Иммунотерапия злокачественных опухолей головного мозга (обзор)

Результаты традиционного подхода в лечении злокачественных опухолей головного мозга с медианой выживаемости пациентов с диагнозом «глиобластома» (Grade IV) порядка 15 мес и 2-летней выживаемостью 26,5% пациентов нельзя назвать удовлетворительными [1]. Выбор метода лечения осуществляется прежде всего на основании гистологической картины опухоли, учитывающей отличие опухолевых клеток от нормальных на макроскопическом уровне и наличие клеточного или ядерного полиморфизма, эндотелиальной пролиферации, митозов, некрозов, тромбозов сосудов [2]. Однако остаются нерешенными многие вопросы, в част­ности, почему в одних случаях наблюдается хороший ответ на комплексную терапию, а в других он минимален. В последнее время заметен прогресс в изучении биологии злокачественных опухолей различной локализации, в том числе и головного мозга. Современные исследования направлены на изучение патогенетических механизмов опухолевого роста на молекулярном и генетическом уровнях, что позволяет обнаруживать прин­ципиальные различия опухолей, имеющих одинаковое гистологическое строение. Такие различия могут иметь определенное прогностическое значение, и в настоящее время в рекомендательные протоколы по лечению опухолей головного мозга уже включены новые молекулярные и генетические прогностические критерии: наличие метилированной метил-гуанин-метил-трансферазы (MGMT), делеций 1p/19q, мутаций IDH1/IDH2 [3].

Успехи в изучении природы злокачественных опухолей и клинической значимости выявленных молекулярных и генетических признаков опухоли предопределяют поиск принципиально новых методов лечения, в основе которых лежит избирательное поражение клеток, генетически отличных от нормальных клеток организма. Одним из таких методов является иммунотерапия, которая основывается на активации и усилении процессов специфического иммунного ответа организма на развитие опухоли. Уже достигнуты значительные успехи в иммунотерапии онкологических заболеваний. Так, например, в США Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) одобрено для широкого клинического применения около 17 иммунотерапевтических препаратов [4]. Активно разрабатываются варианты иммунотерапевтического воздействия на глиальные опухоли головного мозга. Многие из этих вариантов успешно прошли I и II фазы клинических испытаний. Однако вследствие небольших размеров исследований даже при наличии обнадеживающих результатов доказательная база метода остается недостаточной.

В обзоре рассмотрены современные представления о противоопухолевом иммунитете, показан патогенез глиом и их взаимодействие с иммунной системой организма, проанализированы основные возможные виды иммунотерапии.

Концепция противоопухолевого иммунитета

Основной предпосылкой к развитию метода иммунотерапии является наличие у человека собственной эволюционно сложившейся системы защиты от любой генетически чужеродной информации — иммунитета. Лежащая в основе метода идея регуляции универсальных и естественных механизмов иммунной системы позволяет с определенной степенью точности говорить о вероятной высокой его специфичности и физиологичности. Изменение генома клеток при опухолевой трансформации становится триггером к активации противоопухолевого иммунитета. Сформировавшаяся концепция иммунного надзора основана на предположении о постоянном контроле Т-лимфоцитами и NK-клетками антигенного состава собственных клеток организма с элиминацией последних при обнаружении на их поверх­ности новых антигенов (АГ). На опухолевых клетках обнаружены гетерогенные (раково-тестикулярные), дифференцировочные (тканеспецифические), мутантные и другие АГ (рис. 1). Выявляемые при глиомах MAGE-1 и SOX6 относятся к раково-тестикулярным АГ, которые в норме синтезируются у эмбрионов и в гонадах взрослых [5, 6]. Тканеспецифические АГ, например обнаруживаемые при глиомах gp100 и TRP-2, представляют собой белки, синтезируемые мозговой тканью в норме на определенных этапах своего развития [7, 8]. Очень часто при глиомах встречается мутантный АГ IGFRvIII [9]. Идентифицировано также большое количество других характерных для глиом АГ: IL13Ra2 [10], EphA2 [11], EphB6 [12], AIM-2 [13], HER-2 [8], WT1 [14], ARF4L [15], SART-3 [16], SOX11 [17], KIF1 и KIF3C [18].

---

Рис. 1. Основные антигены глиальных опухолей

---

Обоснованность концепции иммунного надзора подтверждается и увеличением числа сывороточных антител, инфильтрацией опухолевой ткани лимфоцитами, высокой частотой развития опухолей при длительном применении иммунодепрессантов.

