Опыт изолированной гипертермической химиоперфузии печени у больных колоректальным раком с изолированными нерезектабельными метастазами печени

Введение

Несмотря на достижения современной хирургии и онкологии, лечение изолированного метастатического поражения при колоректальным раке печени представляет значимую клиническую проблему [1, 2]. Актуальность ее решения обусловлена тем, что у 80% больных на момент верификации метастатического поражения печени наблюдается ее билобарное поражение, исключающее возможность выполнения радикального резекционного вмешательства [3]. Изучение биологических особенностей колоректального рака свидетельствует, что существующие варианты адъювантной химиотерапии у таких больных малоэффективны: частота ответа на вторую линию химиотерапии — менее 25%, а выживаемость после начала второй линии химиотерапии — менее 12 мес [4–6].

Успехи регионарной химиотерапии у больных с изолированным метастатическим поражением печени большинство исследователей связывают с применением внутриартериальной химиоэмболизации метастазов печени через собственную печеночную артерию [7]. Однако недостатком данного метода является невозможность проведения химиотерапии такими препаратами, как мелфалан и фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) ввиду их высокой системной токсичности [8, 9]. Кроме того, во время внутриартериальной химиоэмболизации невозможно достичь гипертермии, которая повышает эффективность про­тивоопухолевой терапии [10]. Применение изолированной гипертермической химиоперфузии печени (ИГХП) позволяет осуществить прямую доставку химиотерапевтического агента, не допустить его попадания в системный кровоток и создать локальную гипертермию [6, 10, 11]. Ряд исследователей сообщили об эффективных результатах ИГХП, а в некоторых случаях описан полный регресс опухоли и выздоровление больного [4, 8, 9].

Впервые методику ИГХП опубликовал R. Ausman [12], который провел серию экспериментальных исследований на собаках с последующим внедрением методики в клиническую практику. Далее на протяжении 40 лет интерес к методике то возобновлялся, то пропадал, что было связано в основном со сложностью выполнения процедуры и высокой периоперационной летальностью [5, 10]. В настоящее время в мире проведено около 500 процедур ИГХП. Наибольший опыт накоплен двумя лидерами в данном направлении — американцем H.R. Alexander [4] и европейцем L.B. van Iersel [2]. В отечественной литературе, к сожалению, до настоящего времени нет данных о выполненных процедурах ИГХП.

Цель исследования — показать возможности и клиническую эффективность применения изолированной гипертермической химиоперфузии печени мелфаланом и TNF-α при ее изолированном билобарном метастатическом поражении в случае неэффективности системной химиотерапии у больных колоректальным раком.

Материалы и методы

Исследование выполнено в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации (2013). Авторами получено письменное согласие всех пациентов на проведение им ИГХП.

Среди больных преобладали мужчины — 4 человека из 6. Средний возраст пациентов составил 59,3±3,4 года (45–70 лет). Изолированное билобарное метастатическое поражение печени (М_1с) наблюдали у всех пациентов, причем у 3 человек метастазы в печени выявлены синхронно с первичным заболеванием, а у 3 — во время динамического наблюдения после проведенного лечения. На момент выявления метастазы печени у всех больных были нерезектабельны: они локализовались как в правой, так и в левой долях, и невозможно было выполнить радикальную резекцию печени с оставлением достаточного ее объема. Первичной локализацией опухоли у 3 больных была прямая кишка, у 3 — ободочная кишка. Гистологический тип опухоли во всех случаях — аденокарцинома, у 2 — умеренно-дифференцированная (G2), у 4 — низкодифференцированная (G3).

По поводу опухолей кишки были выполнены стандартные резекционные вмешательства (при прямой кишке — тотальная мезоректумэктомия, резекция прямой кишки; при ободочной — мезоректумэктомия, резекция участка ободочной кишки). До выполнения ИГХП всем пациентам проводили 2 линии и более полихимиотерапии, на фоне которой отмечалось увеличение размеров вторичных очагов в печени. С учетом неэффективности полихимиотерапии было принято решение о выполнении данной категории больных ИГХП.

Изолированную гипертермическую перфузию печени выполняли по оригинальной методике (приоритетная справка №2017118306 от 25.05.2017, принадлежит авторам статьи). Она заключалась в сосудистой изоляции печени с замыканием двух контуров искусственного кровообращения:

1-й, основной (кровообращение по печени), — подача раствора в печень через канюлю, установленную в гастродуоденальную артерию, и забор крови из печени по канюле, установленной в ретропеченочный отдел нижней полой вены;

2-й, шунт (обеспечивает возврат крови из нижних конечностей, почек, кишечника к сердцу), — забор крови через канюлю, установленную в подпеченочный отдел нижней полой вены (от почек и нижних конечностей), и через канюлю, установленную в портальной вене;

возврат — во внутреннюю яремную вену через установленный пункционным путем интродьюсер диаметром 3/16.

Перед канюлированием сосудов вводили гепарин для достижения значений активированного времени свертывания крови 400 с. Состав заполнения основного контура: 300 мл эритроцитарной массы, 700 мл физиологического раствора хлорида натрия и химио­препараты — мелфалан из расчета 1,5 мг на 1 кг массы тела совместно с TNF-α — 1 мг. Содержимое основного контура перед подачей в гастродуоденальную артерию направлялось в оксигенатор с теплообменником.

Схема основного перфузионного контура и веновенозного шунта приведена на рис. 1.

