Мультимодальная оптическая когерентная томография для интраоперационного определения границ опухоли и статуса краев резекции при органосохраняющем лечении рака молочной железы

Цель исследования — сравнить эффективность мультимодальной оптической когерентной томографии (ММ ОКТ) в традиционном режиме структурной ОКТ и режиме ОКТ-эластографии (OКЭ) для решения двух клинически важных задач: 1) обнаружения групп опухолевых клеток на хирургических краях резекции во время органосохраняющих операций (ОСО) при раке молочной железы (РМЖ) и 2) определения границ опухоли молочной железы, подтвердив полученные результаты с соответствующими гистологическими срезами.

Материалы и методы. Исследование проводили на 100 образцах хирургического края резекции (верхний, нижний, медиальный и латеральный — по четыре образца от каждого пациента), полученных от 25 пациентов с РМЖ, перенесших ОСО (лампэктомию), и на 25 послеоперационных образцах опухоли (для определения границ опухоли). Методом ММ ОКТ визуально и численно оценивали рассеивающие (уровень и глубину проникновения сигнала ОКТ) и упругие (значения жесткости, или модуля Юнга, кПа) свойства опухолевой и неопухолевой тканей молочной железы. Полученные значения сравнивали с результатами послеоперационного гистологического исследования.

Результаты. В 4 образцах хирургического края (из 100) методом OКЭ были идентифицированы группы гистологически подтвержденных опухолевых клеток («положительные» края резекции) на расстоянии около 5 мм от видимого края опухоли. Во всех этих случаях выявленные зоны имели жесткость более 400 кПа и были по размеру больше 0,5 мм. Структурная ОКТ не могла идентифицировать эти группы опухолевых клеток, так как они по рассеивающим свойствам были не отличимы от окружающей фиброзной ткани.

В областях перехода опухоли в неопухолевую ткань молочной железы структурные ОКТ-изображения обнаруживали границы опухоли только в том случае, если опухоль граничила с жировой тканью, и не обнаруживали перехода, если опухоль граничила с неопухолевой фиброзной тканью. Изображения OКЭ с высокими значениями жесткости (более 400 кПа) и высокой контрастностью показали четкие границы опухоли как с жировой, так и с фиброзной тканью.

Заключение. Продемонстрирован потенциал ММ ОКТ как метода интраоперационной оценки чистоты краев резекции и хирургического определения границ опухоли во время ОСО при РМЖ в режиме реального времени. Изображения OКЭ по сравнению со структурными OКТ-изображениями демонстрируют более высокий контраст между различными типами ткани молочной железы (жировая ткань, фиброзная строма, гиалинизированная строма, скопления опухолевых клеток), а также более точную идентификацию границы опухоли и обнаружение небольших групп опухолевых клеток в краях резекции. Предложен алгоритм интраоперационного ММ ОКТ-исследования определения границы резекции в соответствии со стандартными клиническими рекомендациями по достижению чистых хирургических краев резекции у больных РМЖ.

1. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., Bray F. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2021; 71(3): 209–249, https://doi.org/10.3322/caac.21660.
2. Пожарийский К.М., Куйдабергенова А.Г., Саве­лов Н.А., Гриневич В.Н., Сазонов С.В.; Совет экспертов РООМ. Клинические рекомендации Российского общества онкомаммологов по патологоанатомическому исследованию рака молочной железы. Российское общество онкомаммологов; 2016; URL: http://www.breastcancersociety.ru/rek/view/29.
3. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Николаев К.С., Комяхов А.В., Брянцева Ж.В. Контроль хирургических краев резекции при органосохраняющем лечении рака молочной железы. Онкохирургия 2014; 6(1): 58–63.
4. Houssami N., Macaskill P., Marinovich M.L., Dixon J.M., Irwig L., Brennan M.E., Solin L.J. Meta-analysis of the impact of surgical margins on local recurrence in women with early-stage invasive breast cancer treated with breast-conserving therapy. Eur J Cancer 2010; 46(18): 3219–3232, https://doi.org/10.1016/j.ejca.2010.07.043.