Однако в настоящее время установлено, что иммунная система может также способствовать опухолевой прогрессии, участвуя в формировании иммуногенного фенотипа опухоли. Вследствие неоднозначной роли иммунной системы и возникла современная концепция о сложных взаимоотношениях между опухолью и организмом, получившая в мировой литературе название «The three Es of cancer immunoediting» [19]. Эта концепция предполагает трехстадийную модель взаимоотношения между опухолью и иммунной системой — удаление (elimination), равновесие (equilibrium) и ускользание (escape) (рис. 2).

---

Рис. 2. Концепция взаимодействия «опухоль–организм» «The three Es of cancer immunoediting» — удаление (elimination), равновесие (equilibrium) и ускользание (escape)

---

Стадия элиминации является реализацией концепции иммунного надзора, в ходе которого в свою очередь реализуются механизмы как врожденного, так и приобретенного иммунитета. На стадии равновесия иммунная система организма и часть опухоли, которой удалось избежать элиминации, находятся в состоянии динамического равновесия, позволяющего сохранять активное иммунное воздействие на опухолевые клетки, однако его недостаточно для полного торможения опухолевого роста. В опухолевой ткани продолжаются процессы дифференцировки, появляются новые мутантные клетки, возникающая при этом генетическая нестабильность опухоли может привести к образованию принципиально новой популяции опухолевых клеток со сниженной иммуногенностью и повышенной резистентностью. Модифицированные в фазу равновесия опухолевые клетки начинают активно делиться, оставаясь недоступными для механизмов иммунологического надзора. Это позволяет рассматривать фазу равновесия как ключевую в развитии опухолевой резистентности, что указывает на необходимость полного уничтожения опухолевых клеток на стадии активного иммунного контроля.

Наиболее эффективным было бы усиление иммунитета на стадиях элиминации и равновесия, но пациенты с опухолями головного мозга обращаются в клинику уже на стадии ускользания, когда иммунная система человека не в состоянии распознать и/или уничтожить опухолевые клетки. Однако и на этой стадии представляется перспективным использовать метод иммунотерапии, который направлен на усиление противоопухолевых механизмов с целью восстановления активной стадии иммунного ответа организма для элиминации диссеминированных по головному мозгу опухолевых клеток после оперативного удаления основного объема опухоли.

Проблемы функционирования иммунной системы при злокачественных опухолях головного мозга

Феномен «иммунологической привилегированности» ЦНС. Согласно концепции «иммунологической привилегированности» центральной нервной системы, полноценному функционированию иммунной системы в ЦНС препятствует ее анатомическая и функциональная обособленность вследствие наличия гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [20]. ГЭБ представляет собой высокоорганизованную систему, состоящую из эндотелиоцитов и комплекса поддерживающих структур: базальной мембраны, перицитов и астроцитов [21]. Наличие плотных контактов, соединяющих мембраны эндотелиоцитов, высокое содержание в них митохондрий, низкий уровень пиноцитоза и отсутствие фенестр обусловливают практически полную непроницаемость ГЭБ для гидрофильных веществ [22]. Хорошо известен факт, что отторжение трансплантатов в головном мозге происходит значительно медленнее, чем в других органах [23].

В целом можно выделить ряд факторов, препятствующих активному функционированию иммунной системы в ЦНС:

ограниченный дренаж АГ из ЦНС в шейные лимфатические узлы [24];

невозможность свободного проникновения нативных Т-лимфоцитов и антител в ЦНС [25];

незначительное количество нативных антигенпредставляющих кле­ток (АПК) в ЦНС [24];

угнетение функции и быстрое развитие апоптоза Т-лимфоцитов посредством активации Fas-лиганда (FasL) и ганглиозидов головного мозга [26];

отсутствие хоминг-рецепторов для лейкоцитов в ЦНС [24].

