Диагностический потенциал новых маркеров системного воспаления (MLR, SIRI, CAR, dNLR, ALB/dNLR) в прогнозировании тяжести патогенетических признаков ревматоидного артрита

Цель исследования — гистологически обосновать диагностический потенциал новых биомаркеров системного воспаления (MLR, SIRI, CAR, dNLR, ALB/dNLR) в оценке выраженности ревматоидного артрита (РА), сформированного у теплокровных животных с генетически обусловленной резистентностью к гипоксии.

Материалы и методы. Модель аутоиммунного РА (опытные группы) формировали подкожным введением полного адъюванта Фрейнда в правую заднюю конечность самцам 8-месячных крыс линий, имеющих высокую (ВУ/SmY) и низкую (НУ/SmY) резистентность к гипоксии. Крысам контрольных групп вводили растворители. Через 35 дней у всех крыс из сердца отбирали кровь. Для расчета новых биомаркеров воспаления — CAR, ALB/dNLR, SIRI, dNLR, NC/LС, MLR — использовали следующие лабораторные показатели: ALB (альбумин), СРБ (C-реактивный белок), MC (моноциты), LC (лимфоциты) и NC (нейтрофилы). Эффективность оценки тяжести заболевания с помощью биомаркеров определяли по результатам гистологического исследования плантарных срезов заплюсневых и плюснефаланговых суставов контрольных и опытных крыс.

Результаты. Генетически обусловленная резистентность к гипоксии является важным фактором в манифестации патогенетических механизмов РА. В случае низкой устойчивости организма к гипоксии наблюдается развитие более тяжелых форм патологии соединительной ткани, чем при высокой устойчивости: НУ/ВУ — 164 балла/113 баллов, p≤0,05. Тяжесть патоморфологических изменений при РА (с учетом устойчивости организма к гипоксии), выявленную гистологически (степень дегенерации хряща НУ/ВУ — 29 баллов/18 баллов, p≤0,01; общее воспаление сустава НУ/ВУ — 37 баллов/26 баллов, p≤0,01; остеолизис НУ/ВУ — 6 баллов/0 баллов, p≤0,01), наиболее эффективно отображали следующие интегральные индексы воспаления: CAR (НУ/ВУ — 11,55·10^–6 ед./12,73·10^–6 ед.), ALB/dNLR (НУ/ВУ — 86,93 ед./78,51 ед.) и SIRI (НУ/ВУ — 0,14 ед./0,19 ед.).

Заключение. Выраженность патоморфологических признаков РА зависит от генетически обусловленной резистентности к гипоксии. Для эффективного прогнозирования заболевания, риска осложнений и результативности назначенного лечения целесообразно использовать новые биомаркеры системного воспаления CAR, ALB/dNLR и SIRI.

1. Квливидзе Т.З., Бедина С.А. Коморбидная патология у больных ревматоидным артритом. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2023; 22(S6): 54–55.
2. McGonagle D., Watad A., Savic S. Mechanistic immunological based classification of rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev 2018; 17(11): 1115–1123, https://doi.org/10.1016/j.autrev.2018.06.001.
3. Клинические рекомендации «Ревматоидный артрит». 2024.
4. Абрамкин А.А., Лисицына Т.А., Вельтищев Д.Ю., Серавина О.Ф., Ковалевская О.Б., Глухова С.И., Насонов Е.Л. Факторы, влияющие на эффективность терапии у больных ревматоидным артритом: роль коморбидной психической и соматической патологии. Научно-практическая ревматология 2018; 56(4): 439–448, https://doi.org/10.14412/1995-4484-2018-439-448.
5. Wang L., Nakamura A. Where are we in targeting hypoxia-induced pathways in inflammatory arthritis? Current understanding, insights, and future directions. Int Immunopharmacol 2025; 146: 113883, https://doi.org/10.1016/j.intimp.2024.113883.
6. Falconer J., Murphy A.N., Young S.P., Clark A.R., Tiziani S., Guma M., Buckley C.D. Review: synovial cell metabolism and chronic inflammation in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 2018; 70(7): 984–999, https://doi.org/10.1002/art.40504.
