Оптическая когерентная эластография в оценке биомеханических свойств опухоли в ходе химиотерапии: пилотное исследование

Цель исследования — определить возможности нового неинвазивного метода оптической когерентной эластографии (ОКЭ) для ранней оценки изменения упругих свойств опухолевой ткани в ответ на химиотерапию.

Материалы и методы. Эксперимент выполнен на самках мышей линии BalB/С. Опухолевую культуру рака молочной железы 4Т1 в виде клеточной суспензии прививали на поверхность ткани уха мыши. Экспериментальные животные в рандомизированном порядке разделены на две группы: контрольная (n=5) и терапевтическая группа (n=5), в которой проводили химиотерапию цисплатином в дозе 6 мг/кг внутрибрюшинно. Исследования упругих свойств опухолевой ткани осуществляли на спектральном мультимодальном оптическом когерентном томографе (ИПФ РАН, Россия) с возможностью изучения механических свойств методом эластографии. Компрессионный вариант ОКЭ заключается в оценке градиента межкадровых вариаций фазы ОКЭ-сигнала попарно сравниваемых изображений ткани в процессе ее деформирования. Использование калибровочного силиконового слоя позволяет определять абсолютные значения жесткости ткани (модуль упругости Юнга). Распределение жесткости ткани демонстрируется изображениями в псевдоцветной палитре.

Результаты. Оценена эффективность химиотерапии цисплатином стандартным методом оценки противоопухолевой активности (по кинетике скорости роста опухоли), которая подтверждена методом гистологического анализа. Скорость роста опухолей в контрольной группе существенно (p<0,05) превышала скорость роста в терапевтической группе на протяжении всего исследования. С помощью ОКЭ достоверные различия в жесткости опухолевой ткани (p<0,05) обнаружены в терапевтической и контрольной группах животных уже на 5-й день после начала химиотерапии.

К моменту завершения лечения ОКЭ фиксирует минимальные значения жесткости опухоли, что подтверждается гистологически обширными зонами некроза.

Заключение. Метод ОКЭ может быть использован для раннего прижизненного мониторинга изменений жесткости опухоли как показателя эффективной химиотерапии.

