Кардиальные биомаркеры у больных с изолированным и сочетанным течением хронической обструктивной болезни легких и хронической сердечной недостаточности

А.И. Халецкая, А.Н. Кузнецов, Е.В. Большова, Т.В. Малышева, О.В. Халецкая

Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких; ХОБЛ; хроническая сердечная недостаточность; ХСН; коморбидное течение ХОБЛ и ХСН; кардиальные биомаркеры.

Цель исследования — определить кардиальные биомаркеры у больных с изолированным и сочетанным течением хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и хронической сердечной недостаточности (ХСН), оценить их уровень и диагностическую значимость для оптимизации тактики ведения данных пациентов.

Материалы и методы. В исследование включено 184 человека в возрасте от 38 до 85 лет, которые были разделены на три группы сравнения: 1-я группа (n=68) — больные с ХОБЛ I–III степени тяжести (GOLD, 2017); 2-я группа (n=64) — больные с ХСН I–III функционального класса; 3-я группа (n=52) — больные с сочетанным течением ХОБЛ и ХСН. Оценка специфических кардиальных биомаркеров выполнена у 80 пациентов (в 1-й группе — у 26 человек, во 2-й — у 27 человек, в 3-й группе — у 27). Для исследования кардиальных биомаркеров использовали сыворотку крови больного, полученную путем центрифугирования.

Результаты. Наиболее чувствительным биомаркером в определении степени тяжести поражения сердца при сочетанном течении ХОБЛ и ХСН является NT-proBNP (F=0,59; p=0,0490). Биомаркер ST2 достоверно отражает тяжесть изолированного течения ХСН (F=0,76; p=0,0285), при сочетанном течении ХОБЛ и ХСН диагностическая значимость данного маркера снижается (F=0,76; p=0,4718).

Установлена прямая корреляционная зависимость между уровнем кардиального биомаркера NT-proBNP и функциональным классом ХСН как при изолированном, так и при сочетанном течении ХОБЛ и ХСН.

При наличии высокой приверженности больных к терапии отмечается статистически значимое снижение показателей как ST2 (F=3,22; p=0,0453), так и NT-proBNP (F=12,20; p=0,0000), что позволяет использовать данные биомаркеры для контроля приверженности больного к назначенной терапии.

Установлены уровни биомаркеров, при которых отмечается высокий риск прогрессирования ХОБЛ на одну степень и выше и/или ХСН на один ФК и выше при коморбидном течении ХОБЛ и ХСН.

Заключение. Полученные данные о диагностическом значении кардиальных биомаркеров при коморбидном течении ХОБЛ и ХСН целесообразно использовать для оптимизации терапии пациентов с целью улучшения качества жизни и уменьшения риска неблагоприятных исходов.

Введение

Исследование хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) в последние десятилетия приобретает большую актуальность во всех странах мира в связи с повсеместным распространением, поздней диагностикой, большими затратами на лечение, ранней инвалидизацией и преждевременной смертностью [1, 2]. Не менее значимо и изучение хронической сердечной недостаточности (ХСН), которая по мировым эпидемиологическим оценкам является одним из самых распространенных, прогрессирующих и прогностически неблагоприятных состояний системы органов кровообращения [3, 4]. Экстрапульмональные проявления ХОБЛ, в том числе системное воспаление и сердечно-сосудистые нарушения, позволяют рассматривать ее как мультиморбидное состояние [5]. Основная сопутствующая патология, существенно ухудшающая прогноз ХОБЛ, — это группа сердечно-сосудистых заболеваний, среди которых выделяют ИБС, ХСН, мерцательную аритмию и артериальную гипертензию [6, 7].

Трудности диагностики ХСН у пациентов с ХОБЛ, выбора тактики и методов терапии в последние годы определяют повышенный научный интерес к изучению кардиореспираторного континуума [8, 9]. Частота коморбидности, по разным данным, составляет от 25 до 42%, что значимо отягощает исход заболевания [10–13].