По мере получения новых данных концепция «иммунологической привилегированности» ЦНС подверглась критическому переосмыслению. Так, выявлена роль макрофагов, микроглии [27, 28] и дендритных клеток [28] как мощных антигенпредставляющих клеток в ЦНС. Белковые чужеродные АГ могут попасть в лимфоидную ткань как минимум двумя путями: 1) вдоль обонятельных нервов через lamina cribrosa в лимфоидную ткань слизистой оболочки носовых ходов; 2) в области эпендимальной выстилки желудочков и пространств Вирхова–Робина происходит дренирование интестициальной жидкости в цереброспинальную жидкость, дренаж из которой в свою очередь осуществляется в шейные лимфатические узлы [29]. В то же время возможно и обратное проникновение через ГЭБ активированных лимфоцитов [30], которые экспрессируют тропные к ЦНС интегрины (например, a4b7 [31]) (рис. 3):

---

Рис. 3. Возможные пути активации иммунного ответа и проникновения активированных Т-лимфоцитов в ЦНС в соответствии с концепцией «иммунологической привилегированности» ЦНС

---

из сосудов сосудистого сплетения желудочков в цереброспинальную жидкость;

через пространства Вирхова–Робина и посткапиллярные венулы в субарахноидальное простран­ство;

лимфоциты могут напрямую проходить через ГЭБ в мозговую ткань.

Несмотря на наличие определенных препятствий для реализации функции иммунного надзора, в ЦНС в полной мере представлены как афферентное, так и эфферентное звенья иммунной системы, что служит свидетельством возможности применения метода иммунотерапии для лечения злокачественных опухолей головного мозга, однако с учетом известных на сегодняшний день особенностей функцио­нирования иммунной системы в ЦНС. Например, при использовании вакцины на дендритных клетках следует учитывать способность последних активировать большое количество нативных Т-лимфоцитов, давая им возможность свободно проходить через ГЭБ.

Угнетение иммунной системы опухолью. Ука­занные выше особенности функционирования иммунной системы в ЦНС создают хорошие предпосылки для развития иммунотерапии, однако, несмотря на определенные успехи экспериментальных исследований на мышах, результаты клинических исследований остаются неудовлетворительными. В настоящее время определен ряд факторов, ограничивающих эффективность иммунной системы и способствующих формированию опухолевой резистентности [32]:

1. Трансформирующий ростовой фактор β (TGF-β) является одним из самых вероятных иммуносупрессивных цитокинов и угнетает ряд важных противоопухолевых механизмов: созревание АПК и их функцию; активацию Т-лимфоцитов и их дальнейшую дифференцировку [33].

2. Интерлейкин 10 (IL-10) синтезируется моноцитами, Th2-лимфоцитами, регуляторными Т-лимфоцитами (Tregs). Он снижает экспрессию Th1-цитокинов, молекул главного комплекса гистосовместимости (МНС), костимулирующих молекул АПК [34].

3. Циклооксигеназа-2 (COX-2) и синтезируемый с ее помощью простагландин Е2 (PGE2) являются промоутерами инвазивного опухолевого роста и ангиогенеза, обеспечивают устойчивость опухоли к действию иммунной системы посредством индукции Tregs, супрессии Th1-лимфоцитов [35].

4. Белок MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein 1), или CCL2, обладает ангиогенным эффектом, поддер­живает популяции иммуносупрессивных лейкоцитов MDSC и Tregs [36].

5. Fas-рецептор/Fas-лиганд (FasR/FasL). FasR (CD95, APO-1) является поверхностным рецептором, запускающим механизм апоптоза. Его секреция на опухолевых клетках стимулирует процессы воспаления и ангиогенеза, которые поддерживают и защищают опухолевый рост [37]. Кроме того, глиобластома экспрессирует Fas-лиганды, которые приводят к гибели инфильтрирующих опухоль иммунных клеток.

6. Антиген-4 цитотоксических Т-лимфоцитов (Cyto­toxic T-Lymphocyte Antigen-4; CTLA-4; CD152) — аналог экспрессируемой на активированных Т-лимфоцитах молекулы CD28, которая в норме является рецептором к белкам B7 и обеспечивает сильный костимулирующий сигнал. Секретируемый регуляторными T-лимфоцитами CTLA-4, обладающий более высокой аффинностью к B7, приводит к лимфоцитарной толерантности [38].

В ходе большого количества исследований было показано, что ряд иммунных клеток не только не осуществляют функцию иммунного надзора, но и, наоборот, способствуют опухолевой прогрессии [39–41]. Так, моноцитозависимые супрессорные клетки (MDSCs) [42] и регуляторные Т-лимфоциты (Tregs) [43] экспрессируют значительное количество факторов, включая иммунорегуляторные CD25, CTLA-4, GITR, CRCR4 [44], которые могут подавлять активацию, пролиферацию и функцию Т-лимфоцитов.

