Роль генетических факторов человека в естественной селекции доминирующего генотипа вируса гепатита C в этнически близких популяциях бурят и халха-монголов

Цель исследования — определить роль полиморфизма генов врожденного иммунитета в популяционной селекции генотипов вируса гепатита С (HCV), циркулирующих в этнически близких группах монголоидов: бурят и халха-монголов.

Материалы и методы. Генетическое определение нуклеотидных полиморфизмов генов врожденного иммунитета выполнено у 400 больных хроническим гепатитом С, из них 200 человек принадлежат к этнической группе монголов, проживающих в Улан-Баторе (Монголия), и 200 человек — к этнической группе бурят, проживающих в Улан-Удэ (Республика Бурятия). Контрольную группу (n=531) составили практически здоровые лица, из которых 220 были бурятами, а 311 — халха-монголами. В указанных выборках больных и здоровых лиц выполнены генетические исследования двенадцати однонуклеотидных полиморфизмов девяти генов: IFNL1 (rs30461); IFNL3 (rs12979860 и rs8099917); IFNL4 (rs368234815); CD209 (rs4804803); TLR3 (rs3775291 и rs13126816); TLR7 (rs179008 и rs179009); IFITM (rs12252); MyD88 (rs6853); IFIH1 (rs1990760). При анализе результатов генетических исследований проводили сравнение показателей встречаемости аллелей генов и их комбинаций в виде генотипов.

Результаты. На территории Монголии обнаружено доминирующее преобладание 1-го генотипа HCV (98,0%), что значимо выше (р<0,001) его распространенности на территории Бурятии (66,0%). Среди генетических факторов, которые могут оказывать влияние на формирование структуры циркулирующих генотипов в популяции бурят и монголов, выявлены однонуклеотидные полиморфизмы трех генов (IFNL3, TLR3 и TLR7), частота встречаемости которых в изучаемых когортах существенно отличалась. В этнической группе бурят поиск кандидатных генов у больных хроническим гепатитом C при 1-м и не 1-м (2-й или 3-й, 2/3) генотипах вируса установил, что Т-аллель rs179008 гена TLR7 более чем в 2 раза чаще встречается у женщин, больных хроническим гепатитом C, вызванным 2/3-м генотипом, чем 1-м (р=0,04).

Заключение. Низкая распространенность 2-го и 3-го генотипов HCV на территории Монголии может быть обусловлена редкой встречаемостью среди населения мутантного Т-аллеля гена TLR7 (rs179008), ассоциированного с предрасположенностью к инфицированию HCV-2/3, что в настоящей работе продемонстрировано на примере этнической группы бурят.