Установлено, что ХСН и ХОБЛ в каждых 3–4 случаях протекают интеркуррентно, взаимно отягощая клиническую картину, ухудшая исходы лечения и в 2–3 раза повышая риск фатальных сердечно-сосудистых событий [12]. Синтропия ХСН и ХОБЛ обусловлена общими факторами риска (курение, ожирение, гиподинамия и др.), схожестью некоторых клинических признаков (одышка, тахикардия, периферические отеки и др.) и общностью некоторых звеньев патогенеза (системное воспаление, оксидативный стресс и дисфункция эндотелия).

Развитие системного воспаления связывается с выбросом в кровоток провоспалительных цитокинов, оксидантов, индуцирующих гиперпродукцию ряда других медиаторов, уровень содержания которых в различных биологических средах может служить диагностическим маркером на этапах постановки диагноза, выбора тактики ведения коморбидного пациента, оценки динамики, прогноза и эффективности проводимого лечения. Наиболее изучены на сегодняшний день СРБ, IL-6, IL-8 и FNO-α [14, 15]. Ряд исследований посвящены диагностическому значению натрийуретического пептида NT-proBNP у пациентов с ХОБЛ [8, 16–18]. Для выявления и валидизации других клинически значимых маркеров при коморбидных состояниях необходимы дальнейшие проспективные исследования.

В настоящее время многие аспекты коморбидного течения ХОБЛ и ХСН изучены недостаточно, отсутствуют унифицированные алгоритмы принятия клинических решений на основе мультимаркерной стратегии диагностики и адекватного комбинирования современных фармацевтических препаратов. Более тщательное изучение кардиореспираторного континуума позволит разработать оптимальную стратегию ведения данной категории пациентов, снизить частоту госпитализаций, инвалидности, смертности и ассоциированные с ними социально-экономические потери.

Цель исследования — определить кардиальные биомаркеры у больных с изолированным и сочетанным течением хронической обструктивной болезни легких и хронической сердечной недостаточности, оценить их уровень и диагностическую значимость для оптимизации тактики ведения данных пациентов.

Материалы и методы

Выполнено проспективное нерандомизированное исследование на базе Городской клинической больницы №5 и Городской клинической больницы №38 Н. Новгорода.

В исследование включены 184 человека в возрасте от 38 до 85 лет, которые были разделены на три группы: 1-я группа — больные с ХОБЛ I–III степени тяжести (GOLD, 2017) — 68 пациентов (36 женщин и 32 мужчины), средний возраст составил 67,8 [66,24; 69,37] года; 2-я группа — больные с ХСН I–III функционального класса (ФК) — 64 человека (43 женщины и 21 мужчина), средний возраст составил 73,2 [71,60; 74,83] года; 3-я группа — больные с сочетанным течением ХОБЛ I–III степени тяжести и ХСН I–III ФК — 52 человека (26 женщин и 26 мужчин), средний возраст составил 71,2 [69,38; 72,96] года.

Исследование проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией (2013) и одобрено Этическим комитетом Приволжского исследовательского медицинского университета. От каждого пациента получено информированное согласие.

Для объективизации результатов исследования были определены критерии включения и невключения пациентов в группу клинического наблюдения (табл. 1).

Таблица 1. Критерии включения пациентов в исследование

Всем больным после тщательного сбора анамнеза заболевания проводили стандартное физикальное обследование; оценку антропометрических показателей (рост, масса тела); расчет индекса массы тела; расчет индекса курящего человека; тест 6-минутной ходьбы для определения ФК ХСН (до и после теста — контроль АД, ЧСС, частоты дыхания, пульсоксиметрия с определением перфузионного индекса); эхокардиографию (эхоКГ); оценку показателей функции внешнего дыхания; по показаниям — рентгенографию органов грудной клетки.