Глиома успешно использует механизмы иммуносупрессии для дальнейшего роста в условиях недостаточной активности иммунных клеток периферической крови. О существенном влиянии опухоли на иммунитет свидетельствует наличие у больных с глиомами голов­ного мозга значительных количественных и качественных нарушений в функционировании иммунной системы, преимущественно в клеточном звене, что приводит к развитию вторичного иммунодефицита [45, 46]:

— развитие общей лимфоцитопении (CD3⁺, CD19⁺);

— значительное снижение в Т-клетках уровней белков PLCg1 и p56lck, что приводит к функциональным нарушениям комплекса TCR/CD3, участвующего во взаимодействии с АПК;

— снижение пролиферативной активности и дисбаланс основных субпопуляций Т-клеток (преимущественно за счет снижения CD4⁺), снижение функциональной активности Т-лимфоцитов вследствие экспрессии глиомой B7-H1 [47];

— снижение количества CD4⁺ Т-лимфоцитов; угнетение их чувствительности к стимуляции митогенами (ConA, PHA, anti-CD3 mAb и др.) и антигенами приводит к снижению секреции провоспалительных цитокинов IL-2 и INFg, необходимых для развития цитотоксичности, обусловленной лимфокинактивированными киллерами (ЛАК) и цитотоксическими лимфоцитами [48];

— пониженная секреция IL-2 и рецепторов к нему, что приводит к снижению пролиферативной способности и функциональной активности CD8⁺ T-лимфоцитов [49];

— нарушение гуморального иммунитета в виде снижения числа иммуноглобулинов, молекул системы комплемента и увеличения числа циркулирующих иммунных комплексов;

— значительное снижение показателей фагоцитарной активности макрофагов с образованием иммуносупрессивного фенотипа М2, угнетение активации макрофагов вследствие секреции опухолевыми клетками VEGF и IL-6 [47, 50, 51];

Активное подавление опухолью иммунной системы человека и малоэффективное ее функционирование на стадии срыва иммуносупрессивных механизмов приводят к быстрой опухолевой прогрессии. Поддержание эффективного функционирования иммунной системы и воздействие на факторы иммуносупрессии имеют высокий потенциал для сдерживания бесконтрольного опухолевого роста.

Иммунотерапия глиальных опухолей головного мозга

Иммунотерапию злокачественных опухолей голов­ного мозга можно разделить на пассивную и активную (рис. 4). К видам пассивной иммунотерапии относят прямое введение моноклональных антител (mAbs) и эффекторных иммунных клеток — лимфокинактивированных киллеров или специфических цитотоксических лимфоцитов. Введение в организм моноклональных антител основано на их избирательном взаимодейст­вии с опухолеассоциированными АГ. Направленное на усиление эффекторного звена противоопухолевого ответа введение ЛАК и цитотоксических лимфоцитов некоторые авторы выделяют в отдельную группу адоптивной иммунотерапии.

---

Рис. 4. Методы иммунотерапии злокачественных опухолей головного мозга

---

Активная иммунотерапия предполагает стимуляцию иммунокомпетентных клеток, которая осуществляется путем введения цитокинов, различных белков или денд­ритных клеток. В случае специфической активной иммунотерапии возможно использование двух типов вакцин: 1) на основе опухолеассоциированных АГ (пептидные вакцины); 2) на основе дендритных клеток.

Пассивная иммунотерапия. Этот метод заключается в активации ex vivo опухолевыми АГ элементов иммунной системы с получением опухолеспецифических антител или эффекторных клеток с последующим их введением в организм больного.

1. Препараты моноклональных антител. Эффективность препаратов противоопухолевых моноклональных антител зависит от многих факторов, включая стабильность и доступность АГ, плотность их распределения в опухоли. В нормальных условиях функционирования ГЭБ не проницаем для антител, но эндотелиальные клетки новообразованных опухолевых сосудов соединены неплотно, давая возможность антителам проникать в опухоль. Успешное использование для визуализации опухолей меченных радиоактивным изотопом антител подтверждает это положение [52]. Также разработаны способы повышения проницаемости ГЭБ при помощи агонистов брадикинина, фокусированного ультразвука, озонированного физиологического раствора и др. [53–55].