5. Jorns J.M., Visscher D., Sabel M., Breslin T., Healy P., Daignaut S., Myers J.L., Wu A.J. Intraoperative frozen section analysis of margins in breast conserving surgery significantly decreases reoperative rates: one-year experience at an ambulatory surgical center. Am J Clin Pathol 2012; 138(5): 657–669, https://doi.org/10.1309/ajcp4iemxcj1gdts.
6. Esbona K., Li Z., Wilke L.G. Intraoperative imprint cytology and frozen section pathology for margin assessment in breast conservation surgery: a systematic review. Ann Surg Oncol 2012; 19(10): 3236–3245, https://doi.org/10.1245/s10434-012-2492-2.
7. Decker M.R., Trentham-Dietz A., Loconte N.K., Neuman H.B., Smith M.A., Punglia R.S., Greenberg C.C., Wilke L.G. The role of intraoperative pathologic assessment in the surgical management of ductal carcinoma in situ. Ann Surg Oncol 2016; 23(9): 2788–2794, https://doi.org/10.1245/s10434-016-5192-5.
8. Harness J.K., Giuliano A.E., Pockaj B.A., Downs-Kelly E. Margins: a status report from the Annual Meeting of the American Society of Breast Surgeons. Ann Surg Oncol 2014; 21(10): 3192–3197, https://doi.org/10.1245/s10434-014-3957-2.
9. Ahmed M., Douek M. Intra-operative ultrasound versus wire-guided localization in the surgical management of non-palpable breast cancers: systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat 2013; 140(3): 435–446, https://doi.org/10.1007/s10549-013-2639-2.
10. Olsha O., Shemesh D., Carmon M., Sibirsky O., Abu Dalo R., Rivkin L., Ashkenazi I. Resection margins in ultrasound-guided breast-conserving surgery. Ann Surg Oncol 2011; 18(2): 447–452, https://doi.org/10.1245/s10434-010-1280-0.
11. Keller M.D., Vargis E., de Matos Granja N., Wilson R.H., Mycek M.A., Kelley M.C., Mahadevan-Jansen A. Development of a spatially offset Raman spectroscopy probe for breast tumor surgical margin evaluation. J Biomed Opt 2011; 16(7): 077006, https://doi.org/10.1117/1.3600708.
12. Kothari R., Fong Y., Storrie-Lombardi M.C. Review of laser Raman spectroscopy for surgical breast cancer detection: stochastic backpropagation neural networks. Sensors (Basel) 2020; 20(21): 6260, https://doi.org/10.3390/s20216260.
13. Thomas G., Nguyen T.Q., Pence I.J., Caldwell B., O’Connor M.E., Giltnane J., Sanders M.E., Grau A., Meszoely I., Hooks M., Kelley M.C., Mahadevan-Jansen A. Evaluating feasibility of an automated 3-dimensional scanner using Raman spectroscopy for intraoperative breast margin assessment. Sci Rep 2017; 7(1): 13548, https://doi.org/10.1038/s41598-017-13237-y.
14. Wu X., Chen G., Qiu J., Lu J., Zhu W., Chen J., Zhuo S., Yan J. Visualization of basement membranes in normal breast and breast cancer tissues using multiphoton microscopy. Oncol Lett 2016; 11(6): 3785–3789, https://doi.org/10.3892/ol.2016.4472.
15. Yoshitake T., Giacomelli M.G., Cahill L.C., Schmolze D.B., Vardeh H., Faulkner-Jones B.E., Connolly J.L., Fujimoto J.G. Direct comparison between confocal and multiphoton microscopy for rapid histopathological evaluation of unfixed human breast tissue. J Biomed Opt 2016; 21(12): 126021, https://doi.org/10.1117/1.jbo.21.12.126021.
16. Houssami N., Macaskill P., Marinovich M.L., Morrow M. The association of surgical margins and local recurrence in women with early-stage invasive breast cancer treated with breast-conserving therapy: a meta-analysis. Ann Surg Oncol 2014; 21(3): 717–730, https://doi.org/10.1245/s10434-014-3480-5.