Все включенные в исследование пациенты подверглись опросу с целью оценки общего состояния больного и качества жизни с использованием опросников CAT (The COPD Assessment Test), CCQ (Clinical COPD Questionnaire), MLHFQ (The Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire) и ШОКС (Шкала оценки клинического состояния) [19, 20]. Для всех больных выполняли расчет индекса коморбидности Чарлсона. Для оценки приверженности к терапии использовали опросник Мориски–Грина (4-item Medication Adherence Report Scale — MARS), который валидизирован и рекомендован к широкому применению [21].

Для определения возможных биомаркеров и оценки их диагностической значимости у больных с изолированным и сочетанным течением ХОБЛ и ХСН выбраны два известных кардиомаркера: ST2 (интерлейкина-1 рецептор-подобный белок 1 — IL1RL1) и N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида типа В (NT-proBNP).

ST2 представляет собой белок-биомаркер сердечного стресса, кодируемый геном IL1RL1. Он образуется в сердце в ответ на патологические изменения, вызванные хроническими заболеваниями и/или острыми повреждениями, что отражает процесс ремоделирования желудочков и фиброз сердца. ST2 является предиктором развития ХСН еще на бессимптомной стадии.

NT-proBNP позволяет объективно диагностировать дисфункцию миокарда с высокой аналитической чувствительностью и специфичностью. Данный маркер выделяется из желудочков сердца в ответ на расширение их объема и перегрузку сердца давлением, таким образом являясь маркером для выявления дисфункции левого желудочка. Повышение концентрации NT-proBNP связано с увеличением работы/объема предсердий и повышением давления в легочной артерии, снижением систолической и диастолической функций, левожелудочковой гипертрофией и инфарктом миокарда. Уровень NT-proBNP помогает не только выявить ХСН на ранних стадиях заболевания, но и контролировать эффективность терапии.

Оценка биомаркеров NT-proBNP и ST2 выполнена у 80 пациентов из 184 (в 1-й группе — у 26 человек, во 2-й — у 27 человек, в 3-й — у 27).

Для исследования биомаркеров использовали сыворотку крови больного, полученную путем центрифугирования. Забор крови проводили согласно стандартам — строго утром натощак. Результаты проб регистрировали на спектрофотометре для иммуноферментного анализа (ИФА) (Bio-Rad, Франция/США) с построением калибровочных кривых с помощью программного сопровождения к указанному аппарату и согласно инструкции, прилагаемой к наборам. Для работы использовали наборы компании Cloud-Clone Corp. (Китай), которые предназначены для количественного определения маркеров сэндвич-методом ИФА в сыворотке крови больного. Диапазон определения показателя: NT-proBNP — 39–2500 пг/мл (минимальная определяемая концентрация — 15 пг/мл); ST2 — 62,5–4000,0 пг/мл (минимальная определяемая концентрация — 22,3 пг/мл).

Все больные получали лечение согласно стандартам Министерства здравоохранения РФ. На протяжении года за ними осуществлялось динамическое наблюдение. Во время исследования фиксировались следующие конечные точки: стабильное течение заболевания, прогрессирование ХОБЛ на одну степень тяжести и выше и/или прогрессирование ХСН на один ФК и выше, смерть пациента.

Статистический анализ проводили с помощью пакета программ Statgraphics plus. Параметрические переменные сравнивались с использованием критерия Стьюдента для нормально распределенных данных и теста Манна–Уитни — для ненормально распределенных данных. Бивариальные ассоциации переменных оценивали с применением коэффициентов корреляции Пирсона. Переменные выражались как Me [Q1; Q4], где Me — медиана, [Q1; Q4] — верхняя граница 1-го и нижняя граница 4-го квартилей. Качественные данные обобщались путем вычисления доли наблюдений (в форме процентов) конкретной категории в исследуемой выборке. Достоверными считались результаты с р≤0,05.