7. Quiñonez-Flores C.M., González-Chávez S.A., Pacheco-Tena C. Hypoxia and its implications in rheumatoid arthritis. J Biomed Sci 2016; 23(1): 62, https://doi.org/10.1186/s12929-016-0281-0.
8. Yang M., Zhao C., Wang M., Wang Q., Zhang R., Bai W., Liu J., Zhang S., Xu D., Liu S., Li X., Qi Z., Yang F., Zhu L., He X., Tian X., Zeng X., Li J., Jiang Y. Synovial oxygenation at photoacoustic imaging to assess rheumatoid arthritis disease activity. Radiology 2023; 306(1): 220–228, https://doi.org/10.1148/radiol.212257.
9. Huang Z., Liu D., Mo S., Hong X., Xie J., Chen Y., Liu L., Song D., Tang S., Wu H., Xu J., Dong F. Multimodal PA/US imaging in rheumatoid arthritis: enhanced correlation with clinical scores. Photoacoustics 2024; 38: 100615, https://doi.org/10.1016/j.pacs.2024.100615.
10. Венерин А.А., Запара М.А., Михалищина А.С., Пупо Мачарашвили Д., Глазачев О.С. Индивидуальная толерантность к гипоксии: индикаторы, прикладное значение и методы определения. Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина 2025; 29(1): 57–72, https://doi.org/10.22363/2313-0245-2025-29-1-57-72.
11. Зарубина И.В. Молекулярные механизмы индивидуальной устойчивости к гипоксии. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии 2005; 4(1): 49–51.
12. Hochachka P.W. Mechanism and evolution of hypoxia-tolerance in humans. J Exp Biol 1998; 201(Pt 8): 1243–1254, https://doi.org/10.1242/jeb.201.8.1243.
13. Arima H., Koirala S., Nema K., Nakano M., Ito H., Poudel K.M., Pandey K., Pandey B.D., Yamamoto T. High prevalence of rheumatoid arthritis and its risk factors among Tibetan highlanders living in Tsarang, Mustang district of Nepal. J Physiol Anthropol 2022; 41(1): 12, https://doi.org/10.1186/s40101-022-00283-3.
14. Song D., Li L.S., Arsenault P.R., Tan Q., Bigham A.W., Heaton-Johnson K.J., Master S.R., Lee F.S. Defective Tibetan PHD2 binding to p23 links high altitude adaption to altered oxygen sensing. J Biol Chem 2014; 289(21): 14656–14665, https://doi.org/10.1074/jbc.M113.541227.
15. Greer S.N., Metcalf J.L., Wang Y., Ohh M. The updated biology of hypoxia-inducible factor. EMBO J 2012; 31(11): 2448–2460, https://doi.org/10.1038/emboj.2012.125.
16. Кондашевская М.В., Артемьева К.А., Алексанкина В.В., Тихонова Н.Б., Болтовская М.Н. Индикаторы устойчивости к гипоксии, определяемые по клеточным элементам крови крыс. Журнал эволюционной биохимии и физиологии 2021; 57(6): 475–483, https://doi.org/10.31857/S0044452921060061.
17. Orr C.K., Najm A., Young F., McGarry T., Biniecka M., Fearon U., Veale D.J. The utility and limitations of CRP, ESR and DAS28-CRP in appraising disease activity in rheumatoid arthritis. Front Med (Lausanne) 2018; 5: 185, https://doi.org/10.3389/fmed.2018.00185.
18. Farheen K., Agarwal S.K. Assessment of disease activity and treatment outcomes in rheumatoid arthritis. J Manag Care Pharm 2011; 17(9 Suppl B): S09–S13, https://doi.org/10.18553/jmcp.2011.17.s9-b.s09.
19. Keenan R.T., Swearingen C.J., Yazici Y. Erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein levels are poorly correlated with clinical measures of disease activity in rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus and osteoarthritis patients. Clin Exp Rheumatol 2008; 26(5): 814–819.
20. Талибова С.М., Басиева М.А., Шварц В.А. Роль «новых» биомаркеров системного воспаления в прогнозировании характера течения ишемической болезни сердца и результатов реваскуляризации миокарда. Клиническая физиология кровообращения 2023; 20(3): 221–230, https://doi.org/10.24022/1814-6910-2023-20-3-221-230.