17. Wood W.C. Close/positive margins after breast-conserving therapy: additional resection or no resection? Breast 2013; 22 (Suppl 2): S115–S117, https://doi.org/10.1016/j.breast.2013.07.022.
18. Ha R., Friedlander L.C., Hibshoosh H., Hendon C., Feldman S., Ahn S., Schmidt H., Akens M.K., Fitzmaurice M., Wilson B.C., Mango V.L. Optical coherence tomography: a novel imaging method for post-lumpectomy breast margin assessment-a multi-reader study. Acad Radiol 2018; 25(3): 279–287, https://doi.org/10.1016/j.acra.2017.09.018.
19. Schmidt H., Connolly C., Jaffer S., Oza T., Weltz C.R., Port E.R., Corben A. Evaluation of surgically excised breast tissue microstructure using wide-field optical coherence tomography. Breast J 2020; 26(5): 917–923, https://doi.org/10.1111/tbj.13663.
20. Savastru D., Chang E.W., Miclos S., Pitman M.B., Patel A., Iftimia N. Detection of breast surgical margins with optical coherence tomography imaging: a concept evaluation study. J Biomed Opt 2014; 19(5): 056001, https://doi.org/10.1117/1.jbo.19.5.056001.
21. Zysk A.M., Chen K., Gabrielson E., Tafra L., May Gonzalez E.A., Canner J.K., Schneider E.B., Cittadine A.J., Scott Carney P., Boppart S.A., Tsuchiya K., Sawyer K., Jacobs L.K. Intraoperative assessment of final margins with a handheld optical imaging probe during breast-conserving surgery may reduce the reoperation rate: results of a multicenter study. Ann Surg Oncol 2015; 22(10): 3356–3362, https://doi.org/10.1245/s10434-015-4665-2.
22. Gubarkova E.V., Sovetsky A.A., Zaitsev V.Y., Matveyev A.L., Vorontsov D.A., Sirotkina M.A., Matveev L.A., Plekhanov A.A., Pavlova N.P., Kuznetsov S.S., Vorontsov A.Y., Zagaynova E.V., Gladkova N.D. OCT-elastography-based optical biopsy for breast cancer delineation and express assessment of morphological/molecular subtypes. Biomed Opt Express 2019; 10(5): 2244–2263, https://doi.org/10.1364/boe.10.002244.
23. Gubarkova E.V., Kiseleva E.B., Sirotkina M.A., Vorontsov D.A., Achkasova K.A., Kuznetsov S.S., Yashin K.S., Matveyev A.L., Sovetsky A.A., Matveev L.A., Plekhanov A.A., Vorontsov A.Y., Zaitsev V.Y., Gladkova N.D. Diagnostic accuracy of cross-polarization OCT and OCT-elastography for differentiation of breast cancer subtypes: comparative study. Diagnostics (Basel) 2020; 10(12): 994, https://doi.org/10.3390/diagnostics10120994.
24. Allen W.M., Foo K.Y., Zilkens R., Kennedy K.M., Fang Q., Chin L., Dessauvagie B.F., Latham B., Saunders C.M., Kennedy B.F. Clinical feasibility of optical coherence micro-elastography for imaging tumor margins in breast-conserving surgery. Biomed Opt Express 2018; 9(12): 6331–6349, https://doi.org/10.1364/boe.9.006331.
25. Kennedy K.M., Zilkens R., Allen W.M., Foo K.Y., Fang Q., Chin L., Sanderson R.W., Anstie J., Wijesinghe P., Curatolo A., Tan H.E.I., Morin N., Kunjuraman B., Yeomans C., Chin S.L., DeJong H., Giles K., Dessauvagie B.F., Latham B., Saunders C.M., Kennedy B.F. Diagnostic accuracy of quantitative micro-elastography for margin assessment in breast-conserving surgery. Cancer Res 2020; 80(8): 1773–1783, https://doi.org/10.1158/0008-5472.can-19-1240.
26. Allen W.M., Kennedy K.M., Fang Q., Chin L., Curatolo A., Watts L., Zilkens R., Chin S.L., Dessauvagie B.F., Latham B., Saunders C.M., Kennedy B.F. Wide-field quantitative micro-elastography of human breast tissue. Biomed Opt Express 2018; 9(3): 1082–1096, https://doi.org/10.1364/boe.9.001082.
