Поиск эффективных сывороточных онкомаркеров для ранней диагностики гепатоцеллюлярной карциномы, ассоциированной с гепатитом C

Цель исследования — по совокупности диагностических характеристик и корреляционных связей определить наиболее эффективные сывороточные онкомаркеры для ранней диагностики гепатоцеллюлярной карциномы.

Материалы и методы. Под наблюдением находились 55 больных хроническим гепатитом С в стадии цирроза печени с верифицированным диагнозом гепатоцеллюлярной карциномы. Группу сравнения составили 55 больных хроническим гепатитом С в стадии цирроза печени без гепатоцеллюлярной карциномы, сопоставимых по основным клиническим характеристикам с опытной группой. В обеих группах определяли следующие онкомаркеры: альфа-фетопротеин (AFP), альфа-фетопротеин L3 (AFP-L3), аннексин А2 (ANXA2), гепарин-связывающий фактор роста Midkine (MDK), глипикан-3 (GPC3), дез-гамма-карбоксипротромбин (DCP, PIVKA-II), диккопф-подобный протеин 1 (DKK-1), остеопонтин (OPN), протеин Гольджи-73 (GP73). Оценивали такие показатели, как диагностическая чувствительность, специфичность, положительное прогностическое значение, отрицательное прогностическое значение, отношение правдоподобия положительного результата, наличие корреляции между альфа-фетопротеином и другими онкомаркерами. Расчет площади под ROC-кривой (AUC) проводили при уровне доверительного интервала 95%.

Результаты. Наибольшая чувствительность выявлена при использовании гепарин-связывающего фактора роста, аннексина А2, остеопонтина. Наилучшими показателями специфичности характеризовались альфа-фетопротеин, альфа-фетопротеин L3, глипикан-3, дез-гамма-карбоксипротромбин, диккопф-подобный протеин 1. Показатель AUC>0,75 выявлен у аннексина А2, гепарин-связывающего фактора роста, глипикана-3, дез-гамма-карбоксипротромбина, остеопонтина, протеина Гольджи-73. Отношение правдоподобия положительного результата оказалось самым высоким у глипикана-3. Значимая корреляция обнаружена между альфа-фетопротеином и альфа-фетопротеином L3, аннексином А2, дез-гамма-карбоксипротромбином.

Заключение. По совокупным показателям диагностической эффективности к наиболее перспективным из исследованных следует отнести гепарин-связывающий фактор роста, глипикан-3 и остеопонтин. Уровень этих онкомаркеров в крови больных гепатоцеллюлярным раком не коррелирует с альфа-фетопротеином, интегральный показатель AUC при их использовании показывает значения выше среднего. Они применимы для диагностики рака печени у AFP-негативных больных. Комбинированное использование AFP + GPC3, AFP + OPN уже показало их преимущество. Однако эффективность комбинации AFP + MDK, GPC3 + OPN еще не определена, поэтому оценку значимости комбинированного использования указанных онкомаркеров в диагностике рака печени следует ожидать в ближайшем будущем.

1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R.L., Torre L.A., Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2018; 68(6): 394–424, https://doi.org/10.3322/caac.21492.
2. Kim H.S., El-Serag H.B. The epidemiology of hepatocellular carcinoma in the USA. Curr Gastroenterol Rep 2019; 21(4): 17, https://doi.org/10.1007/s11894-019-0681-x.
3. Calvaruso V., Cabibbo G., Cacciola I., Petta S., Madonia S., Bellia A., Tinè F., Distefano M., Licata A., Giannitrapani L., Prestileo T., Mazzola G., Di Rosolini M.A., Larocca L., Bertino G., Digiacomo A., Benanti F., Guarneri L., Averna A., Iacobello C., Magro A., Scalisi I., Cartabellotta F., Savalli F., Barbara M., Davì A., Russello M., Scifo G., Squadrito G., Cammà C., Raimondo G., Craxì A., Di Marco V.; Rete Sicilia Selezione Terapia–HCV (RESIST-HCV). Incidence of hepatocellular carcinoma in patients with HCV-associated cirrhosis treated with direct-acting antiviral agents. Gastroenterology 2018; 155(2): 411–421.e4, https://doi.org/10.1053/j.gastro.2018.04.008.
4. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2018; 69(1): 182–236, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.03.019.
5. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Каприн А.Д., Ага­пов М.Ю., Андреев Д.Н., Водолеев А.С., Жаркова М.Ю., Коро­лев М.П., Кучерявый Ю.А., Лапина Т.Л., Маев­ская М.В., Охлобыстин А.В., Павлов Ч.С., Парас­ке­­вова А.В., Пирогов С.С., Полуэктова Е.А., Румян­це­ва Д.Е., Трухманов А.С., Царьков П.В., Шептулин А.А., Шифрин О.С. Раннее выявление онкологических заболеваний органов пищеварения (методическое руководство Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации онкологов России для врачей первичного звена здравоохранения). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2019; 29(5): 53–74, https://doi.org/10.22416/1382-4376-2019-29-5-53-74.
6. Singal A., Volk M.L., Waljee A., Salgia R., Higgins P., Rogers M.A., Marrero J.A. Meta-analisis: surveilance with ultrasound for early-stage hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2009; 30(1): 37–47, https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2009.04014.x.
7. Abelev G.I. Production of embrional serum alpha-globulin by hepatomas: review of experimental and clinical data. Cancer Res 1968; 28(7): 1344–1350.
8. Bai D.S., Zhang C., Chen P., Jin S.J., Jiang G.Q. The prognostic correlation of AFP level at diagnosis with pathological grade, progression, and survival of patients with hepatocellular carcinoma. Sci Rep 2017; 7(1): 12870, https://doi.org/10.1038/s41598-017-12834-1.
9. Zhang K., Song P., Gao J., Li G., Zhao X., Zhang S. Perspectives on a comdined test of multi serum biomarkers in China: towards screening for and diagnosing hepatocellular carcinoma at an earlier stage. Drug Discov Ther 2014; 8(3): 102–109, https://doi.org/10.5582/ddt.2014.01026.
10. Shu H., Li S., Shang S., Qin X., Zhang S., Liu Y. Diagnosis of AFP-negative early-stage hepatocellular carcinoma using Fuc-PON1. Discov Med 2017; 23(126): 163–168.
11. Aubé C., Oberti F., Lonjon J., Pageaux G., Seror O., N’Kontchou G., Rode A., Radenne S., Cassinotto C., Vergniol J., Bricault I., Leroy V., Ronot M., Castera L., Michalak S., Esvan M., Vilgrain V.; CHIC Group. EASL and AASLD recommendations for the diagnosis of HCC to the test of daily practice. Liver Int 2017; 37(10): 1515–1525, https://doi.org/10.1111/liv.13429.
12. Frenette C.T., Isaacson A.J., Bargellini I., Saab S., Singal A.G. A practical guideline for hepatocellular carcinoma screening in patients at risk. Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes 2019; 3(3): 302–310, https://doi.org/10.1016/j.mayocpiqo.2019.04.005.
13. Child C.G., Turcotte J.G. Surgery and portal hypertension. Major Probl Clin Surg 1964; 1: 1–85.
14. Pugh R.N., Murray-Lyon I.M., Dawson J.L., Pietroni M.C., Williams R. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. Br J Surg 1973; 60(8): 646–649, https://doi.org/10.1002/bjs.1800600817.
15. Старовойтов В.В., Голуб Ю.И. Сравнительный анализ оценок качества бинарной классификации. Информатика 2020; 17(1): 87–101, https://doi.org/10.37661/1816-0301-2020-17-1-87-101.
16. Reichl P., Mikulits W. Accuracy of novel diagnostic biomarkers for hepatocellular carcinoma: an update for clinicians (review). Oncol Rep 2016; 36(2): 613–625, https://doi.org/10.3892/or.2016.4842.