Результаты и обсуждение

Индекс коморбидности Чарлсона составил в 1-й группе 3,8 балла, во 2-й группе — 4,5 балла, в 3-й группе — 5,0 балла (F=2,16; р=0,1348). Полученные в ходе исследования данные свидетельствуют о том, что сочетанное течение ХОЛБ и ХСН отличается большей тяжестью поражения как легочной, так и сердечно-сосудистой системы по сравнению с изолированным течением указанных заболеваний.

Была проведена сравнительная оценка уровней выбранных биомаркеров у больных с изолированным и сочетанным течением ХОБЛ и ХСН (табл. 2).

Таблица 2. Показатели исследуемых биомаркеров в сравниваемых группах пациентов (Me [Q1; Q4])

При сравнении уровня ST2 в разных группах выявлено статистически значимо более высокое его количество у лиц с ХСН по сравнению с больными ХОБЛ (p=0,0079), а также по сравнению с больными с сочетанным течением ХОБЛ и ХСН (р=0,0285). Это говорит о высокой чувствительности биомаркера ST2 у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Однако при сочетанном течении ХОБЛ и ХСН данный маркер оказывается менее чувствительным, что подтверждается статистически значимым различием в уровне ST2 у пациентов 2-й и 3-й групп (см. табл. 2), с учетом того факта, что эти группы не различались между собой в зависимости от ФК ХСН.

В связи с этим нами были проанализированы показатели ST2 у больных с ХСН в зависимости от ФК. Установлено, что по мере возрастания ФК у больных с ХСН отмечается статистически значимое увеличение показателя ST2 (F=7,52; p=0,0029). Установлена корреляционная зависимость между уровнем ST2 и ФК ХСН при изолированном течении ХСН (R=0,342; р=0,0490) и при коморбидном течении ХОБЛ и ХСН (R=0,307; р=0,045).

Таким образом, маркер ST2 успешно отражает тяжесть изолированного течения ХСН, но при сочетанном течении ХОБЛ и ХСН его диагностическая значимость снижается.

У больных ХОБЛ в зависимости от степени тяжести показатели ST2 не имели статистически значимых различий (см. табл. 2).

При оценке маркера NT-proBNP была выявлена тенденция к увеличению его уровня у больных в группе с сочетанным течением ХОБЛ и ХСН по сравнению с другими группами (F=0,59; p=0,0490). Это позволяет сделать вывод, что биомаркер не теряет своей чувствительности в случае сочетанного течения ХОБЛ и ХСН.

У больных с ХСН установлен статистически значимый рост уровня показателя NT-proBNP в зависимости от ФК заболевания (F=36,25; p=0,0000). Полученные данные подтверждаются наличием высокой корреляционной зависимости между уровнем NT-proBNP и ФК ХСН при изолированном течении ХСН (R=0,717; р=0,0000) и при коморбидном течении ХОБЛ и ХСН (R=0,669; р=0,0000); а также NT-proBNP и ФВ ЛЖ при коморбидном течении ХОБЛ и ХСН (R=–0,542; р=0,0000).

Таким образом, кардиальный биомаркер NT-proBNP достоверно отражает степень тяжести поражения сердца как при изолированном, так и при сочетанном течении ХОБЛ и ХСН.

У больных с ХОБЛ достоверного различия уровня NT-proBNP со степенью тяжести заболевания не выявлено. Однако в данной группе отмечались показатели NT-proBNP, превышающие значения у здоровых лиц, что может быть обусловлено повышением давления в легочной артерии и развитием дисфункции миокарда на фоне ХОБЛ. Поэтому, с одной стороны, NT-proBNP, возможно, является предиктором развития поражения сердца еще на бессимптомной стадии, с другой стороны, нельзя исключить зависимость данного биомаркера от наличия сопутствующих заболеваний. В связи с этим при оценке уровня NT-proBNP у больных следует учитывать сопутствующие заболевания и наличие других факторов риска, которые могут вызвать повышение уровня биомаркера. Однозначная трактовка повышенного уровня NT-proBNP как проявления ХСН может привести к диагностическим ошибкам.