21. Ыгиева Д.Г., Пивина Л.М., Батенова Г.Б., Токбулатова М.О. Прогностическое значение показателя отношения нейтрофилов к лимфоцитам у пациентов пожилого возраста с острым коронарным синдромом без подъема ST. Наука и здравоохранение 2020; 22(2): 79–85.
22. Шварц В.А., Талибова С.М., Сокольская М.А., Испирян А.Ю., Шварц Е.Н., Петросян А.Д., Мерзляков В.Ю., Скопин А.И., Донаканян С.А. Ассоциация новых биомаркеров системного воспаления с развитием атеросклероза и его выраженностью. Российский кардиологический журнал 2024; 29(8): 6025, https://doi.org/10.15829/1560-4071-2024-6025.
23. Петрова Е.Б., Огурцова С.Э., Бельская М.И., Колядко М.Г., Русских И.И., Статкевич Т.В., Кожемяко М.В., Митьковская Н.П. Индексы системного воспаления, взаимосвязь с биологическими маркерами раннего сосудистого старения и масштабами атеросклеротического поражения коронарного и прецеребрального бассейнов у бессимптомных пациентов трудоспособного возраста с субклиническим гипотиреозом. Кардиология в Беларуси 2024; 16(6): 640–657, https://doi.org/10.34883/PI.2024.16.6.005.
24. Yang Z., Zhang Z., Lin F., Ren Y., Liu D., Zhong R., Liang Y. Comparisons of neutrophil-, monocyte-, eosinophil-, and basophil-lymphocyte ratios among various systemic autoimmune rheumatic diseases. APMIS 2017; 125(10): 863–871, https://doi.org/10.1111/apm.12722.
25. Hao X., Li D., Wu D., Zhang N. The relationship between hematological indices and autoimmune rheumatic diseases (ARDs), a meta-analysis. Sci Rep 2017; 7(1): 10833, https://doi.org/10.1038/s41598-017-11398-4.
26. Uslu A.U., Küçük A., Şahin A., Ugan Y., Yılmaz R., Güngör T., Bağcacı S., Küçükşen S. Two new inflammatory markers associated with Disease Activity Score-28 in patients with rheumatoid arthritis: neutrophil-lymphocyte ratio and platelet-lymphocyte ratio. Int J Rheum Dis 2015; 18(7): 731–735, https://doi.org/10.1111/1756-185X.12582.
27. Gasparyan A.Y., Ayvazyan L., Mukanova U., Yessirkepov M., Kitas G.D. The platelet-to-lymphocyte ratio as an inflammatory marker in rheumatic diseases. Ann Lab Med 2019; 39(4): 345–357, https://doi.org/10.3343/alm.2019.39.4.345.
28. Erre G.L., Paliogiannis P., Castagna F., Mangoni A.A., Carru C., Passiu G., Zinellu A. Meta-analysis of neutrophil-to-lymphocyte and platelet-to-lymphocyte ratio in rheumatoid arthritis. Eur J Clin Invest 2019; 49(1): e13037, https://doi.org/10.1111/eci.13037.
29. Муравьев Ю.В., Лебедева В.В., Глухова С.И. Изучение показателей периферической крови для диагностики воспалительной активности при ревматоидном артрите. Научно-практическая ревматология 2022; 60(1): 52–56, https://doi.org/10.47360/1995-4484-2022-52-56.
30. Громыко М.В., Грицук А.И. Экспериментальные модели ревматоидного артрита. Проблемы здоровья и экологии 2012; 2: 115–118, https://doi.org/10.51523/2708-6011.2012-9-2-22.
31. Masoumi M., Bozorgi M., Nourmohammadi Z., Mousavi M.J., Shariati A., Karami J. Evaluation of hematological markers as prognostic tools in rheumatoid arthritis. BMC Rheumatol 2024; 8(1): 75, https://doi.org/10.1186/s41927-024-00444-0.
32. Kong F., Huang J., Xu C., Huang T., Wen G., Cheng W. System inflammation response index: a novel inflammatory indicator to predict all-cause and cardiovascular disease mortality in the obese population. Diabetol Metab Syndr 2023; 15(1): 195, https://doi.org/10.1186/s13098-023-01178-8.