17. Sengupta S., Parikh N.D. Biomarker development for hepatocellular carcinoma early detection: current and future perspectives. Hepat Oncol 2017; 4(4): 111–122, https://doi.org/10.2217/hep-2017-0019.
18. Hemken P.M., Sokoll L.J., Yang X., Dai J., Elliott D., Gawel S.H., Lucht M., Feng Z., Marrero J.A., Srivastava S., Chan D.W., Davis G.J. Validation of a novel model for the early detection of hepatocellular carcinoma. Clin Proteomics 2019; 16: 2, https://doi.org/10.1186/s12014-018-9222-0.
19. Hodeib H., ELshora O., Selim A., Sabry N.M., El-Ashry H.M. Serum midkine and osteopontin levels as diagnostic biomarkers of hepatocellular carcinoma. Electron Physician 2017; 9(1): 3492–3498, https://doi.org/10.19082/3492.
20. Junna Z., Gongde C., Jinying X., Xiu Z. Serum AFU, 5’-NT and AFP as biomarkers for primary hepatocellular carcinoma diagnosis. Open Med (Wars) 2017; 12: 354–358, https://doi.org/10.1515/med-2017-0051.
21. Liu C.H., Gil-Gómez A., Ampuero J., Romero-Gómez M. Diagnostic accuracy of SCCA and SCCA-IgM for hepatocellular carcinoma: a meta-analysis. Liver Int 2018; 38(10): 1820–1831, https://doi.org/10.1111/liv.13867.
22. Malov S.I., Malov I.V., Dvornichenko V.V., Marche P.N., Decaens T., Macek-Jilkova Z., Yushchuk N.D. Biomarkers in diagnosis and prediction of hepatocellular carcinoma recurrence (review). Sovremennye tehnologii v medicine 2019; 11(2): 183–196, https://doi.org/10.17691/stm2019.11.2.23.
23. Taketa K., Endo Y., Sekiya C., Tanikawa K., Koji T., Taga H., Satomura S., Matsuura S., Kawai T., Hirai H. A collaborative study for the evaluation of lectin-reactive alpha-fetoproteins in early detection of hepatocellular carcinoma. Cancer Res 1993; 53(22): 5419–5423.
24. Chounta A., Ellinas C., Tzanetakou V., Pliarhopoulou F., Mplani V., Oikonomou A., Leventogiannis K., Giamarellos-Bourboulis E.J. Serum soluble urokinase plasminogen activator receptor as a screening test for the early diagnosis of hepatocellular carcinoma. Liver Int 2015; 35(2): 601–607, https://doi.org/10.1111/liv.12705.
25. Wu J., Xiang Z., Bai L., He L., Tan L., Hu M., Ren Y. Diagnostic value of serum PIVKA-II levels for BCLC early hepatocellular carcinoma and correlation with HBV DNA. Cancer Biomark 2018; 23(2): 235–242, https://doi.org/10.3233/cbm-181402.
26. Tsuchiya N., Sawada Y., Endo I., Saito K., Uemura Y., Nakatsura T. Biomarkers for the early diagnosis of hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol 2015; 21(37): 10573–10583, https://doi.org/10.3748/wjg.v21.i37.10573.
27. Ge T., Shen Q., Wang N., Zhang Y., Ge Z., Chu W., Lv X., Zhao F., Zhao W., Fan J., Qin W. Diagnostic values of alpha-fetoprotein, dickkopf-1, and osteopontin for hepatocellular carcinoma. Med Oncol 2015; 32(3): 59, https://doi.org/10.1007/s12032-014-0367-z.
28. Jang E.S., Jeong S.H., Kim J.W., Choi Y.S., Leissner P., Brechot C. Diagnostic performance of alpha-fetoprotein, alpha-fetoprotein-L3, protein induced by vitamin K absence, osteopontin, Dickkopf-1 and its combinations for hepatocellular carcinoma. PLoS One 2016, 11(3): e0151069, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0151069.