Таким образом, среди исследованных кардиальных биомаркеров ST2 и NT-proBNP наиболее чувствительным в определении степени тяжести поражения сердца при сочетанном течении ХОБЛ и ХСН является NT-proBNP, который позволяет диагностировать поражения сердца на бессимптомной стадии.

Нами были проанализированы специфичность и чувствительность биомаркеров с помощью ROC-кривых для определения прогноза у больных с коморбидным течением ХОБЛ и ХСН.

Взаимосвязь биомаркеров с конечными точками в группе больных с ХОБЛ и ХСН представлена на рисунке.

ROC-кривые для определения чувствительности и специфичности биомаркеров и прогноза у больных с коморбидным течением ХОБЛ и ХСН

Согласно расчетным данным, при уровне кардиального биомаркера ST2 больше 830 пг/мл у больных с коморбидным течением ХОБЛ и ХСН определяется высокий риск прогрессирования ХСН на один ФК и выше (площадь под кривой — 0,839, чувствительность — 0,871, специфичность — 0,500).

При уровне NT-proBNP больше 460 пг/мл у больных с коморбидным течением ХОБЛ и ХСН определяется высокий риск прогрессирования ХСН на один ФК и выше (площадь по кривой — 0,968, чувствительность — 0,839, специфичность — 0,000).

Динамическое наблюдение за включенными в исследование пациентами в течение года позволило определить характер течения заболеваний и провести анализ конечных точек (табл. 3).

Таблица 3. Анализ конечных точек у пациентов сравниваемых групп, абс. число/%

Обращает на себя внимание более стабильное течение ХОБЛ по сравнению с изолированным течением ХСН, в то время как в группе пациентов с коморбидной патологией отмечается более агрессивное течение заболеваний.

Была также изучена зависимость течения заболеваний от приверженности пациентов к терапии (табл. 4).

Таблица 4. Конечные точки и приверженность к терапии пациентов, абс. число/%

Согласно полученным данным, у больных, не приверженных к терапии, наблюдалось статистически значимо более частое прогрессирование заболевания. Выявлена отрицательная корреляционная зависимость между приверженностью к терапии и конечными точками (R=–0,64985; p=0,0000).

Зависимость уровня биомаркеров от приверженности к терапии наглядно демонстрирует табл. 5.

Таблица 5. Уровни биомаркеров в зависимости от приверженности пациентов к терапии (n=80)

При наличии высокой приверженности к терапии у больных отмечается достоверное снижение показателей ST2 и NT-proBNP, что позволяет использовать данные биомаркеры и для контроля приверженности пациента к назначениям.

Были проанализированы конечные точки в зависимости от уровня биомаркеров (табл. 6).

Таблица 6. Конечные точки и уровень биомаркеров у обследованных пациентов (n=80)

При прогрессировании заболеваний отмечалось достоверное повышение биомаркеров ST2 и NT-proBNP.

Согласно полученным данным, статистически значимых различий между основными группами больных в отношении приверженности к терапии не наблюдается. Менее 70% пациентов демонстрировали приверженность к назначенной терапии независимо от изолированного или сочетанного течения заболеваний, что отражает недостаточное понимание пациентом своей роли в сохранении здоровья и свидетельствует о целесообразности развития образовательных программ для пациентов. При сочетанном течении заболеваний ответственность больных за собственное здоровье возрастает, и часть из них, недостаточно приверженных к терапии, переходит в категорию высоко приверженных к лечению. При этом доля пациентов, не приверженных к терапии, во всех трех группах сравнения оказывается приблизительно равной и приближается к 30%.

Нами была также проанализирована выживаемость больных в группах сравнения в зависимости от приверженности к назначаемой терапии с использованием статистического анализа Каплана–Майера.

У больных с изолированным течением ХОБЛ «обвал» графика выживаемости начинается с 7-го месяца наблюдения. Прогностическая выживаемость лиц, не приверженных к терапии, к 12-му месяцу наблюдения составляет 70%, с недостаточной приверженностью к терапии — 80% и высокоприверженных к терапии — около 90% (χ²=22,658; р=0,000).