33. Li X., Zhang L., Du Y., Shen Y., Gong Y., Wang J., Zhou J., Wang S. Association between monocyte-to-lymphocyte ratio and cardiovascular diseases: insights from NHANES data. Diabetol Metab Syndr 2025; 17(1): 98, https://doi.org/10.1186/s13098-025-01640-9.
34. Hegen M., Keith J.C. Jr, Collins M., Nickerson-Nutter C.L. Utility of animal models for identification of potential therapeutics for rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2008; 67(11): 1505–1515, https://doi.org/10.1136/ard.2007.076430.
35. Мужикян А.А., Шекунова Е.В., Кашкин В.А., Макарова М.Н., Макаров В.Г. Гистологическая оценка патологических изменений суставов при различных способах индукции хронического артрита у крыс. Лабораторные животные для научных исследований 2018; 1: 32–45, https://doi.org/10.29296/2618723X-2018-01-04.
36. Ryu J.H., Chae C.S., Kwak J.S., Oh H., Shin Y., Huh Y.H., Lee C.G., Park Y.W., Chun C.H., Kim Y.M., Im S.H., Chun J.S. Hypoxia-inducible factor-2α is an essential catabolic regulator of inflammatory rheumatoid arthritis. PLoS Biol 2014; 12(6):e1001881, https://doi.org/10.1371/journal.pbio.1001881.
37. Xiu Q., Kong C., Gao Y., Gao Y., Sha J., Cui N., Zhu D. Hypoxia regulates IL-17A secretion from nasal polyp epithelial cells. Oncotarget 2017; 8(60): 102097–102109, https://doi.org/10.18632/oncotarget.22189.
38. Hirota K. Involvement of hypoxia-inducible factors in the dysregulation of oxygen homeostasis in sepsis. Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets 2015; 15(1): 29–40, https://doi.org/10.2174/1871529x15666150108115553.
39. Huh Y.H., Lee G., Lee K.B., Koh J.T., Chun J.S., Ryu J.H. HIF-2α-induced chemokines stimulate motility of fibroblast-like synoviocytes and chondrocytes into the cartilage-pannus interface in experimental rheumatoid arthritis mouse models. Arthritis Res Ther 2015; 17: 302, https://doi.org/10.1186/s13075-015-0816-x.
40. Ahn J.K., Koh E.M., Cha H.S., Lee Y.S., Kim J., Bae E.K., Ahn K.S. Role of hypoxia-inducible factor-1alpha in hypoxia-induced expressions of IL-8, MMP-1 and MMP-3 in rheumatoid fibroblast-like synoviocytes. Rheumatology (Oxford) 2008; 47(6): 834–839, https://doi.org/10.1093/rheumatology/ken086.
41. Cha H.-S., Ahn K.-S., Jeon C.H., Kim J., Song Y.W., Koh E.-M. Influence of hypoxia on the expression of matrix metalloproteinase-1, -3 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in rheumatoid synovial fibroblasts. Clin Exp Rheumatol 2003; 21(5): 593–598.
42. Poubelle P.E., Chakravarti A., Fernandes M.J., Doiron K., Marceau A.A. Differential expression of RANK, RANK-L, and osteoprotegerin by synovial fluid neutrophils from patients with rheumatoid arthritis and by healthy human blood neutrophils. Arthritis Res Ther 2007; 9(2): R25, https://doi.org/10.1186/ar2137.
43. Alessi J.V., Ricciuti B., Alden S.L., Bertram A.A., Lin J.J., Sakhi M., Nishino M., Vaz V.R., Lindsay J., Turner M.M., Pfaff K., Sharma B., Felt K.D., Rodig S.J., Gainor J.F., Awad M.M. Low peripheral blood derived neutrophil-to-lymphocyte ratio (dNLR) is associated with increased tumor T-cell infiltration and favorable outcomes to first-line pembrolizumab in non-small cell lung cancer. J Immunother Cancer 2021; 9(11): e003536, https://doi.org/10.1136/jitc-2021-003536.
44. Li L., Ai L., Jia L., Zhang L., Lei B., Zhang Q. High score of LDH plus dNLR predicts poor survival in patients with HER2-positive advanced breast cancer treated with trastuzumab emtansine. BMC Cancer 2022; 22(1): 29, https://doi.org/10.1186/s12885-021-09131-6.
