Спектр вариантов генов PRSS1, SPINK1, CTRC, CFTR и CPA1 у пациентов с хроническим панкреатитом в России

М.М. Литвинова, К.Ф. Хафизов, А.С. Сперанская, А.Д. Мацвай, А.Ю. Асанов, К.А. Никольская, Л.В. Винокурова, Е.А. Дубцова, М.Г. Ипатова, Т.Ф. Мухина, М.А. Карнаушкина, Д.С. Бордин

Ключевые слова: хронический панкреатит; мутации; варианты генов; PRSS1; SPINK1; CTRC; CFTR; CPA1; генетические факторы риска; наследственный панкреатит; идиопатический панкреатит; российская популяция.

2023, том 15, номер 2, стр. 60.

DOI: https://doi.org/10.17691/stm2023.15.2.06

Полный текст статьи

html pdf

1117

1011

Аннотация
Список литературы
Как цитировать в References

Цель исследования — определить спектр генетических факторов риска развития хронического панкреатита (ХП) у пациентов, проживающих в европейской части России.

Материалы и методы. В группу обследуемых вошло 105 пациентов с ХП с возрастом манифестации заболевания до 40 лет (средний возраст манифестации — 26,9 года). Контрольную группу составили 76 человек без признаков панкреатита. Диагноз «хронический панкреатит» установлен на основании клинических признаков и результатов лабораторно-инструментального обследования. Генетическое обследование пациентов проведено с использованием технологии секвенирования нового поколения (NGS) и включало в себя таргетное секвенирование всех экзонов и экзон-интронных участков генов PRSS1, SPINK1, CTRC, CFTR и CPA1. Также определяли генотип по локусу rs61734659 гена PRSS2.

Результаты. Генетические факторы риска развития ХП выявлены у 61% пациентов. Патогенные и вероятно-патогенные варианты, ассоциированные с риском развития ХП, обнаружены в следующих генах: CTRC (37,1% больных), CFTR (18,1%), SPINK1 (8,6%), PRSS1 (8,6%) и CPA1 (6,7%). Определены повторяющиеся варианты в генах среди российских больных: ген CTRC — c.180C>T (rs497078), c.760C>T (rs121909293), c.738_761del24 (rs746224507); кумулятивный показатель отношения шансов (OR) для всех рисковых аллелей составил 1,848 (95% CI: 1,054–3,243); ген CFTR — c.3485G>T (rs1800120), c.1521_1523delCTT (p.Phe508del, rs113993960) и c.650A>G (rs121909046); OR=2,432 (95% CI: 1,066–5,553). В генах SPINK1, PRSS1 и CPA1 патогенные варианты обнаружены только в группе больных. К частым вариантам гена SPINK1 можно отнести c.101A>G (p.Asn34Ser, rs17107315) и c.194+2T>C (rs148954387); гена PRSS1 — c.86A>T (p.Asn29Ile, rs111033566); гена CPA1 — c.586-30C>T (rs782335525) и c.696+23_696+24delGG. OR развития ХП для генотипа c.180TT (rs497078) CTRC по рецессивной модели (TT vs. CT+CC) составил 7,05 (95% CI: 0,86–263, p=0.011). В гене CTRC вариант с.493+49G>C (rs6679763) оказался доброкачественным; вариант c.493+51C>A (rs10803384) был частым как среди больных, так и среди здоровых людей и не продемонстрировал протективного действия. Протективный фактор c.571G>A (p.Gly191Arg, rs61734659) гена PRSS2 выявлен только в группе здоровых лиц и подтвердил свое протективное значение. У 12,4% больных ХП обнаружены рисковые факторы в 2–3 генах.

Заключение. Секвенирование кодирующих участков генов PRSS1, SPINK1, CTRC, CFTR и CPA1 позволило выявить генетические факторы риска развития ХП в 61% случаев. Определение генетической причины заболевания даст возможность спрогнозировать его течение, провести профилактику у родственников пробанда и в будущем — приблизиться к персонализированному лечению пациента.