На сегодняшний день существует большое количест­во потенциально эффективных препаратов антител. Так, например, возможно использование моноклональных антител ВС-2 и 81С6 к адгезивному опухолевому белку тенасцину, распространенному преимущественно в экстрацеллюлярном матриксе и периваскулярном пространстве глиом [56, 57]. Характерным признаком глиальных опухолей является гиперэкспрессия трансмембранного рецептора эпидермального фактора роста (Epidermal growth factor receptor, EGFR), связывание которого приводит к снижению васкуляризации, пролиферативной активности и апоптозу опухолевых клеток [58]. Существует целый ряд лекарственных препаратов моноклональных антител, действующих против EGFR. Например, цетуксимаб (Эрбитукс) является химерным моноклональным атителом к EGFR. Доклиническое исследование показало эффективность препарата, но во II фазе клинического исследования видимого терапевтического эффекта не выявлено [59]. Возможность применения моноклональных антител к EGFR трастузумаба (Герцептин) и панитумумаба (Вертибикс) изучалась в основном на пациентах с раком молочных желез и прямой кишки, имеется лишь незначительное количество исследований эффективности этих антител в лечении глиом [60]. Бевацизумаб представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно связываются с биологически активным эндотелиальным сосудистым фактором роста (VEGF-A). Эффективность препарата в случае рецидива глиобластомы, которая выражалась в увеличении выживаемости пациентов и уменьшении частоты рецидива опухоли, была показана во II фазе клинических исследований [61–64]. Проведенный мета-анализ исследований по применению бевацизумаба в комбинации с иринотеканом показал увеличение безрецидивного периода, однако значимого роста выживаемости пациентов не выявлено [65].

Завершены доклинические исследования препарата антител к рецептору IL-2Rα (CD25), экспрессируемому иммуносупрессивными Т-регуляторными клетками, — даклизумаба [66]; в настоящее время изучается возможность его применения в комплексной иммунотерапии глиом [67].

2. Клеточная адоптивная иммунотерапия. В естест­венном противоопухолевом иммунитете ключевая роль принадлежит его клеточному звену. Первый опыт использования клеточной пассивной иммунотерапии был связан с местным введением аутологичных ЛАК и рекомбинантного IL-2 в ложе опухоли до и после оперативного вмешательства [68–70]. Этот метод имеет ряд побочных явлений, включая отек головного мозга, повышение внутричерепного давления, головную боль, повышение температуры и угнетение сознания. В большинстве исследований повышения средней выживаемости пациентов не установлено. Ряд работ указывают на эффективность метода в лечении рецидивов глиобластомы [70, 71], однако стоит заметить, что ЛАК обладают неспецифической цитотоксичностью, т.е. действие этих клеток направлено не строго против опухолевых клеток.

Более перспективным выглядит использование ex vivo активированных опухолевыми АГ мононуклеарных лимфоцитов периферической крови, чему способствуют 1) высокая специфичность распознавания Т-лимфоцитами опухолевых клеток; 2) возможность активированных Т-лимфоцитов легко проходить через ГЭБ. В исследовании G.E. Plautz с соавт. [72] пациентам с глиальными опухолями головного мозга вводили облученные аутологичные опухолевые клетки, смешанные с гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF), затем активированные Т-лимфоциты забирали из дренирующего лимфоузла и стимулировали бактериальным суперантигеном — энтеротоксином стафилококка А и в некоторых случаях — анти-CD3. У 2 из 10 пациентов наблюдался регресс рецидива глиобластомы по данным нейровизуализации.

Активная иммунотерапия

1. Вакцины на основе дендритных клеток. Несмотря на способность опухолевых клеток представлять АГ Т-лимфоцитам, вызываемый ими иммунный ответ очень слабый. По всей видимости, это связано с неэф­фективностью представления АГ и недостаточностью костимулирующих молекул. В организме человека имеются профессиональные антигенпрезентирующие клетки — дендритные клетки, которые обладают высокой способностью представлять чужеродные антигены Т-лимфоцитам, что обусловлено высокой экспрессией на них молекул MHC и MHC в сочетании с костимулирующими молекулами CD80 и CD86. Можно выделить две основные субпопуляции дендритных клеток — DC1 и DC2, различающиеся между собой по гистогенезу (миелоидные и лимфоидные), клеточному фенотипу (CD11ch1-CD123Io и CD11c-CD123hi соответственно) и по влиянию на Т-лимфоциты (активация иммунной системы и индукция анергии соответственно). Дендритные клетки способны активировать покоящиеся и, что особенно важно, нативные Т-лимфоциты. В условиях культуры миелоидные дендритные клетки получают двумя способами [73]: 1) из клеток костного мозга, обогащенных CD34⁺ стволовыми элементами, в присутствии GM-CSF и других цитокинов (чаще TNF-α, иногда IL-3, SCF, FLT3L или TGFβ); 2) из моноцитов в присутствии GM-CSF и IL-4. К настоящему времени проведено большое количество доклинических исследований, в ходе которых были использованы разные способы нагрузки денд­ритных клеток различными АГ. Источниками опухолевых АГ могут быть: опухолевый лизат, содержащий инактивированные ультразвуком опухолевые клетки, синтетические или элюированные кислотой пептиды, опухолевые РНК и ДНК. В настоящее время метод использования дендритных клеток широко изучается в клинических исследованиях при различных опухолях, таких как меланома, карцинома почки, рак простаты.