27. Azu M., Abrahamse P., Katz S.J., Jagsi R., Morrow M. What is an adequate margin for breast-conserving surgery? Surgeon attitudes and correlates. Ann Surg Oncol 2010; 17(2): 558–563, https://doi.org/10.1245/s10434-009-0765-1.
28. Gatek J., Vrana D., Lukesova L., Pospiskova M., Vazan P., Melichar B. Significance of resection margin as a risk factor for local control of early stage breast cancer. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 2013; 157(3): 209–213, https://doi.org/10.5507/bp.2013.067.
29. Gelikonov V.M., Romashov V.N., Shabanov D.V., Ksenofontov S.Yu., Terpelov D.A., Shilyagin P.A., Gelikonov G.V., Vitkin I.A. Cross-polarization optical coherence tomography with active maintenance of the circular polarization of a sounding wave in a common path system. Radiophys Quantum Electron 2018; 60: 897–911, https://doi.org/10.1007/s11141-018-9856-9.
30. Moiseev A., Ksenofontov S., Sirotkina M., Kiseleva E., Gorozhantseva M., Shakhova N., Matveev L., Zaitsev V., Matveyev A., Zagaynova E., Gelikonov V., Gladkova N., Vitkin A., Gelikonov G. Optical coherence tomography-based angiography device with real-time angiography B-scans visualization and hand-held probe for everyday clinical use. J Biophotonics 2018; 11(10): e201700292, https://doi.org/10.1002/jbio.201700292.
31. Zaitsev V.Y., Matveyev A.L., Matveev L.A., Sovetsky A.A., Hepburn M.S., Mowla A., Kennedy B.F. Strain and elasticity imaging in compression optical coherence elastography: the two-decade perspective and recent advances. J Biophotonics 2021; 14(2): e202000257, https://doi.org/10.1002/jbio.202000257.
32. Zaitsev V.Y., Matveyev A.L., Matveev L.A., Gelikonov G.V., Sovetsky A.A., Vitkin A. Optimized phase gradient measurements and phase-amplitude interplay in optical coherence elastography. J Biomed Opt 2016; 21(11): 116005, https://doi.org/10.1117/1.jbo.21.11.116005.
33. Zaitsev V.Y., Matveyev A.L., Matveev L.A., Gelikonov G.V., Gubarkova E.V., Gladkova N.D., Vitkin A. Hybrid method of strain estimation in optical coherence elastography using combined sub-wavelength phase measurements and supra-pixel displacement tracking. J Biophotonics 2016; 9(5): 499–509, https://doi.org/10.1002/jbio.201500203.
34. Matveyev A.L., Matveev L.A., Sovetsky A.A., Gelikonov G.V., Moiseev A.A., Zaitsev V.Y. Vector method for strain estimation in phase-sensitive optical coherence elastography. Laser Phys Lett 2018; 15(6): 065603, https://doi.org/10.1088/1612-202x/aab5e9.
35. Zaitsev V.Y., Matveyev A.L., Matveev L.A., Gubarkova E.V., Sovetsky A.A., Sirotkina M.A., Gelikonov G.V., Zagaynova E.V., Gladkova N.D., Vitkin A. Practical obstacles and their mitigation strategies in compressional optical coherence elastography of biological tissues. J Innov Opt Health Sci 2017; 10(06): 1742006, https://doi.org/10.1142/s1793545817420068.
36. Sovetsky A.A., Matveyev A.L., Matveev L.A., Shabanov D.V., Zaitsev V.Y. Manually-operated compressional optical coherence elastography with effective aperiodic averaging: demonstrations for corneal and cartilaginous tissues. Laser Phys Lett 2018; 15(8): 085602, https://doi.org/10.1088/1612-202x/aac879.
37. Sovetsky A.A., Matveyev A.L., Matveev L.A., Gubarkova E.V., Plekhanov A.A., Sirotkina M.A., Gladkova N.D., Zaitsev V.Y. Full-optical method of local stress standardization to exclude nonlinearity-related ambiguity of elasticity estimation in compressional optical coherence elastography. Laser Phys Lett 2020; 17(6): 065601, https://doi.org/10.1088/1612-202x/ab8794.