1. Lavanchy D. Evolving epidemiology of hepatitis C virus. Clin Microbiol Infect 2011; 17(2): 107–115, https://doi.org/10.1111/j.1469-0691.2 010.03432.x
2. Global hepatitis report 2017. Geneva: World Health Organization; 2017.
3. Gower E., Estes C., Blach S., Razavi-Shearer K., Razavi H. Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus infection. J Hepatol 2014; 61(1 Suppl): S45–S57, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2014.07.027.
4. Baatarkhuu O., Kim D.Y., Ahn S.H., Nymadawa P., Dahgwahdorj Y., Shagdarsuren M., Park J.Y., Choi J.W., Oyunbileg J., Oyunsuren T., Han K.H. Prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus among apparently healthy individuals in Mongolia: a population-based nationwide study. Liver Int 2008; 28(10): 1389–1395, https://doi.org/10.1111/j.1478-3231.2008.01820.x.
5. Малов С.И. Сравнительная клинико-эпидемио­ло­гическая характеристика вирусного гепатита C на со­предельных территориях России и Монголии. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М; 2017.
6. Никитина Г.Ю., Семененко Т.А., Готвянская Т.П., Хахаева И.Б., Коноплева М.В., Николаева О.Г., Ярош Л.В., Кожевникова Л.К., Суслов А.П. Частота выявления маркеров инфицирования вирусами парентеральных гепатитов среди медицинских работников в регионах Российской Федерации с различной интенсивностью эпидемического процесса. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2017; 19(2): 161–167.
7. Ryan E.J., Dring M., Ryan C.M., McNulty C., Stevenson N.J., Lawless M.W., Crowe J., Nolan N., Hegarty J.E., O’Farrelly C. Variant in CD209 promoter is associated with severity of liver disease in chronic hepatitis C virus infection. Hum Immunol 2010; 71(8): 829–832, https://doi.org/10.1016/j.humimm.2010.05.007.
8. Jiménez-Sousa M.A., Rallón N., Berenguer J., Pineda-Tenor D., López J.C., Soriano V., Guzmán-Fulgencio M., Cosín J., Retana D., García-Álvarez M., Miralles P., Benito J.M., Resino S. TLR3 polymorphisms are associated with virologic response to hepatitis C virus (HCV) treatment in HIV/HCV coinfected patients. J Clin Virol 2015; 65: 62–67, https://doi.org/10.1016/j.jcv.2015.02.004.
9. Barkhash A.V., Perelygin A.A., Babenko V.N., Brinton M.A., Voevoda M.I. Single nucleotide polymorphism in the promoter region of the CD209 gene is associated with human predisposition to severe forms of tick-borne encephalitis. Antiviral Res 2012; 93(1): 64–68, https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2011.10.017.
10. Кручкин Ю.Н. Современная Монголия. Энциклопедический справочник. Улан-Батор; 2011; 1154 c.
11. Симбирцев А.С. Цитокины в патогенезе инфекцион­ных и неинфекционных заболеваний человека. Медицин­ский академический журнал 2013; 13(3): 18–41.
12. Obaid A., Ahmad J., Naz A., Awan F.M., Paracha R.Z., Tareen S.H., Anjum S., Raza A., Baumbach J., Ali A. Modeling and analysis of innate immune responses induced by the host cells against hepatitis C virus infection. Integr Biol (Camb) 2015; 7(5): 544–559, https://doi.org/10.1039/c4ib00285g.
13. Akaike H. A new look at the statistical model identification. IEEE Transactions on Automatic Control 1974; 19: 716–723, https://doi.org/10.1109/tac.1974.1100705.
14. Певницкий Л.А. Статистическая оценка ассоциаций HLA-антигенов с заболеваниями. Вестник АМН СССР 1988; 7: 48–51.
15. Wietzke-Braun P., Maouzi A.B., Mänhardt L.B., Bickeböller H., Ramadori G., Mihm S. Interferon regulatory factor-1 promoter polymorphism and the outcome of hepatitis C virus infection. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006; 18(9): 991–997, https://doi.org/10.1097/01.meg.0000224478.89545.76.
16. Askar E., Bregadze R., Mertens J., Schweyer S., Rosenberger A., Ramadori G., Mihm S. TLR3 gene polymorphisms and liver disease manifestations in chronic hepatitis C. J Med Virol 2009; 81(7): 1204–1211, https://doi.org/10.1002/jmv.21491.
17. Tanaka Y., Nishida N., Sugiyama M., Kurosaki M., Matsuura K., Sakamoto N., Nakagawa M., Korenaga M., Hino K., Hige S., Ito Y., Mita E., Tanaka E., Mochida S., Murawaki Y., Honda M., Sakai A., Hiasa Y., Nishiguchi S., Koike A., Sakaida I., Imamura M., Ito K., Yano K., Masaki N., Sugauchi F., Izumi N., Tokunaga K., Mizokami M. Genome-wide association of IL28B with response to pegylated interferon-alpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C. Nat Genet 2009; 41(10): 1105–1109, https://doi.org/10.1038/ng.449.
18. Qian F., Bolen C.R., Jing C., Wang X., Zheng W., Zhao H., Fikrig E., Bruce R.D., Kleinstein S.H., Montgomery R.R. Impaired toll-like receptor 3-mediated immune responses from macrophages of patients chronically infected with hepatitis C virus. Clin Vaccine Immunol 2013; 20(2): 146–155, https://doi.org/10.1128/cvi.00530-12.
19. Svensson A., Tunbäck P., Nordström I., Padyukov L., Eriksson K. Polymorphisms in toll-like receptor 3 confer natural resistance to human herpes simplex virus type 2 infection. J Gen Virol 2012; 93(Pt 8): 1717–1724, https://doi.org/10.1099/vir.0.042572-0.
20. Fakhir F.Z., Lkhider M., Badre W., Alaoui R., Meurs E.F., Pineau P., Ezzikouri S., Benjelloun S. Genetic variations in toll-like receptors 7 and 8 modulate natural hepatitis C outcomes and liver disease progression. Liver Int 2018; 38(3): 432–442, https://doi.org/10.1111/liv.13533.
21. Askar E., Ramadori G., Mihm S. Toll-like receptor 7 rs179008/Gln11Leu gene variants in chronic hepatitis C virus infection. J Med Virol 2010; 82(11): 1859–1868, https://doi.org/10.1002/jmv.21893.
22. Schott E., Witt H., Neumann K., Bergk A., Halangk J., Weich V., Müller T., Puhl G., Wiedenmann B., Berg T. Association of TLR7 single nucleotide polymorphisms with chronic HCV-infection and response to interferon-a-based therapy. J Viral Hepat 2008; 15(1): 71–78, https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2007.00898.x.

Malov S.I., Baatarkhuu O., Оgarkov О.B., Ariunaa S., Baigalmaa J., Davaakhuu B., Munk-Orshikh D., Ouynbileg J., Stepanenko L.А., Savilov E.D., Zherbanova L.V., Symbelova T.А., Malov I.V. The Role of Human Genetic Factors in the Natural Selection of Hepatitis C Virus’ Dominant Genotype in Ethnically Close Populations of Buryats and Khalkha-Mongols. Sovremennye tehnologii v medicine 2018; 10(3): 21, https://doi.org/10.17691/stm2018.10.3.3