Клиническое исследование использования нагруженных опухолевыми АГ дендритных клеток показало значительное увеличение выживаемости пациентов. Медиана выживаемости больных с глиобластомой в группе иммунотерапии с использованием данных клеток и контрольной группе составила 455 и 257 дней соответственно [74]. В этом исследовании поверхност­ные опухолевые АГ были элюированы кислотой и инкубированы с аутологичными дендритными клетками, полученными из моноцитов периферической крови в присутствии GM-CSF и IL-4. Следует отметить, что при использовании метода не обнаружено существенных побочных действий или аутоиммунной цитотоксичности. В другом клиническом исследовании дендритные клетки были инкубированы с аутологичными опухолевыми клетками в присутствии полиэтиленгликоля [75]. В результате был получен частичный ответ на лечение и также не обнаружено существенных побочных дейст­вий. В недавнем исследовании [76] у 77 пациентов с впервые диагностированной глиобластомой также не обнаружено побочных эффектов использования вакцины. Таким образом, применение вакцин на основе дендритных клеток можно считать условно безопасным. Однако оценить эффективность данного вида иммунотерапии достаточно сложно ввиду наличия различий в методиках применения вакцин и дизайна исследований. Открытыми остаются вопросы выбора оптимального источника дендритных клеток, методов индукции их созревания, методов нагрузки опухолевыми клетками, наиболее эффективных протоколов вакцинации, использования цитокинов в качестве адъювантов [77].

2. Пептидные вакцины. Применение их является очень перспективным видом иммунотерапии злокачест­венных новообразований головного мозга. АПК представляют эти АГ вместе с молекулой МНС, активируя цитотоксические лимфоциты. Проведено достаточное количество исследований эффективности пептидных вакцин против злокачественных новообразований различной локализации, результаты которых можно считать неудовлетворительными [78]. Однако последние исследования этих вакцин против злокачественных глиом показали обнадеживающие результаты.

Терапия больных с глиобластомой пептидной вакциной против белка EGFRvIII, мутантной формы EGFR, успешно прошла I фазу клинических исследований VICTORI, в ходе которой пациентам вводились дендритные клетки, нагруженные EGFRvIII, конъюгированными с KLH (Keyhole limpet hemocyanin) [79]. Медиана выживаемости пациентов, получавших вакцину, составила 22,8 мес, что существенно больше, чем у пациентов, получавших темозоломид (14,6 мес) [1]. Недавнее исследование II фазы, которое включало 21 пациента с EGFRvIII-позитивными глиобластомами, показало значительное увеличение медианы общей выживаемости (26 мес, p=0,0013) при использовании вакцинации против EGFRvIII по сравнению с контрольной группой, не получавшей иммунотерапию [80]. В ходе исследования пациенты после оперативного лечения, стандартных лучевой и химиотерапии темозоломидом ежемесячно получали вакцину против EGFRvIII до опухолевой прогрессии, среднее время до прогрессии опухоли составило 16,6 мес. В настоящее время планируется III фаза клинических исследований применения вакцин на основе белка EGFRvIII.

Так как иммуногенность опухолевых АГ может быть слабой, предпринимаются попытки использования для вакцинации набора из нескольких антигенов [81]. Применяя эту стратегию, можно получить сильный и быстрый ответ в виде развития обусловленной цитотоксическими лимфоцитами цитотоксичности [82]. Опубликованы данные I фазы клинических исследований полиэпитопной вакцины у 25 пациентов со злокачественными глиомами головного мозга [81]. Проводилась превакцинация с последующим забором мононуклеарных лимфоцитов периферической крови и плазмы пациентов с целью оценки ответа организма на вакцину. Были определены наиболее иммуногенные белки — лимфоцитоспецифический белок тирозинкиназы и мультирезистентный протеин 3. У 5 пациентов получен частичный ответ, средняя выживаемость составила 18 мес. В недавно проведенном клиническом исследовании вакцинации индивидуальным пептидным коктейлем также наблюдаются хорошие результаты лечения [83].

