Детекция мажорных мутаций в генах <i>CFTR</i>, <i>SERPINA1</i>, <i>HFE</i> при фенотипе доброкачественной неконъюгированной гипербилирубинемии

Детекция мажорных мутаций в генах CFTR, SERPINA1, HFE при фенотипе доброкачественной неконъюгированной гипербилирубинемии

А.А. Иванова, Н.Е. Апарцева, А.П. Каширина, Е.Г. Немцова, Ю.В. Иванова, М.В. Кручинина, С.А. Курилович, В.Н. Максимов

Ключевые слова: синдром Жильбера; UGT1А1; HFE; CFTR; SERPINA1; неконъюгированная гипербилирубинемия.

2024, том 16, номер 4, стр. 38.

DOI: https://doi.org/10.17691/stm2024.16.4.04

Полный текст статьи

html pdf

273

348

Аннотация
Список литературы
Как цитировать в References

Цель исследования — поиск ассоциаций фенотипа доброкачественной неконъюгированной гипербилирубинемии с мутациями rs1799945 (H63D), rs1800562 (C282Y), rs1800730 (S65C) гена HFE, rs113993960 (ΔF508) гена CFTR, rs28929474 (PIZ), rs17580 (PIS) гена SERPINA1.

Материалы и методы. Дизайн исследования — «случай–контроль». Группа с фенотипом синдрома Жильбера (СЖ) (n=414; средний возраст — 36,7±15,9 года; 49,8% мужчин) сформирована врачами-гастроэнтерологами. В нее включены лица с неконъюгированной гипербилирубинемией, прошедшие стандартное клиническое обследование. Лиц с известными причинами неконъюгированной гипербилирубинемии в исследование не включали. Группа контроля (n=429, средний возраст — 38,5±14,3 года, 52,2% мужчин) — случайная выборка лиц из банков ДНК участников проекта MONICA, скрининга молодых людей 25–44 лет и одномоментного исследования школьников г. Новосибирска. ДНК была выделена методом фенол-хлороформной экстракции или экспресс-методом (ПРОБА-РАПИД-ГЕНЕТИКА; ООО «ДНК-Технология», Москва) из венозной крови. Генотипирование групп по вариантам нуклеотидной последовательности rs1799945 (H63D), rs1800562 (C282Y), rs1800730 (S65C) гена HFE, rs113993960 (ΔF508) гена CFTR, rs28929474 (PIZ), rs17580 (PIS) гена SERPINA1 выполнено методом полимеразной цепной реакции с последующим анализом полиморфизма длин фрагментов на полиакриламидном геле.

Результаты. По генотипам и аллелям вариантов нуклеотидной последовательности rs1799945 (H63D), rs1800562 (C282Y), rs1800730 (S65C) гена HFE, rs113993960 (ΔF508) гена CFTR, rs28929474 (PIZ), rs17580 (PIS) гена SERPINA1 не найдено статистически значимых различий между группой с СЖ и контрольной группой (р>0,05).

Заключение. Варианты нуклеотидной последовательности rs1799945 (H63D), rs1800562 (C282Y), rs1800730 (S65C) гена HFE, rs113993960 (ΔF508) гена CFTR, rs28929474 (PIZ), rs17580 (PIS) гена SERPINA1 или их сочетания с rs3064744 гена UGT1A1 не ассоциированы с СЖ.

King D., Armstrong M.J. Overview of Gilbert’s syndrome. Drug Ther Bull 2019; 57(2): 27–31, https://doi.org/10.1136/dtb.2018.000028.
Sikorska K., Romanowski T., Stalke P., Jaskiewicz K., Bielawski K.P. Coexistence of HFE and rare UGT1A1 genes mutations in patients with iron overload related liver injury. Adv Med Sci 2010; 55(1): 108–110, https://doi.org/10.2478/v10039-010-0003-x.
Иванова А.А., Гуражева А.А., Мельникова Е.С., Максимов В.Н., Немцова Е.Г. Исследование молекулярно-генетических маркеров синдрома Жильбера. Бюллетень сибирской медицины 2023; 22(2): 39–45, https://doi.org/10.20538/1682-0363-2023-2-39-45.
HFE homeostatic iron regulator [Homo sapiens (human)]. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3077.
Katsarou M.S., Papasavva M., Latsi R., Drakoulis N. Hemochromatosis: hereditary hemochromatosis and HFE gene. Vitam Horm 2019; 110: 201–222, https://doi.org/10.1016/bs.vh.2019.01.010.
CFTR CF transmembrane conductance regulator [Homo sapiens (human)]. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1080.
Shteinberg M., Haq I.J., Polineni D., Davies J.C. Cystic fibrosis. Lancet 2021; 397(10290): 2195–2211, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32542-3.
Miller A.C., Comellas A.P., Hornick D.B., Stoltz D.A., Cavanaugh J.E., Gerke A.K., Welsh M.J., Zabner J., Polgreen P.M. Cystic fibrosis carriers are at increased risk for a wide range of cystic fibrosis-related conditions. Proc Natl Acad Sci U S A 2020; 117(3): 1621–1627, https://doi.org/10.1073/pnas.1914912117.
SERPINA1 serpin family A member 1 [Homo sapiens (human)]. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5265.
Nachtegael C., Gravel B., Dillen A., Smits G., Nowé A., Papadimitriou S., Lenaerts T. Scaling up oligogenic diseases research with OLIDA: the Oligogenic Diseases Database. Database (Oxford) 2022; 2022: baac023, https://doi.org/10.1093/database/baac023.
Ramos M.D., Trujillano D., Olivar R., Sotillo F., Ossowski S., Manzanares J., Costa J., Gartner S., Oliva C., Quintana E., Gonzalez M.I., Vazquez C., Estivill X., Casals T. Extensive sequence analysis of CFTR, SCNN1A, SCNN1B, SCNN1G and SERPINA1 suggests an oligogenic basis for cystic fibrosis-like phenotypes. Clin Genet 2014; 86(1): 91–95, https://doi.org/10.1111/cge.12234.
Stanke F., Janciauskiene S., Tamm S., Wrenger S., Raddatz E.L., Jonigk D., Braubach P. Effect of alpha-1 antitrypsin on CFTR levels in primary human airway epithelial cells grown at the air-liquid-interface. Molecules 2021; 26(9): 2639, https://doi.org/10.3390/molecules26092639.
Rohlfs E.M., Shaheen N.J., Silverman L.M. Is the hemochromatosis gene a modifier locus for cystic fibrosis? Genet Test 1998; 2(1): 85–88, https://doi.org/10.1089/gte.1998.2.85.

Ivanova А.А., Apartseva N.E., Kashirina A.P., Nemtsova E.G., Ivanova Y.V., Kruchinina M.V., Kurilovich S.A., Maksimov V.N. Detection of Major Mutations in CFTR, SERPINA1, HFE Genes in Benign Unconjugated Hyperbilirubinemia Phenotype. Sovremennye tehnologii v medicine 2024; 16(4): 38, https://doi.org/10.17691/stm2024.16.4.04