45. Fawzy R.M., Said E.A., Mansour A.I. Association of neutrophil to lymphocyte ratio with disease activity indices and musculoskeletal ultrasound findings in recent onset rheumatoid arthritis patients. Egypt Rheumatol 2017; 39(4): 203–206, https://doi.org/10.1016/j.ejr.2017.05.001.
46. Chandrashekara S., Mukhtar Ahmad M., Renuka P., Anupama K.R., Renuka K. Characterization of neutrophil-to-lymphocyte ratio as a measure of inflammation in rheumatoid arthritis. Int J Rheum Dis 2017; 20(10): 1457–1467, https://doi.org/10.1111/1756-185X.13157.
47. Ghang B., Kwon O., Hong S., Lee C.K., Yoo B., Kim Y.G. Neutrophil-to-lymphocyte ratio is a reliable marker of treatment response in rheumatoid arthritis patients during tocilizumab therapy. Mod Rheumatol 2017; 27(3): 405–410, https://doi.org/10.1080/14397595.2016.1214340.
48. Ward E.S., Gelinas D., Dreesen E., Van Santbergen J., Andersen J.T., Silvestri N.J., Kiss J.E., Sleep D., Rader D.J., Kastelein J.J.P., Louagie E., Vidarsson G., Spriet I. Clinical significance of serum albumin and implications of FcRn inhibitor treatment in IgG-mediated autoimmune disorders. Front Immunol 2022; 13: 892534, https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.892534.
49. Ganeb S., Egaila S., Hamed A., Hassan W. Significance of serum albumin and derived neutrophil-to-lymphocyte ratio score in assessment of disease activity in rheumatoid arthritis patients. Egypt Rheumatol Rehabil 2020; 47(5), https://doi.org/10.1186/s43166-020-00010-9.
50. Gioannini T.L., Zhang D., Teghanemt A., Weiss J.P. An essential role for albumin in the interaction of endotoxin with lipopolysaccharide-binding protein and sCD14 and resultant cell activation. J Biol Chem 2002; 277(49): 47818–47825, https://doi.org/10.1074/jbc.M206404200.
51. Kimura H., Yoshizumi M., Ishii H., Oishi K., Ryo A. Cytokine production and signaling pathways in respiratory virus infection. Front Microbiol 2013; 4: 276, https://doi.org/10.3389/fmicb.2013.00276.
52. Soeters P.B., Wolfe R.R., Shenkin A. Hypoalbuminemia: pathogenesis and clinical significance. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2019; 43(2): 181–193, https://doi.org/10.1002/jpen.1451.
53. Chien S.C., Chen C.Y., Lin C.F., Yeh H.I. Critical appraisal of the role of serum albumin in cardiovascular disease. Biomark Res 2017; 5: 31, https://doi.org/10.1186/s40364-017-0111-x.
54. Потехина Ю.П. Роль соединительной ткани в организме. Российский остеопатический журнал 2015; 3–4: 92–104, https://doi.org/10.32885/2220-0975-2015-3-4-92-104.
55. Gülcher S.S., Bruins N.A., Kingma W.P., Boerma E.C. Elevated C-reactive protein levels at ICU discharge as a predictor of ICU outcome: a retrospective cohort study. Ann Intensive Care 2016; 6(1): 5, https://doi.org/10.1186/s13613-016-0105-0.
56. Уткина Е.А., Афанасьева О.И., Покровский С.Н. С-реактивный белок: патогенетические свойства и возможная терапевтическая мишень. Российский кардиологический журнал 2021; 26(6): 4138, https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4138.
57. Gremese E., Bruno D., Varriano V., Perniola S., Petricca L., Ferraccioli G. Serum albumin levels: a biomarker to be repurposed in different disease settings in clinical practice. J Clin Med 2023; 12(18): 6017, https://doi.org/10.3390/jcm12186017.

Pukhaeva E.G., Badtiev A.K., Dzgoev S.G., Salamova F.E., Alborova A.V. Diagnostic Potential of New Systemic Inflammation Markers (MLR, SIRI, CAR, dNLR, ALB/dNLR) in Predicting the Severity of Pathogenic Signs of Rheumatoid Arthritis. Sovremennye tehnologii v medicine 2026; 18(2): 39, https://doi.org/10.17691/stm2026.18.2.04