У больных с изолированным течением ХСН «обвал» графика выживаемости начинается с 5-го месяца наблюдения. Прогностическая выживаемость больных, не приверженных к терапии, к 12-му месяцу наблюдения составляет 50%, с недостаточной приверженностью к терапии — 70% и высокоприверженных к терапии — около 90% (χ²=24,800; р=0,000).

У больных с коморбидным течением ХОБЛ и ХСН «обвал» графика выживаемости начинается с 5-го месяца наблюдения. Прогностическая выживаемость больных, не приверженных к терапии, к 12-му месяцу наблюдения составляет 30%, с недостаточной приверженностью к терапии — 40% и высокоприверженных к терапии — около 70% (χ²=14,444; р=0,001).

Заключение

Наиболее чувствительным биомаркером в определении степени тяжести поражения сердца при сочетанном течении ХОБЛ и ХСН является NT-proBNP (F=0,59; p=0,0490). Биомаркер ST2 достоверно отражает тяжесть изолированного течения ХСН (F=0,76; p=0,0285), при сочетанном течении ХОБЛ и ХСН диагностическая значимость данного маркера снижается (F=0,76; p=0,4718).

Установлена прямая корреляционная зависимость между уровнем кардиального биомаркера NT-proBNP и ФК ХСН как при изолированном, так и при сочетанном течении ХОБЛ и ХСН.

При наличии высокой приверженности больных к терапии отмечается достоверное снижение показателей как ST2 (F=3,22; p=0,0453), так и NT-proBNP (F=12,20; p=0,0000), что позволяет использовать данные биомаркеры для контроля приверженности больного к назначенной терапии.

Установлены уровни биомаркеров, при которых отмечается высокий риск прогрессирования ХСН на один ФК и выше при коморбидном течении заболеваний.

Полученные данные о диагностическом значении кардиальных биомаркеров при коморбидном течении ХОБЛ и ХСН позволяют использовать их для оптимизации терапии пациентов с целью улучшения качества жизни и уменьшения риска неблагоприятных исходов.

Финансирование исследования. Работа не финансировалась никакими источниками.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов, связанных с данным исследованием.

