Обоснование выбора оптимального стока крыс в качестве модельного объекта для исследований по поиску терапевтической мишени с целью коррекции расстройств полового поведения

Цель исследования — выявление механизмов, опосредующих различия в половом поведении самцов крыс Sprague Dawley и Wistar, для идентификации наиболее подходящего стока при исследованиях по поиску потенциальной терапевтической мишени для коррекции расстройств, связанных с мужским половым поведением.

Материалы и методы. Эксперименты проводили на половозрелых самцах крыс двух стоков (Sprague Dawley и Wistar) массой 350–450 г в возрасте от 3 до 6 мес. Особенности поведения животных исследовали с использованием стандартных тестов по изучению социального взаимодействия и рефлекторной активности, а также процедуры спаривания с рецептивными самками. С целью определения роли глицинергической нейропередачи в половом поведении применяли метод хронического билатерального вживления внутримозговых канюлей для осуществления серии последовательных фармакологических манипуляций по изменению уровня активности глициновых рецепторов в медиальной преоптической области (МПО) гипоталамуса исследуемых животных.

Результаты. Анализ полученных результатов выявил статистически значимые межстоковые различия на заключительной консуматорной стадии полового поведения как у интактных животных, так и после фармакологической активации глициновых рецепторов в МПО. Кроме того, в тесте «открытое поле» при исследовании груминга были обнаружены статистически значимые межстоковые различия, которые также присутствовали как у интактных животных, так и после фармакологической активации глициновых рецепторов в МПО, причем наблюдавшиеся различия исчезали после блокады глициновых рецепторов в МПО. В тесте Кроули при изучении социального взаимодействия статистически значимых различий между стоками не обнаружено.

Таким образом, отличия в половом поведении самцов крыс стоков Sprague Dawley и Wistar обусловлены разницей в уровне тревожности, что в свою очередь связано с различиями функционирования глицинергической нейропередачи в нейронных сетях МПО гипоталамуса у самцов крыс разных стоков.

Заключение. Для изучения связи уровня тревожности и полового поведения оптимальным является выбор стока крыс Wistar, поскольку половое поведение у самцов данного стока более чувствительно к стрессу, чем у самцов стока Sprague Dawley. В то же время для моделирования различных нарушений полового поведения, не связанных с тревожностью, предпочтение следует отдавать стоку Sprague Dawley, самцы которого обладают более стабильным половым поведением, менее зависящим от уровня тревожности.