29. Cerban R., Ester C., Iacob S., Ghioca M., Paslaru L., Dumitru R., Grasu M., Constantin G., Popescu I., Gheorghe L. Alpha-fetoprotein, alpha-fetoprotein-L3, protein induced by vitamin K absence, glypican 3 and its combinations for diagnosis of hepatocellular carcinoma. Surg Gastroenterol Oncol 2019; 24(1): 37–44, https://doi.org/10.21614/sgo-24-1-37.
30. Yanming L., Yue C., Wencan C., Liangyin W., Xijun L., Jiafeng Z., Fengping H.E. Combined detection of AFP-L3, GP73 and TIP30 enhances diagnostic accuracy for HBV-related cirrhosis and hepatocellular carcinoma. J Pak MED Assoc 2019; 69(9): 1278–1286.
31. Waidely E., Al-Yuobi A.R., Bashammakh A.S., El-Shahawi M.S., Leblanc R.M. Serum protein biomarkers relevant to hepatocellular carcinoma and their detection. Analyst 2016; 141(1): 36–44, https://doi.org/10.1039/c5an01884f.
32. Park S.J., Jang J.Y., Jeong S.W., Cho Y.K., Lee S.H., Kim S.G., Cha S.W., Kim Y.S., Cho Y.D., Kim H.S., Kim B.S., Park S., Bang H.I. Usefulness of AFP, AFP-L3, and PIVKA-II, and their combinations in diagnosing hepatocellular carcinoma. Medicine (Baltimore) 2017; 96(11): e5811, https://doi.org/10.1097/md.0000000000005811.
33. Liu S., Wang M., Zheng C., Zhong Q., Shi Y., Han X. Diagnostic value of serum glypican-3 alone and in combination with AFP as an aid in the diagnosis of liver cancer. Clin Biochem 2020; 79: 54–60, https://doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2020.02.009.
34. Montalbano M., Georgiadis J., Masterson A.L., McGuire J.T., Prajapati J., Shirafkan A., Rastellini C., Cicalese L. Biology and function of glypican-3 as a candidate for early cancerous transformation of hepatocytes in hepatocellular carcinoma (review). Oncol Rep 2017; 37(3): 1291–1300, https://doi.org/10.3892/or.2017.5387.
35. Van Hees S., Michielsen P., Vanwolleghem T. Circulating predictive and diagnostic biomarkers for hepatitis B virus-associated hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol 2016; 22(37): 8271–8282, https://doi.org/10.3748/wjg.v22.i37.8271.
36. Majeed S., Mushtaq S., Azam M., Akhtar N., Hussain M., Loya A. Diagnostic accuracy of glypican-3 in differentiating hepatocellular carcinoma from metastatic liver tumours. J Pak Med Assoc 2018; 68(7): 1029–1031.
37. Zhao H., Chen Q., Alam A., Cui J., Suen K.C., Soo A.P., Eguchi S., Gu J., Ma D. The role of osteopontin in the progression of solid organ tumour. Cell Death Dis 2018; 9(3): 356, https://doi.org/10.1038/s41419-018-0391-6.
38. Cabiati M., Gaggini M., Cesare M.M., Caselli C., De Simone P., Filipponi F., Basta G., Gastaldelli A., Del Ry S. Osteopontin in hepatocellular carcinoma: a possible biomarker for diagnosis and follow-up. Cytokine 2017; 99: 59–65, https://doi.org/10.1016/j.cyto.2017.07.004.

Malov S.I., Malov I.V., Kuvshinov A.G., Marche P.N., Decaens T., Macek-Jilkova Z., Yushchuk N.D. Search for Effective Serum Tumor Markers for Early Diagnosis of Hepatocellular Carcinoma Associated with Hepatitis C. Sovremennye tehnologii v medicine 2021; 13(1): 27, https://doi.org/10.17691/stm2021.13.1.03