Рис. 1. Схема основного перфузионного контура и веновенозного шунта: а — резервуар, в который поступает кровь из ретропеченочного отдела нижней полой вены и из которого направляется в гастродуоденальную артерию (основной перфузионный контур); б — резервуар, в который поступает кровь из системы нижней полой вены и воротной вены и из которого направляется в систему верхней полой вены (веновенозный шунт); стрелками показано направление движения крови по магистралям

Параметры искусственного кровообращения: объемная скорость перфузии по основному контуру — 800–1100 мл/мин; давление в артериальной канюле — на уровне 120–180 мм рт. ст.; проведение перфузии в условиях гипероксии (парциальное напряжение кислорода в подаваемой смеси — более 150 мм рт. ст.) и гипертермии — при температуре 40°C; объемная скорость кровотока по шунту — 800–1200 мл/мин; длительность изолированной перфузии печени — 60 мин. После окончания сеанса ИГХП печень отмывали от перфузата изотоническим раствором хлорида натрия 1500 мл и 500 мл гелофузина; затем удаляли канюли и ушивали дефекты сосудов, нейтрализовали гепарин раствором протамина сульфата (10 ЕД протамина на 1000 ЕД гепарина); выполняли холецистэктомию, послойно ушивали лапаротомную рану.

Ответ опухоли на лечение определяли по данным спиральной КТ (шкала mRECIST), на основании изменения уровня онкомаркеров СА 19-9 и РЭА (раково-эмбриональный антиген). Для морфологического исследования метастазов печени выполняли инцизионную биопсию ткани опухоли сразу после проведения лапаротомии и через 1 ч после выполнения ИГХП. Препараты отправляли на гистологические и иммуногистохимические исследования, которые осуществляли по общепринятой методике [4]. Иммуногистохимические исследования выполняли с целью оценить уровень Ki-67.

Учитывая малую выборку клинических наблюдений, использовали непараметрические методы обработки данных (критерий Вилкоксона, критерий Манна–Уитни).

Результаты и обсуждение

Длительность оперативного вмешательства в среднем составила 267±43 мин, интраоперационная кровопотеря — 475±95 мл. За время оперативного вмешательства трансфузий компонентов крови не проводилось. Летальных исходов за время госпитализации не было. В послеоперационном периоде у всех пациентов отмечен подъем трансаминаз: максимальный подъем АЛТ и АСТ составлял до 270 ммоль/л в 1-е сутки после операции. У всех больных показатели АЛТ и АСТ нормализовались к 7-м суткам послеоперационного периода. Уровень общего билирубина не повышался до значений более 15 ммоль/л. У одного пациента в послеоперационном периоде развилась острая почечная недостаточность, которая потребовала проведения трех сеансов ультрагемодиафильтрации с последующим восстановлением нормального темпа диуреза и достижением референтных значений показателей азотистого обмена. Длительность нахождения пациентов в отделении реанимации составила 4±1 сут, сроки госпитализации — 13±3 дня.

Значения времени операции, интраоперационной кровопотери были сопоставимы с данными зарубежных авторов [4]. Развитие почечной недостаточности в послеоперационном периоде у одного пациента мы объясняем развитием рабдомиолиза (уровень миоглобина крови достигал 1000 мкг/л) вследствие гипоперфузии скелетных мышц на фоне вазоспазма в результате вазопрессорной поддержки. В наблюдениях других авторов [12] есть упоминания о таком осложнении перфузии, однако его связывают с рабдомиолизом вследствие утечки химиопрепарата. В нашем наблюдении признаков, указывающих на утечку мелфалана и TNF-α, не установлено, так как не было проявлений системного токсического действия химиопрепаратов, прежде всего угнетения кроветворения.

При оценке непосредственных результатов ИГХП у 3 пациентов по данным морфологического исследования выявили некроз и фиброз опухоли (рис. 2).

Рис. 2. Гистологическое исследование метастазов печени: а — до ИГХП — аденокарцинома G3; б — после ИГХП — некроз и фиброз; окраска гематоксилином и эозином; x10

При оценке результатов ИГХП через 3 и 6 мес у 3 пациентов наблюдается полный ответ (рис. 3), у 3 пациентов — частичный.

Рис. 3. Полный ответ опухоли на ИГХП по шкале mRECIST: стрелками указаны метастазы колоректального рака (а) и фиброз в области локализации метастазов после ИГХП (б)

У пациентов с полным ответом опухоли на ИГХП онкомаркеры (СА 19-9 и РЭА) снизились до нормальных значений, у лиц с частичным ответом значения онкомаркеров уменьшились по сравнению с начальными показателями, но в норму не пришли. При этом частота полных ответов опухоли в нашем исследовании в процентном соотношении выше, чем в работах других авторов [1, 4]. Это, конечно, может быть связано с маленькой выборкой пациентов, что обусловливает продолжение исследования с набором большой группы для получения более объективных данных.

В остальном полученные результаты не противоречат имеющимся данным [4, 8, 9].

Заключение

Изолированная гипертермическая химиоперфузия печени мелфаланом и TNF-α может служить эффективным методом регионарной химиотерапии, выполнение которого целесообразно у больных с изолированным нерезектабельным метастатическим поражением печени при неэффективности системной химиотерапии.

Финансирование исследования и конфликт интересов. Исследование не финансировалось какими-либо источниками, и конфликты интересов, связанные с данным исследованием, отсутствуют.