Meyer A., Coffey M.J., Oliver M.R., Ooi C.Y. Contrasts and comparisons between childhood and adult onset acute pancreatitis. Pancreatology 2013; 13(4): 429–435, https://doi.org/10.1016/j.pan.2013.06.005.
Machicado J.D., Yadav D. Epidemiology of recurrent acute and chronic pancreatitis: similarities and differences. Dig Dis Sci 2017; 62(7): 1683–1691, https://doi.org/10.1007/s10620-017-4510-5.
Beyer G., Habtezion A., Werner J., Lerch M.M., Mayerle J. Chronic pancreatitis. Lancet 2020; 396(10249): 499–512, https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)31318-0.
Литвинова М.М., Хафизов К.Ф., Шипулин Г.А., Айгинин А.А., Винокурова Л.В., Никольская К.А., Дубцова Е.А., Бордин Д.С., Асанов А.Ю. Генетические факторы развития хронического панкреатита. Вопросы практической педиатрии 2018; 13(3): 29–40, https://doi.org/10.20953/1817-7646-2018-3-29-40.
Whitcomb D.C.; North American Pancreatitis Study Group. Pancreatitis: TIGAR-O Version 2 Risk/Etiology Checklist with topic reviews, updates, and use primers. Clin Transl Gastroenterol 2019; 10(6): e00027, https://doi.org/10.14309/ctg.0000000000000027.
Schmieder R., Edwards R. Quality control and preprocessing of metagenomic datasets. Bioinformatics 2011; 27(6): 863–864, https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btr026.
McKenna A., Hanna M., Banks E., Sivachenko A., Cibulskis K., Kernytsky A., Garimella K., Altshuler D., Gabriel S., Daly M., DePristo M.A. The genome analysis toolkit: a MapReduce framework for analyzing next-generation DNA sequencing data. Genome Res 2010; 20(9): 1297–1303, https://doi.org/10.1101/gr.107524.110.
Li H., Handsaker B., Wysoker A., Fennell T., Ruan J., Homer N., Marth G., Abecasis G., Durbin R.; 1000 Genome Project Data Processing Subgroup. The sequence alignment/map format and SAMtools. Bioinformatics 2009; 25(16): 2078–2079, https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btp352.
McLaren W., Gil L., Hunt S.E., Riat H.S., Ritchie G.R.S., Thormann A., Flicek P., Cunningham F. The Ensembl variant effect predictor. Genome Biol 2016; 17(1): 122, https://doi.org/10.1186/s13059-016-0974-4.
Milne I., Stephen G., Bayer M., Cock P.J., Pritchard L., Cardle L., Shaw P.D., Marshall D. Using Tablet for visual exploration of second-generation sequencing data. Brief Bioinform 2013; 14(2): 193–202, https://doi.org/10.1093/bib/bbs012.
R Foundation. The R project for statistical computing. Vienna; 2019. URL: https://www.R-project.org/.
Литвинова М.М., Хафизов К.Ф., Сперанская А.С., Мацвай А.Д., Никольская К.А., Винокурова Л.В., Дубцова Е.А., Мухина Т.Ф., Хавкин А.И., Бордин Д.С. Спектр мутаций гена CFTR у больных хроническим панкреатитом в России. Вопросы детской диетологии 2020; 18(3): 5–18, https://doi.org/10.20953/1727-5784-2020-3-5-18.
Machicado J.D., Dudekula A., Tang G., Xu H., Wu B.U., Forsmark C.E., Yadav D. Period prevalence of chronic pancreatitis diagnosis from 2001–2013 in the commercially insured population of the United States. Pancreatology 2019; 19(6): 813–818, https://doi.org/10.1016/j.pan.2019.07.003.
Saito N., Suzuki M., Sakurai Y., Nakano S., Naritaka N., Minowa K., Sai J.K., Shimizu T. Genetic analysis of Japanese children with acute recurrent and chronic pancreatitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2016; 63(4): 431–436, https://doi.org/10.1097/mpg.0000000000001320.
Xiao Y., Yuan W., Yu B., Guo Y., Xu X., Wang X., Yu Y., Yu Y., Gong B., Xu C. Targeted gene next-generation sequencing in Chinese children with chronic pancreatitis and acute recurrent pancreatitis. J Pediatr 2017; 191: 158–163.e3, https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2017.08.063.
Párniczky A., Mosztbacher D., Zsoldos F., Tóth A., Lásztity N., Hegyi P.; Hungarian Pancreatic Study Group and the International Association of Pancreatology. Analysis of pediatric pancreatitis (APPLE trial): pre-study protocol of a multinational prospective clinical trial. Digestion 2016; 93(2): 105–110, https://doi.org/10.1159/000441353.
