Ho R. Neuroanatomy of patients with deficit schizophrenia: an exploratory quantitative meta-analysis of structural neuroimaging studies. Int J Environ Res Public Health 2020; 17(17): 6227, https://doi.org/10.3390/ijerph17176227.
42. Kaladjian A., Belzeaux R., Adida M., Azorin J.M. Negative symptoms and cerebral imaging. Encephale 2015; 41(6 Suppl 1): 6S22–6S26, https://doi.org/10.1016/s0013-7006(16)30006-9.
43. Khandaker G.M., Dantzer R. Is there a role for immune-to-brain communication in schizophrenia? Psychopharmacology (Berl) 2016; 233(9): 1559–1573, https://doi.org/10.1007/s00213-015-3975-1.

Malashenkova I.K., Ushakov V.L., Zakharova N.V., Krynskiy S.A., Ogurtsov D.P., Hailov N.A., Chekulaeva E.I., Ratushnyy A.Y., Kartashov S.I., Kostyuk G.P., Didkovsky N.A. Neuro-Immune Aspects of Schizophrenia with Severe Negative Symptoms: New Diagnostic Markers of Disease Phenotype. Sovremennye tehnologii v medicine 2021; 13(6): 24, https://doi.org/10.17691/stm2021.13.6.03