Флюоресцентный мониторинг фотодинамической терапии рака кожи в клинической практике

Цель исследования — оценить возможности метода флюоресцентной визуализации для мониторинга фотодинамической терапии (ФДТ) немеланомных опухолей кожи и проанализировать взаимосвязь показателей флюоресценции фотосенсибилизатора — ФС (степени накопления и выгорания) с эффективностью проведенного лечения.

Материалы и методы. Исследование выполнено на базе Нижегородского областного онкологического диспансера. Проведен анализ флюоресцентных изображений и дана клиническая оценка результатов ФДТ у 226 пациентов с немеланомными опухолями кожи.

Результаты. При оценке непосредственных результатов лечения выявлена взаимосвязь между фотобличингом (выгоранием) ФС и частотой полных ответов опухоли: при полном выгорании препарата полный ответ достигнут в 89% случаев, при частичном выгорании — в 87% и при отсутствии выгорания — в 81% (р>0,05). В то же время влияния степени накопления ФС на частоту полных ответов не отмечено. При анализе отдаленных результатов со статистической значимостью (р=0,044) установлено, что частота рецидивов опухоли при низком отношении концентраций ФС (опухоль/норма) составляет 9,5%, в то время как при среднем и высоком отношении этот показатель будет равен всего 4,1%. Отмечена тенденция к увеличению количества рецидивов — 10,4% при отсутствии выгорания ФС против 4,4% при полном и частичном выгорании препарата (р=0,051). Наилучшие клинические результаты при сроках наблюдения от 4 до 40 мес достигнуты у пациентов с сочетанием высокого накопления и полного выгорания препарата.

Заключение. Флюоресцентный мониторинг позволяет осуществлять неинвазивный контроль накопления и выгорания ФС, что может способствовать подбору индивидуальных параметров лазерного воздействия. Для динамического наблюдения в режиме реального времени за основными фотодинамическими реакциями и результатами лечения целесообразно развитие мультимодального биоимиджинга.