Иммунотерапия, направленная против опухолевых стволовых клеток

В настоящее время активно обсуждается новая концепция ключевой роли опухолевых стволовых клеток в патогенезе глиальных опухолей головного мозга. Согласно данной теории в опухолевой ткани существует пул стволовых клеток, которые отвечают за опухолевую пролиферацию, высокую инвазивность, устойчивость к лучевой и химиотерапии, миграцию опухолевых клеток на значительное расстояние от первичного очага, при этом другая часть опухолевых клеток в этих процессах активно не участвует и играет вспомогательную роль [84–86]. Опухолевые стволовые клетки экспрессируют на своей поверхности ряд характерных молекул CD133, Nestin, Sox2, CD15, Musachi, которые используют для их идентификации [87]. Наличие в опухолевых стволовых клетках генов множественной лекарственной устойчивости (MDR-генов) [88] позволяет им не отвечать на действие химиотерапевтических препаратов и восстанавливать опухолевый рост [89]. По-видимому, опухолевые стволовые клетки также более резистентны и к лучевой терапии [90]. Одним из ключевых факторов резистентности к лучевой и химиотерапии является сосудистая сеть опухоли, так как вследствие нарушения ГЭБ в опухолевой ткани и повышения интерстициального давления транспорт лекарственных веществ к опухолевым клеткам затруднен [91, 92]. В то же время лучевая терапия повышает экспрессию фактора VEGF в опухолевых клетках [93], являющегося основным фактором роста кровеносных сосудов опухоли, что может способствовать опухолевому росту и, возможно, усилению резистентности к химиотерапии. Таким образом, учитывая преимущественное дейст­вие лучевой и химиотерапии на «вспомогательные» опухолевые клетки, необходимо проводить дальнейший поиск эффективных методов воздействия на опухоль, направленных на опухолевые стволовые клетки.

Возможным вариантом таргетного воздействия на опухолевые стволовые клетки является иммунотерапия. SOX6 — специфичный АГ для глиомных стволовых клеток и глиомы в целом [94]. Были обнаружены производные SOX6 — антигены лейкоцитов А2 и А24, с помощью которых стимуляция лимфоцитов человека вызывала специфический Т-клеточный ответ [95]. Другим направленным против опухолевых стволовых клеток методом иммунотерапии является использование вакцин на основе дендритных клеток с опухолевыми стволовыми клетками, выделенных из опухолевого материала. Недавние клинические испытания на моделях глиальных опухолей у мышей и крыс показали потенциал таких вакцин [96, 97]. Вероятно, именно опухолевые стволовые клетки должны быть основной мишенью при разработке таргетных методов лечения злокачественных опухолей головного мозга.

Заключение

Иммунотерапия злокачественных опухолей головного мозга является перспективным методом лечения, в основе которого лежит активация и усиление собственных защитных сил организма. Действие иммунной системы отличает высокая специфичность, способность контролировать антигенный состав клеток в организме в целом, отсутствие в широких пределах выраженного токсического действия в отношении здоровых клеток. Эффективность метода ограничена определенной иммунологической обособленностью ЦНС; способностью опухоли угнетать механизмы иммунной защиты; созданием опухолью сосудистой и стромальной оболочек; наличием опухолевых стволовых клеток, обладающих высоким мутационным потенциалом. На данный момент имеющиеся результаты иммунотерапии глиальных опухолей головного мозга далеки от совершенст­ва. Тем не менее дальнейшие исследования в области изучения механизмов резистентности глиом к различным методам лечения, новые данные о природе опухолей и взаимоотношениях в системе «организм–опухоль» должны стать платформой для разработки новых стратегий в иммунотерапии злокачественных новообразований головного мозга, что позволяет с оптимизмом смотреть на возможность улучшения результатов лечения пациентов со злокачественными опухолями головного мозга.

Финансирование исследования и конфликт интересов. Исследование не финансировалось какими-либо источниками, и конфликты интересов, связанные с данным исследованием, отсутствуют.