1. Рак молочной железы. Под ред. Франка Г.А., Зава­лишинской Л.Э., Пожарисского К.М. M; 2014, 171 с. R
2. Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К., Анд­ро­нова Н.В., Гарин А.М. Методические указания по изучению противоопухолевой активности фарма­ко­логических веществ. В кн.: Руководство по экспери­ментальному (доклиническому) изучению новых фармако­логических веществ. Под ред. Хабриева Р.У. М: Медицина; 2005; с. 637–651.
3. Garcia C.M.S., de Araújo M.R., Lopes M.T.P., Ferreira M.A.N.D., Cassali G.D. Morphological and immunophenotipical characterization of murine mammary carcinoma 4t1. Braz J Vet Pathol 2014; 7(3): 158–165.
4. Li M., Tang Z., Zhang Y., Lv S., Li Q., Chen X. Targeted delivery of cisplatin by LHRH-peptide conjugated dextran nanoparticles suppresses breast cancer growth and metastasis. Acta Biomater 2015; 18: 132–143, https://doi.org/10.1016/j.actbio.2015.02.022.
5. Joo M.W., Kang Y.K., Yoo C.Y., Cha S.H., Chung Y.G. Prognostic significance of chemotherapy-induced necrosis in osteosarcoma patients receiving pasteurized autografts. PLoS One 2017; 12(2): e0172155, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0172155.
6. Zhang J., Lou X., Jin L., Zhou R., Liu S., Xu N., Liao D.J. Necrosis, and then stress induced necrosis-like cell death, but not apoptosis, should be the preferred cell death mode for chemotherapy: clearance of a few misconceptions. Oncoscience 2014; 1(6): 407–422, https://doi.org/10.18632/oncoscience.61.
7. Evans A., Armstrong S., Whelehan P., Thomson K., Rauchhaus P., Purdie C., Jordan L., Jones L., Thompson A., Vinnicombe S. Can shear-wave elastography predict response to neoadjuvant chemotherapy in women with invasive breast cancer? Br J Cancer 2013; 109(11): 2798–2802, https://doi.org/10.1038/bjc.2013.660.
8. Itoh A., Ueno E., Tohno E., Kamma H., Takahashi H., Shiina T., Yamakawa M., Matsumura T. Breast disease: clinical application of US elastography for diagnosis. Radiology 2006; 239(2): 341–350, https://doi.org/10.1148/radiol.2391041676.
9. Chin L., Latham B., Saunders C.M., Sampson D.D., Kennedy B.F. Simplifying the assessment of human breast cancer by mapping a micro-scale heterogeneity index in optical coherence elastography. J Biophotonics 2017; 10(5): 690–700, https://doi.org/10.1002/jbio.201600092.
10. Kennedy B.F., McLaughlin R.A., Kennedy K.M., Chin L., Curatolo A., Tien A., Latham B., Saunders C.M., Sampson D.D. Optical coherence micro-elastography: mechanical-contrast imaging of tissue microstructure. Biomed Opt Express 2014; 5(7): 2113–2124, https://doi.org/10.1364/boe.5.002113.
11. Kennedy B.F., McLaughlin R.A., Kennedy K.M., Chin L., Wijesinghe P., Curatolo A., Tien A., Ronald M., Latham B., Saunders C.M., Sampson D.D. Investigation of optical coherence microelastography as a method to visualize cancers in human breast tissue. Cancer Res 2015; 75(16): 3236–3245, https://doi.org/10.1158/0008-5472.can-14-3694.
12. Falou O., Sadeghi-Naini A., Prematilake S., Sofroni E., Papanicolau N., Iradji S., Jahedmotlagh Z., Lemon-Wong S., Pignol J.P., Rakovitch E., Zubovits J., Spayne J., Dent R., Trudeau M., Boileau J.F., Wright F.C., Yaffe M.J., Czarnota G.J. Evaluation of neoadjuvant chemotherapy response in women with locally advanced breast cancer using ultrasound elastography. Transl Oncol 2013; 6(1): 17–24, https://doi.org/10.1593/tlo.12412.
13. Rafaelsen S.R., Vagn-Hansen C., Sørensen T., Lindebjerg J., Pløen J., Jakobsen A. Ultrasound elastography in patients with rectal cancer treated with chemoradiation. Eur J Radiol 2013; 82(6): 913–917, https://doi.org/10.1016/j.ejrad.2012.12.030.
14. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Приказ от 1 апреля 2016 года №199н «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики».
15. International Guiding Principles for Biomedical Research Involving Animals. CIOMS and ICLAS; 2012.
16. Song H.-W., Lee S.-W., Jung M.-H., Kim K.R., Yang S., Won P.J., Jeong M.-S., Jung M.Y., Kim S. Optical monitoring of tumors in BALB/c nude mice using optical coherence tomography. Journal of the Optical Society of Korea 2013; 17(1): 91–96, https://doi.org/10.3807/josk.2013.17.1.091.
17. Pulaski B.A., Ostrand-Rosenberg S. Mouse 4T1 breast tumor model. Curr Protoc Immunol 2001; Chapter 20: Unit 20.2, https://doi.org/10.1002/0471142735.im2002s39.
18. Yang S., Zhang J.J., Huang X.-Y. Mouse models for tumor metastasis. Rational Drug Design. Methods in Molecular Biology (Methods and Protocols) 2012; 928: 221–228, https://doi.org/10.1007/978-1-62703-008-3_17.
19. Sirotkina M.A., Matveev L.A., Shirmanova M.V., Zaitsev V.Y., Buyanova N.L., Elagin V.V., Gelikonov G.V., Kuznetsov S.S., Kiseleva E.B., Moiseev A.A., Gamayunov S.V., Zagaynova E.V., Feldchtein F.I., Vitkin A., Gladkova N.D. Photodynamic therapy monitoring with optical coherence angiography. Sci Rep 2017; 7: 41506, https://doi.org/10.1038/srep41506.