1. Mehta N., Sikka S., Rajasekaran M. Rat as an animal model for male erectile function evaluation in sexual medicine research. J Sex Med 2008; 5(6): 1278–1283, https://doi.org/10.1111/j.1743-6109.2008.00854.x.
2. Skayneh H., Jishi B., Hleihel R., Hamieh M., Darwiche N., Bazarbachi A., El Sabban M., El Hajj H. A critical review of animal models used in acute myeloid leukemia pathophysiology. Genes (Basel) 2019; 10(8): 614, https://doi.org/10.3390/genes10080614.
3. Manns M., Basbasse Y.E., Freund N., Ocklenburg S. Paw preferences in mice and rats: meta-analysis. Neurosci Biobehav Rev 2021; 127: 593–606, https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2021.05.011.
4. McLean J.H., Dupeire W.A., Elder S.T. Strain differences in the mating behavior of Sprague-Dawley, Long-Evans, and Wistar male rats. Psychon Sci 1972; 175–176, https://doi.org/10.3758/bf03342585.
5. Emery D.E., Larsson K. Rat strain differences in copulatory behavior after para-chlorophenylalanine and hormone treatment. J Comp Physiol Psychol 1979; 93(6): 1067–1084, https://doi.org/10.1037/h0077640.
6. Zhuravleva Z.D., Lebedeva A.V., Volnova A.B., Mukhina I.V., Druzin M.Ya. The effect of glycine microinjections in the medial preoptic area of the hypothalamus on the sexual behavior of male rats. Neurochem J 2015; 9: 141–145, https://doi.org/10.1134/s1819712415020117.
7. Zhuravleva Z.D., Mogutina M.A., Mukhina I.V., Druzin M.Ya. Effects of glycine receptors of the medial preoptic nucleus on sexual behavior of male Wistar rats. Bull Exp Biol Med 2020; 169(3): 299–301, https://doi.org/10.1007/s10517-020-04873-y.
8. Zhao C., Chang L., Auger A.P., Gammie S.C., Riters L.V. Mu opioid receptors in the medial preoptic area govern social play behavior in adolescent male rats. Genes Brain Behav 2020; 19(7): e12662, https://doi.org/10.1111/gbb.12662.
9. León Rodríguez D.A., Dueñas Z. Maternal separation during breastfeeding induces gender-dependent changes in anxiety and the GABA-A receptor alpha-subunit in adult Wistar rats. PLoS One 2013; 8(6): e68010, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0068010.
10. Hull E.M., Dominguez J.M. Neuroendocrine regulation of male sexual behavior. Compr Physiol 2019; 9(4): 1383–1410, https://doi.org/10.1002/cphy.c180018.
11. Viau V. Functional cross-talk between the hypothalamic-pituitary-gonadal and -adrenal axes. J Neuroendocrinol 2002; 14(6): 506–513, https://doi.org/10.1046/j.1365-2826.2002.00798.x.
12. Karlsson U., Druzin M., Johansson S. Cl– concentration changes and desensitization of GABAA and glycine receptors. J Gen Physiol 2011; 138(6): 609–626, https://doi.org/10.1085/jgp.201110674.
13. Schaefer N., Roemer V., Janzen D., Villmann C. Impaired glycine receptor trafficking in neurological diseases. Front Mol Neurosci 2018; 11: 291, https://doi.org/10.3389/fnmol.2018.00291.
14. Ågmo A. Male rat sexual behavior. Brain Res Brain Res Protoc 1997; 1(2): 203–209, https://doi.org/10.1016/s1385-299x(96)00036-0.
15. Heijkoop R., Huijgens P.T., Snoeren E.M.S. Assessment of sexual behavior in rats: the potentials and pitfalls. Behav Brain Res 2018; 352: 70–80, https://doi.org/10.1016/j.bbr.2017.10.029.
16. Kaidanovich-Beilin O., Lipina T., Vukobradovic I., Roder J., Woodgett J.R. Assessment of social interaction behaviors. J Vis Exp 2011; 48: 2473, https://doi.org/10.3791/2473.
17. Kalueff A.V., Stewart A.M., Song C., Berridge K.C., Graybiel A.M., Fentress J.C. Neurobiology of rodent self-grooming and its value for translational neuroscience. Nat Rev Neurosci 2016; 17(1): 45–59, https://doi.org/10.1038/nrn.2015.8.
18. Veening J.G., Coolen L.M. Neural mechanisms of sexual behavior in the male rat: emphasis on ejaculation-related circuits. Pharmacol Biochem Behav 2014; 121: 170–183, https://doi.org/10.1016/j.pbb.2013.12.017.
19. Umryukhin P.E., Grigorchuk O.S. Behavior of rats in an open field test as a prognostic indicator of corticosterone levels before and after stress. Neurosci Behav Physi 2017; 47: 456–458, https://doi.org/10.1007/s11055-017-0421-3.
20. Kumar A., Basak S., Rao S., Gicheru Y., Mayer M.L., Sansom M.S.P., Chakrapani S. Mechanisms of activation and desensitization of full-length glycine receptor in lipid nanodiscs. Nat Commun 2020; 11(1): 3752, https://doi.org/10.1038/s41467-020-17364-5.
21. Yu A., Lau A.Y. Glutamate and glycine binding to the NMDA receptor. Structure 2018; 26(7): 1035–1043.e2, https://doi.org/10.1016/j.str.2018.05.004.

Zhuravleva Z.D., Titova N.A., Mukhina I.V., Druzin M.Ya. Choosing the Optimal Rat Stock as a Model for Research into Pharmacological Correction of Male Sexual Dysfunction. Sovremennye tehnologii v medicine 2021; 13(6): 36, https://doi.org/10.17691/stm2021.13.6.04