1. Foley P., Freeman M., Menter A., Siller G., El-Azhary R.A., Gebauer K., et al. Photodynamic therapy with methyl aminolevulinate for primary nodular basal cell carcinoma: results of two randomized studies. Int J Dermatol 2009 Nov; 48(11): 1236–1245, http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-4632.2008.04022.x.
2. Agostinis P., Berg K., Cengel K.A., Foster T.H., Girotti A.W., Gollnick S.O., et al. Photodynamic therapy of cancer: an update. CA Cancer J Clin 2011 Jul–Aug; 61(4): 250–281, http://dx.doi.org/10.3322/caac.20114.
3. Соколов В.В., Карпова Е.С., Филоненко Е.В., Бело­ус Т.А., Франк Г.А. Успешное комбинированное эндоскопическое лечение (фотодинамическая терапия + электрокоагуляция) больного ранним раком нижней трети пищевода (14-летнее клиническое наблюдение). Фотодинамическая терапия и фотодиагностика 2013; 1: 3–6.
4. Allison R.R., Moghissi K. Photodynamic therapy (PDT): PDT mechanisms. Clin Endosc 2013 Jan; 46(1): 24–29, http://dx.doi.org/10.5946/ce.2013.46.1.24.
5. Celli J.P., Spring B.Q., Rizvi I., Evans C.L., Samkoe K.S., Verma S., et al. Imaging and photodynamic therapy: mechanisms, monitoring, and optimization. Chem Rev 2010 May; 110(5): 2795–2838, http://dx.doi.org/10.1021/cr900300p.
6. Калугина Р.Р., Январева И.А., Стрельцова Ю.А., Гамаюнов С.В., Слугарев В.В., Денисенко А.Н. и др. Неинвазивный мониторинг патофизиологических процессов на разных стадиях фотодинамической терапии. Современные технологии в медицине 2009; 1: 107–110.
7. Чиссов В.И., Филоненко Е.В., Решетов И.В., Зайцев А.М., Лошаков В.А., Куржупов М.И. и др. Интраоперационная флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия у больных с метастатическим поражением головного мозга. Российский онкологический журнал 2011; 2: 4–7.
8. Kruijt B., van der Ploeg-van den Heuvel A., de Bruijn H.S., Sterenborg H.J., Amelink A., Robinson D.J. Monitoring interstitial m-THPC-PDT in vivo using fluorescence and reflectance spectroscopy. Lasers Surg Med 2009 Nov; 41(9): 653–664, http://dx.doi.org/10.1002/lsm.20845.
9. Wang Y., Gu Y., Liao X., Chen R., Ding H. Fluorescence monitoring of a photosensitizer and prediction of the therapeutic effect of photodynamic therapy for port wine stains. Exp Biol Med 2010 Feb; 235(2): 175–180, http://dx.doi.org/10.1258/ebm.2009.009294.
10. Brydegaard M., Haj-Hosseini N., Wardell K., Andersson-Engels S. Photobleaching-insensitive fluorescence diagnostics in skin and brain tissue. IEEE Photonics J 2011 Jun; 3(3): 407–421, http://dx.doi.org/10.1109/jphot.2011.2141656.
11. Ascencio M., Collinet P., Farine M.O., Mordon S. Protoporphyrin IX fluorescence photobleaching is a useful tool to predict the response of rat ovarian cancer following hexaminolevulinate photodynamic therapy. Lasers Surg Med 2008 Jul; 40(5): 332–341, http://dx.doi.org/10.1002/lsm.20629.
12. Shanbhogue A.K., Karnad A.B., Prasad S.R. Tumor response evaluation in oncology: current update. J Comput Assist Tomogr 2010 Jul; 34(4): 479–484, http://dx.doi.org/10.1097/RCT.0b013e3181db2670.
13. Common terminology criteria for adverse events (CTCAE). Version 4.03. U.S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health, National Cancer Institute; 2010 June 14.
14. Kruijt B., van der Snoek E.M., Sterenborg H.J., Amelink A., Robinson D.J. A dedicated applicator for light delivery and monitoring of PDT of intra-anal intraepithelial neoplasia. Photodiagnosis Photodyn Ther 2010 Mar; 7(1): 3–9, http://dx.doi.org/10.1016/j.pdpdt.2010.01.006.
15. Jarvi M.T., Patterson M.S., Wilson B.C. Insights into photodynamic therapy dosimetry: simultaneous singlet oxygen luminescence and photosensitizer photobleaching measurements. Biophys J 2012 Feb; 102(3): 661–671, http://dx.doi.org/10.1016/j.bpj.2011.12.043.
16. Xie H., Xie Z., Mousavi M., Bendsoe N., Brydegaard M., Axelsson J., Andersson-Engels S. Design and validation of a fiber optic point probe instrument for therapy guidance and monitoring. J Biomed Opt 2014 Mar; 19(7): 71408, http://dx.doi.org/10.1117/1.JBO.19.7.071408.