20. Du J., Sun Y., Wang X.F., Lu Y.Y., Zhou Q.M., Su S.B. Establishment of an experimental breast cancer ZHENG model and curative effect evaluation of Zuo-Jin Wan. Evid Based Complement Alternat Med 2013; 2013: 324732, https://doi.org/10.1155/2013/324732.
21. Gelikonov V.M., Gelikonov G.V., Shilyagin P.A. Linear-wavenumber spectrometer for high-speed spectral-domain optical coherence tomography. Optics and Spectroscopy 2009; 106(3): 459–465, https://doi.org/10.1134/s0030400x09030242.
22. Gelikonov V.M., Gelikonov G.V., Kasatkina I.V., Terpelov D.A., Shilyagin P.A. Coherent noise compensation in spectral-domain optical coherence tomography. Optics and Spectroscopy 2009; 106(6): 895–900, https://doi.org/10.1134/s0030400x09060174.
23. Sirotkina М.А., Buyanova N.L., Kalganova Т.I., Karabut М.М., Elagin V.V., Kuznetsov S.S., Snopova L.B., Gelikonov G.V., Zaitsev V.Yu., Matveev L.А., Zagaynova E.V., Vitkin A., Gladkova N.D. The development of the methodology of monitoring experimental tumors using multimodal optical coherence tomography: the choice of an optimal tumor model. Sovremennye tehnologii v medicine 2015; 7(2): 6–15, https://doi.org/10.17691/stm2015.7.2.01.
24. Zaitsev V.Y., Matveyev A.L., Matveev L.A., Gelikonov G.V., Gubarkova E.V., Gladkova N.D., Vitkin A. Hybrid method of strain estimation in optical coherence elastography using combined sub-wavelength phase measurements and supra-pixel displacement tracking. J Biophotonics 2016; 9(5): 499–509, https://doi.org/10.1002/jbio.201500203.
25. Zaitsev V.Y., Matveyev A.L., Matveev L.A., Gelikonov G.V., Sovetsky A.A., Vitkin A. Optimized phase gradient measurements and phase-amplitude interplay in optical coherence elastography. J Biomed Opt 2016; 21(11): 116005, https://doi.org/10.1117/1.jbo.21.11.116005.
26. Matveyev A.L., Matveev L.A., Sovetsky A.A., Gelikonov G.V., Moiseev A.A., Zaitsev V.Y. Vector method for strain estimation in phase-sensitive optical coherence elastography. Laser Physics Letters 2018; 15(6): 065603, https://doi.org/10.1088/1612-202x/aab5e9.
27. Zaitsev V.Y., Matveyev A.L., Matveev L.A., Gubarkova E.V., Sovetsky A.A., Sirotkina M.A., Gelikonov G.V., Zagaynova E.V., Gladkova N.D., Vitkin A. Practical obstacles and their mitigation strategies in compressional optical coherence elastography of biological tissues. J Innov Opt Health Sci 2017; 10(6): 1742006, https://doi.org/10.1142/s1793545817420068.
28. Pandey A., Sarangi S., Chien K., Sengupta P., Papa A.L., Basu S., Sengupta S. Anti-platelet agents augment cisplatin nanoparticle cytotoxicity by enhancing tumor vasculature permeability and drug delivery. Nanotechnology 2014; 25(44): 445101, https://doi.org/10.1088/0957-4484/25/44/445101.
29. Li Q., Tian Y., Li D., Sun J., Shi D., Fang L., Gao Y., Liu H. The effect of lipocisplatin on cisplatin efficacy and nephrotoxicity in malignant breast cancer treatment. Biomaterials 2014; 35(24): 6462–6472, https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2014.04.023.
30. Yu H., Guo C., Feng B., Liu J., Chen X., Wang D., Teng L., Li Y., Yin Q., Zhang Z., Li Y. Triple-layered pH-responsive micelleplexes loaded with siRNA and cisplatin prodrug for NF-kappa B targeted treatment of metastatic breast cancer. Theranostics 2016; 6(1): 14–27, https://doi.org/10.7150/thno.13515.
31. Li M., Tang Z., Zhang D., Sun H., Liu H., Zhang Y., Zhang Y., Chen X. Doxorubicin-loaded polysaccharide nanoparticles suppress the growth of murine colorectal carcinoma and inhibit the metastasis of murine mammary carcinoma in rodent models. Biomaterials 2015; 51: 161–172, https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2015.02.002.
32. Sri H., Ratna A.S., Zalinar U., Edy M., Riris I.J. Brazilein in combination with cisplatin inhibit proliferation and migration on highly metastatic cancer cells, 4T1. Indonesian Journal of Biotechnology 2016; 21(1): 38–47, https://doi.org/10.22146/ijbiotech.26106.
33. Izgi K., Iskender B., Sakalar C., Arslanhan A., Yuksek E.H., Hizar E., Canatan H. Effects of epirubicin and cisplatin against 4T1 breast cancer cells are enhanced by Myrtucommulone-A. Anticancer Agents Med Chem 2017; 17(3): 404–414, https://doi.org/10.2174/1871520616666160404110543.
34. Rosen G., Caparros B., Huvos A.G., Kosloff C., Nirenberg A., Cacavio A., Marcove R.C., Lane J.M., Mehta B., Urban C. Preoperative chemotherapy for osteogenic sarcoma: selection of postoperative adjuvant chemotherapy based on the response of the primary tumor to preoperative chemotherapy. Cancer 1982; 49(6): 1221–1230, https://doi.org/10.1002/1097-0142(19820315)49:61221::aid-cncr28204906253.0.co;2-e.

Plekhanov A.A., Gubarkova E.V., Sovietsky A.A., Zaitsev V.Y., Matveev L.A., Matveyev A.L., Timofeeva L.B., Kuznetsov S.S., Zagaynova E.V., Gladkova N.D., Sirotkina M.A. Optical Coherence Elastography for Non-Invasive Monitoring of Tumor Elasticity under Chemotherapy: Pilot Study. Sovremennye tehnologii v medicine 2018; 10(3): 43, https://doi.org/10.17691/stm2018.10.3.5