Литература

Global strategy for the diagnosis, management and prevention of COPD. Global initiative for chronic obstructive lung disease (GOLD) 2017. URL: https://goldcopd.org.
Визель А.А., Визель И.Ю. Хроническая обструктивная болезнь легких: состояние проблемы 2016. Лечащий врач 2016; 4: 78–85.
Общество специалистов по сердечной недостаточности. Российское кардиологическое общество. Клинические рекомендации. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Пересмотр 2016 года.
Ponikowski P., Voors A.A., Anker S.D., Bueno H., Cleland J.G.F., Coats A.J.S., Falk V., González-Juanatey J.R., Harjola V.P., Jankowska E.A., Jessup M., Linde C., Nihoyannopoulos P., Parissis J.T., Pieske B., Riley J.P., Rosano G.M.C., Ruilope L.M., Ruschitzka F., Rutten F.H., van der Meer P.; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2016; 37(27): 2129–2200, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw128.
Patel A.R., Hurst J.R. Extrapulmonary comorbidities in chronic obstructive pulmonary disease: state of the art. Expert Rev Respir Med 2011; 5(5): 647–662, https://doi.org/10.1586/ers.11.62.
Давидовская Е.И. Коморбидность при хронической обструктивной болезни легких. Медицинская панорама 2009; 9: 75–77.
Коррейа Л.Л., Лебедев Т.Ю., Ефремова О.А., Прощаев К.И., Литовченко Е.С. Проблема полиморбидности при сочетании хронической обструктивной болезни легких и сердечно-сосудистых заболеваний. Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация 2013; 4(147): 12–17.
Губкина В.А., Трофимов В.И., Цветкова Л.Н., Погода Т.Е., Муморцев Ю.И., Сунцов Д.А. Хроническая обструктивная болезнь легких и хроническая сердечная недостаточность у пожилых. Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова 2016; 23(2): 11–15.
Kawut S.M. COPD: cardiopulmonary disease? European Respiratory Journal 2013; 41(6): 1241–1243, https://doi.org/10.1183/09031936.00009413.
Aryal S., Diaz-Guzman E., Mannino D.M. Epidemiology of comorbidities in chronic obstructive pulmonary disease: clusters, phenotypes and outcomes. Italian Journal of Medicine 2012; 6(4): 276–284, https://doi.org/10.1016/j.itjm.2012.02.006.
Ватутин Н.Т., Смирнова А.С. Коморбидность хронической обструктивной болезни легких и сердечно-сосудистой патологии: особенности лечения. Пульмонология 2016; 26(3): 364–371.
Hawkins N.M., Petrie M.C., Jhund P.S., Chalmers G.W., Dunn F.G., McMurray J.J. Heart failure and chronic obstructive pulmonary disease: diagnostic pitfalls and epidemiology. Eur J Heart Fail 2009; 11(2): 130–139, https://doi.org/10.1093/eurjhf/hfn013.
Kang Y., Steele B.G., Burr R.L., Dougherty C.M. Mortality in advanced chronic obstructive pulmonary disease and heart failure following cardiopulmonary rehabilitation. Biol Res Nurs 2018; 20(4): 429–439, https://doi.org/10.1177/1099800418772346.
Chen Y.R., Chen V., Hollander Z., Leipsic J.A., Hague C.J., DeMarco M.L., FitzGerald J.M., McManus B.M., Ng R.T., Sin D.D. C-reactive protein and N-terminal prohormone brain natriuretic peptide as biomarkers in acute exacerbations of COPD leading to hospitalizations. PLoS One 2017; 12(3): e0174063. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0174063.
Лещенко И.В., Баранова И.И. Биомаркеры воспаления при хронической обструктивной болезни легких. Пульмонология 2012; 2: 108–117.
Hawkins N.M., Khosla A., Virani S.A., McMurray J.J., FitzGerald J.M. B-type natriuretic peptides in chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review. BMC Pulm Med 2017; 17(1): 11, https://doi.org/10.1186/s12890-016-0345-7.
Nazemiyeh M., Sharifi A., Amiran F., Pourafkari L., Taban Sadeghi M., Namdar H., Abbasnezhad M. Relationship between prohormone brain natriuretic peptide (NT-proBNP) level and severity of pulmonary dysfunction in patients with chronic congestive heart failure. J Cardiovasc Thorac Res 2015; 7(1): 24–27, https://doi.org/10.15171/jcvtr.2015.05.
Pavasini R., Tavazzi G., Biscaglia S., Guerra F., Pecoraro A., Zaraket F., Gallo F., Spitaleri G., Contoli M., Ferrari R., Campo G. Amino terminal pro brain natriuretic peptide predicts all-cause mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease: systematic review and meta-analysis. Chron Respir Dis 2017; 14(2): 117–126, https://doi.org/10.1177/1479972316674393.
Халецкая А.И., Кузнецов А.Н., Щербинина Е.В., Фомин И.В. Особенности коморбидного течения хронической обструктивной болезни легких и хронической сердечной недостаточности и их влияние на качество жизни пациентов. Медицинский альманах 2017; 3(48): 206–210.
Халецкая А.И., Кузнецов А.Н. Оценка качества жизни коморбидного больного: хроническая обструктивная болезнь легких и хроническая сердечная недостаточность. Здоровье и образование в XXI веке 2017; 19(10): 98–101.
Morisky D.E., Green L.W., Levine D.M. Concurrent and predictive validity of a self-reported measure of medication adherence. Med Care 1986; 24; 67–74, https://doi.org/10.1097/00005650-198601000-00007.