38. Plekhanov A.A., Sirotkina M.A., Sovetsky A.A., Gubarkova E.V., Kuznetsov S.S., Matveyev A.L., Matveev L.A., Zagaynova E.V., Gladkova N.D., Zaitsev V.Y. Histological validation of in vivo assessment of cancer tissue inhomogeneity and automated morphological segmentation enabled by optical coherence elastography. Sci Rep 2020; 10(1): 11781, https://doi.org/10.1038/s41598-020-68631-w.
39. Зикиряходжаев А.Д., Ермощенкова М.В., Су­хоть­ко А.С., Фетисова Е.Ю., Тыщенко Е.В. Показания и технология определения краев резекции при органосохраняющих операциях по поводу рака молочной железы. Онкология и хирургия 2015; 1: 14–24.
40. Blair S.L., Thompson K., Rococco J., Malcarne V., Beitsch P.D., Ollila D.W. Attaining negative margins in breast-conservation operations: is there a consensus among breast surgeons? J Am Coll Surg 2009; 209(5): 608–613, https://doi.org/10.1016/j.jamcollsurg.2009.07.026.
41. Erickson-Bhatt S.J., Nolan R.M., Shemonski N.D., Adie S.G., Putney J., Darga D., McCormick D.T., Cittadine A.J., Zysk A.M., Marjanovic M., Chaney E.J., Monroy G.L., South F.A., Cradock K.A., Liu Z.G., Sundaram M., Ray P.S., Boppart S.A. Real-time imaging of the resection bed using a handheld probe to reduce incidence of microscopic positive margins in cancer surgery. Cancer Res 2015; 75(18): 3706–3712, https://doi.org/10.1158/0008-5472.can-15-0464.
42. Nguyen F.T., Zysk A.M., Chaney E.J., Kotynek J.G., Oliphant U.J., Bellafiore F.J., Rowland K.M., Johnson P.A., Boppart S.A. Intraoperative evaluation of breast tumor margins with optical coherence tomography. Cancer Res 2009; 69(22): 8790–8796, https://doi.org/10.1158/0008-5472.can-08-4340.
43. Lowery A.J., Kell M.R., Glynn R.W., Kerin M.J., Sweeney K.J. Locoregional recurrence after breast cancer surgery: a systematic review by receptor phenotype. Breast Cancer Res Treat 2012; 133(3): 831–841, https://doi.org/10.1007/s10549-011-1891-6.
44. Huang D., Swanson E.A., Lin C.P., Schuman J.S., Stinson W.G., Chang W., Hee M.R., Flotte T., Gregory K., Puliafito C.A., Fujimoto J.G. Optical coherence tomography. Science 1991; 254(5035): 1178–1181, https://doi.org/10.1126/science.1957169.
45. Wijesinghe P., Kennedy B.F., Sampson D.D. Optical elastography on the microscale. In: Tissue elasticity imaging. Alam S.K., Garra B.S. (editors). Amsterdam: Elsevier; 2020; p.  185–229, https://doi.org/10.1016/b978-0-12-809661-1.00009-1.
46. Iftimia N., Park J., Maguluri G., Krishnamurthy S., McWatters A., Sabir S.H. Investigation of tissue cellularity at the tip of the core biopsy needle with optical coherence tomography. Biomed Opt Express 2018; 9(2): 694–704, https://doi.org/10.1364/boe.9.000694.

Vorontsov D.A., Gubarkova E.V., Sirotkina M.A., Sovetsky A.A., Plekhanov A.A., Kuznetsov S.S., Davydova D.A., Bogomolova A.Yu., Zaitsev V.Y., Gamayunov S.V., Vorontsov A.Y., Sobolevskiy V.A., Gladkova N.D. Multimodal Optical Coherence Tomography for Intraoperative Evaluation of Tumor Margins and Surgical Margins in Breast-Conserving Surgery. Sovremennye tehnologii v medicine 2022; 14(2): 26, https://doi.org/10.17691/stm2022.14.2.03