17. Valdes P.A., Jacobs V.L., Wilson B.C., Leblond F., Roberts D.W., Paulsen K.D. System and methods for wide-field fluorescence imaging during neurosurgery. Opt Lett 2013 Aug; 38(15): 2786–2788, http://dx.doi.org/10.1364/ol.38.002786.
18. Sexton K., Davis S.C., McClatchy D., Valdes P.A., Kanick S.C., Paulsen K.D., et al. Pulsed-light imaging for fluorescence guided surgery under normal room lighting. Opt Lett 2013 Sep; 38(17): 3249–3252, http://dx.doi.org/10.1364/OL.38.003249.
19. Jacques S.L. How tissue optics affect dosimetry of photodynamic therapy. J Biomed Opt 2010 Sept–Oct; 15(5): 051608, http://dx.doi.org/10.1117/1.3494561.
20. Sandell J.L., Zhu T.C. A review of in-vivo optical properties of human tissues and its impact on PDT. J Biophotonics 2011 Nov; 4(11–12): 773–787, http://dx.doi.org/10.1002/jbio.201100062.
21. Tyrrell J., Thorn C., Shore A., Campbell S., Curnow A. Oxygen saturation and perfusion changes during dermatological methylaminolaevulinate photodynamic therapy. Br J Dermatol 2011 Dec; 165(6): 1323–1331, http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2133.2011.10554.x.
22. Liu B., Farrell T.J., Patterson M.S. A dynamic model for ALA-PDT of skin: simulation of temporal and spatial distributions of ground-state oxygen, photosensitizer and singlet oxygen. Phys Med Biol 2010 Oct; 55(19): 5913–5932, http://dx.doi.org/10.1088/0031-9155/55/19/019.
23. Hamdoon Z., Jerjes W., Upile T., Hopper C. Optical coherence tomography-guided photodynamic therapy for skin cancer: case study. Photodiagnosis Photodyn Ther 2011 Mar; 8(1): 49–52, http://dx.doi.org/10.1016/j.pdpdt.2010.08.004.
24. Themstrup L., Banzhaf C.A., Mogensen M., Jemec G.B.E. Optical coherence tomography imaging of non-melanoma skin cancer undergoing photodynamic therapy reveals subclinical residual lesions. Photodiagnosis Photodyn Ther 2014 Mar; 11(1): 7–12, http://dx.doi.org/10.1016/j.pdpdt.2013.11.003.
25. Mariampillai A., Leung M.K., Jarvi M., Standish B.A., Lee K., Wilson B.C., et al. Optimized speckle variance OCT imaging of microvasculature. Opt Lett 2010 Apr; 35(8): 1257–1259, http://dx.doi.org/10.1364/OL.35.001257.
26. Zotter S., Pircher M., Torzicky T., Bonesi M., Götzinger E., Leitgeb R.A., Hitzenberger C.K. Visualization of microvasculature by dual-beam phase-resolved Doppler optical coherence tomography. Opt Express 2011; 19(2): 1217–1227, http://dx.doi.org/10.1364/OE.19.001217.
27. Ntziachristos V., Razansky D. Molecular imaging by means of multi-spectral optoacoustic tomography (MSOT). Chem Rev 2010; 110(5): 2783–2794, http://dx.doi.org/10.1021/cr9002566.
28. Mallidi S., Huang H.C., Liu J.Y., Mensah L., Mai Z., Hasan T. Photoacoustic image guided photodynamic therapy of glioblastoma. Cancer Res 2013 Apr; 73(8 Suppl): 3923, http://dx.doi.org/10.1158/1538-7445.am2013-3923.
29. Balu M., Mazhar A., Hayakawa C.K., Mittal R., Krasieva T.B., König K., et al. In vivo multiphoton NADH fluorescence reveals depth-dependent keratinocyte metabolism in human skin. Biophys J 2013 Jan; 104(1): 258–267, http://dx.doi.org/10.1016/j.bpj.2012.11.3809.
30. Ulrich M., Klemp M., Darvin M.E., König K., Lademann J., Meinke M.C. In vivo detection of basal cell carcinoma: comparison of a reflectance confocal microscope and a multiphoton tomography. J Biomed Opt 2013 Jun; 18(6): 061229, http://dx.doi.org/10.1117/1.jbo.18.6.061229.
31. König K. Hybrid multiphoton multimodal tomography of in vivo human skin. Intravital 2012 Jul; 1(1): 11–26, http://dx.doi.org/10.4161/intv.21938.

Gamayunov S.V., Grebenkina Е.V., Ermilina А.А., Karov V.А., König K., Korchagina К.S., Skrebtsova R.R., Terekhov V.M., Terentiev I.G., Turchin I.V., Shakhova N.М. Fluorescent Monitoring of Photodynamic Therapy for Skin Cancer in Clinical Practice. Sovremennye tehnologii v medicine 2015; 7(2): 75, https://doi.org/10.17691/stm2015.7.2.10