Zou W.B., Tang X.Y., Zhou D.Z., Qian Y.Y., Hu L.H., Yu F.F., Yu D., Wu H., Deng S.J., Lin J.H., Zhao A.J., Zhao Z.H., Wu H.Y., Zhu J.H., Qian W., Wang L., Xin L., Wang M.J., Wang L.J., Fang X., He L., Masson E., Cooper D.N., Férec C., Li Z.S., Chen J.M., Liao Z. SPINK1, PRSS1, CTRC, and CFTR genotypes influence disease onset and clinical outcomes in chronic pancreatitis. Clin Transl Gastroenterol 2018; 9(11): 204, https://doi.org/10.1038/s41424-018-0069-5.
Mayerle J., Sendler M., Hegyi E., Beyer G., Lerch M.M., Sahin-Tóth M. Genetics, cell biology, and pathophysiology of pancreatitis. Gastroenterology 2019; 156(7): 1951–1968.e1, https://doi.org/10.1053/j.gastro.2018.11.081.
LaRusch J., Lozano-Leon A., Stello K., Moore A., Muddana V., O’Connell M., Diergaarde B., Yadav D., Whitcomb D.C. The common chymotrypsinogen C (CTRC) variant G60G (C.180T) increases risk of chronic pancreatitis but not recurrent acute pancreatitis in a North American population. Clin Transl Gastroenterol 2015; 6(1): e68, https://doi.org/10.1038/ctg.2014.13.
Rosendahl J., Witt H., Szmola R., Bhatia E., Ozsvári B., Landt O., Schulz H.U., Gress T.M., Pfützer R., Löhr M., Kovacs P., Blüher M., Stumvoll M., Choudhuri G., Hegyi P., te Morsche R.H.M., Drenth J.P., Truninger K., Macek M. Jr., Puhl G., Witt U., Schmidt H., Büning C., Ockenga J., Kage A., Groneberg D.A., Nickel R., Berg T., Wiedenmann B., Bödeker H., Keim V., Mössner J., Teich N., Sahin-Tóth M. Chymotrypsin C (CTRC) variants that diminish activity or secretion are associated with chronic pancreatitis. Nat Genet 2008; 40(1): 78–82, https://doi.org/10.1038/ng.2007.44.
Masamune A., Kikuta K., Hamada S., Nakano E., Kume K., Inui A., Shimizu T., Takeyama Y., Nio M., Shimosegawa T. Nationwide survey of hereditary pancreatitis in Japan. J Gastroenterol 2018; 53(1): 152–160, https://doi.org/10.1007/s00535-017-1388-0.
Németh B.C., Demcsák A., Geisz A., Sahin-Tóth M. Misfolding-induced chronic pancreatitis in CPA1 N256K mutant mice is unaffected by global deletion of Ddit3/Chop. Sci Rep 2022; 12(1): 6357, https://doi.org/10.1038/s41598-022-09595-x.
Masson E., Chen J.M., Audrézet M.P., Cooper D.N., Férec C. A conservative assessment of the major genetic causes of idiopathic chronic pancreatitis: data from a comprehensive analysis of PRSS1, SPINK1, CTRC and CFTR genes in 253 young French patients. PLoS One 2013; 8(8): e73522, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0073522.
Masamune A. Genetics of pancreatitis: the 2014 update. Tohoku J Exp Med 2014; 232(2): 69–77, https://doi.org/10.1620/tjem.232.69.
Hwang W.J., Lim H.H., Kim Y.M., Chang M.Y., Kil H.R., Kim J.Y., Song W.J., Levy H.L., Kim S.Z. Pancreatic involvement in patients with inborn errors of metabolism. Orphanet J Rare Dis 2021; 16(1): 37, https://doi.org/10.1186/s13023-021-01685-9.
Suzuki M., Minowa K., Nakano S., Isayama H., Shimizu T. Genetic abnormalities in pancreatitis: an update on diagnosis, clinical features, and treatment. Diagnostics (Basel) 2020; 11(1): 31, https://doi.org/10.3390/diagnostics11010031.
Carrion A., Borowitz D.S., Freedman S.D., Siracusa C.M., Goralski J.L., Hadjiliadis D., Srinivasan S., Stokes D.C. Reduction of recurrence risk of pancreatitis in cystic fibrosis with ivacaftor: case series. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2018; 66(3): 451–454, https://doi.org/10.1097/mpg.0000000000001788.

Litvinova M.M., Khafizov K.F., Speranskaya A.S., Matsvay A.D., Asanov A.Yu., Nikolskaya K.A., Vinokurova L.V., Dubtsova E.A., Ipatova M.G., Mukhina T.F., Karnaushkina M.A., Bordin D.S. Spectrum of PRSS1, SPINK1, CTRC, CFTR, and CPA1 Gene Variants in Chronic Pancreatitis Patients in Russia. Sovremennye tehnologii v medicine 2023; 15(2): 60, https://doi.org/10.17691/stm2023.15.2.06